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August 2020
8. August 2020
Heft 4, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Eine aktuelle Bestandsaufnahme der Therapie der COVID-19 erfolgt im Leitartikel. Der klinische Verlauf einer COVID-19 ist sehr variabel. Von asymptomatisch bis hin zur schweren Viruspneumonie mit Zeichen der Hyper-inflammation und Multiorganversagen. Remdesivir (VEKLURY) ist das erste antivirale Arzneimittel, das aufgrund seiner Wirksamkeit in prospektiven klinischen Studien zur Therapie von SARS-CoV-2-infizierten Patienten zugelassen wurde. Allerdings war das Nukleotidanalogon bei leichten Verläufen nicht wirksam, ebenso bei Schwerst-kranken, die mechanisch beatmet werden mussten. In der hyperinflammatorischen Phase der Erkrankung ist Dexamethason offenbar eher geeignet. Die Ereignisse der vergangenen Monate machen deutlich, wie wichtig die sorgfältige klinische Prüfung von Arzneimitteln ist.
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über den neuen ß-Laktamaseinhibitor Relebactam in Kombination mit Imipenem (RECARBRIO) in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Imipenem wird seit mehr als drei Jahrzehnten zur Behandlung bakterieller Infektionen angewandt. Durch Kombination mit dem neu entwickelten ß-Laktamaseinhibitor Relebactam werden zusätzlich Erreger erfasst, die durch ß-Laktamasebildung resistent geworden sind. Die bisherigen klinischen Erfahrungen mit dem neuen Arzneimittel - insbesondere bei Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien - sind noch sehr begrenzt. Der Trend zu neuen ß-Laktamaseinhibitoren setzt sich mit dieser Neueinführung fort, weitere Hemmstoffe der bakteriellen Resistenzenzyme sind in der Entwicklung.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Bakteriostase – Bakterizidie: Klinische Bedeutung“. Entscheidend für den Einsatz einer antimikrobiell wirksamen Substanz ist in Abhängigkeit von der Indikation letztendlich die klinische Erfolgsrate. Bakteriostatisch wirkende antimikrobielle Wirkstoffe können theoretisch durch die Suppression von Virulenzfaktoren Vorteile bieten oder zumindest der Therapie mit bakteriziden Substanzen ebenbürtig sein. Wesentlich sind daher die Ergebnisse klinischer Studien.
Juli 2020
24. Juli 2020
Studie aus Thüringen zeigt: Antikörpertests müssen mit Vorsicht interpretiert werden!
Ein COVID-19-Ausbruch in der kleinen Gemeinde Neustadt-am-Rennsteig in Thüringen konnte Ende März 2020 durch eine strikte Quarantäne gestoppt werden. PCR-Tests wurden bei fast allen Einwohnern des Dorfes durchgeführt, 49 von 865 waren positiv. Ein Team von Wissenschaftlern untersuchte im Mai die Serokonversionsrate der Einwohner. Wegen der bekannten methodischen Probleme wurden sechs verschiedene Tests - zwei ELISA- und vier CLIA/CMIA-Tests - angewandt. Das Ergebnis wurde nur dann als „positiv“ bewertet, wenn mindestens zwei Tests positiv waren. Mehr als 70% der Gemeindemitglieder nahmen teil, ein PCR-Test war zum Zeitpunkt der serologischen Untersuchung bei allen negativ. Von den 620 untersuchten Personen waren Antikörper nur bei 52 (8,4%) sicher nachweisbar, davon hatten 20 zuvor einen positiven PCR-Test gehabt. Andererseits gelang der Antikörpernachweis nur bei etwa der Hälfte der 38 Teilnehmer mit einer zuvor erlittenen SARS-CoV-2 Infektion. Diese Ergebnisse waren unerwartet, ein rascher Abfall der Antikörpertiter nach der SARS-CoV-2-Infektion könnte die Ursache sein.
23. Juli 2020
Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 – weitere aktuelle Studien
Vor kurzem wurden Daten über die Wirkungen und Nebenwirkungen des Impfstoffes mRNA-1273 der Firma Moderna publiziert (s. Beitrag vom 17. Juli). Nun gibt es weitere aktuelle Veröffentlichungen über drei Vakzinen, die eine Immunantwort gegen SARS-CoV-2 induzieren. Die Ergebnisse belegen für alle Kandidaten, dass eine Fortsetzung der klinischen Entwicklung im Rahmen von Phase 3 Studien gerechtfertigt ist. Dabei soll sich zeigen, ob die Vakzinen prophylaktisch wirksam sind und vor einer Infektion mit SARS-CoV-2 schützen.
1. Der Impfstoff der Firma BioNTech (BNT162b1) enthält – ähnlich wie der Moderna Impfstoff - ebenfalls messenger RNA mit modifizierten Nukleosiden in Lipidnanopartikeln. Die Sequenz kodiert für die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des viralen Spikeproteins. Jeweils 12 Teilnehmer erhielten 1 µg, 10 µg, 30 µg, 50 µg oder 60 µg der Nukleinsäure. Immunologische Reaktionen und unerwünschte Wirkungen, wie Kopfschmerzen, Fatigue, Myalgien und Arthralgien traten dosisabhängig auf. Die Reaktionen konnten mit Paracetamol abgeschwächt werden. Nach drei Wochen erhielten die Probanden eine zweite Injektion, die eine verstärkte Wirkung hervorrief. Die höchste Dosis wurde aus Verträglichkeits-gründen nur einmal verabreicht. Bemerkenswert sind hohe Titer neutralisierender Antikörper und der Nachweis virusspezifischer CD4+- und CD8+-Zellen mit der Produktion von IFN- γ. Bereits die niedrigste Dosis von 1 µg verursachte bei zweimaliger Verabreichung RBD-bindende IgG-Antikörper mit Titern, die höher waren, als die im Serum von Rekonvaleszenten.
2. Im Lancet erschienen zwei Arbeiten zu Vektor-basierten Impfstoffen.1 Der in Oxford entwickelte Kandidat ChAdOx1 nCoV-19 wurde 543 Freiwilligen injiziert, die Reaktionen wurden mit denen einer Meningitis-Vakzine verglichen.2 Alle erhielten die gleiche Dosis (5 x 1010 Viruspartikel), zehn Teilnehmer bekamen nach vier Wochen eine zweite Injektion. Die lokalen und systemischen Reaktionen entsprachen den Nebenwirkungen, die auch bei den mRNA-Impfstoffen auftraten. Eine prophylaktische Gabe von Paracetamol verbesserte die Verträglichkeit. Schwerwiegende Reaktionen wurden auch mit dieser Zubereitung nicht registriert. Ein Anstieg von spezifischen, gegen das Spikeprotein gerichteten T-Zellen, war bereits nach sieben Tagen nachweisbar und hielt bis zum Tag 56 an. Dieser Effekt wurde durch die zweite Injektion nicht verstärkt. Die Bildung von IgG-Antikörpern nahm bis zum Tag 28 zu, ein booster-Effekt war nach der zweiten Injektion erkennbar.
In China wurde bei CanSino Biologics ein Vektorimpfstoff mit einem nicht-replikationsfähigen Adenovirus (Ad5) entwickelt, der gegen das Spikeprotein des SARS-CoV-2 gerichtet ist. Die Zubereitung wurde einmalig in zwei Dosierungen (5x1010 oder 1x1011 Viruspartikel) intramuskulär verabreicht und mit Placebo verglichen.3 Bei gleicher Immunogenität war die niedrigere Dosis deutlich besser verträglich. Fieber trat nur bei 16% der Probanden auf, mit der höheren Dosis waren es doppelt so viele. In der Placebogruppe hatten 10% der Teilnehmer Fieber. Bindende Antikörper wurden bei fast allen nachgewiesen, neutralisierende bei etwa der Hälfte. Spezifische T-Zellen waren bei etwa 90% der Probanden unabhängig von der Dosierung nachweisbar.
Da die Methoden für die immunologischen Untersuchungen in den Studien nicht einheitlich und die Ergebnisse störanfällig waren, ist ein direkter Vergleich der Ergebnisse nicht möglich. Eine bessere Standardisierung und Vereinheitlichung der Methoden erscheint dringend erforderlich.
17. Juli 2020
mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 – erwünschte und unerwünschte Wirkungen
Über eine dosis- und zeitabhängige Stimulation des Immunsystems nach Injektion eines Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2 berichtet ein Team von Wissenschaftlern im New England Journal of Medicine.1,2 Der Impfstoff mRNA-1273 kodiert für das Spikeprotein S-2P von SARS-CoV-2. Jeweils 15 Probanden erhielten 25, 100 oder 250 µg in einer Lipidnanopartikel-Zubereitung als zweimalige Injektion in den M. deltoideus im Abstand von 28 Tagen. Innerhalb von zwei Wochen waren bindende Antikörper nachweisbar, nach der zweiten Injektion auch neutralisierende Antikörper. Die Titer waren nach der zweiten Injektion ähnlich hoch wie im Serum von COVID-19 Rekonvaleszenten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten nach der höchsten Dosierung auf. Lokale Reaktionen, aber auch systemische Reaktionen, wie Kopfschmerzen und Fieber, Fatigue, Muskel- und Gelenkschmerzen waren vor allem nach der zweiten Injektion sehr häufig und traten dosisabhängig auf. In zukünftigen Studien soll vorzugsweise die 100 µg Dosierung eingesetzt werden. Phase 3-Studien müssen nun zeigen, ob die Aktivierung des Immunsystems vor einer Infektion schützt und ob die Nebenwirkungen für eine breite Anwendung akzeptabel sind.
17. Juli 2020
Impfstoffe für COVID-19
Seit Beginn der COVID-19 Pandemie wird intensiv nach einem Impfstoff gesucht, Mitte Mai startete die US-Regierung die „Operation Warp Speed“, um bis zum Jahresende 300 Millionen Dosen eines Impfstoffs in den Handel zu bringen. Von mehr als 100 möglichen Kandidaten waren zu diesem Zeitpunkt noch 14 in der engeren Auswahl. Die Tabelle gibt einen Überblick über fünf Impfstoffe, die sich zurzeit in den Phasen 1 und 2 der klinischen Prüfung befinden. Es handelt sich um zwei mRNA-Impfstoffe und drei Vektor-basierte Vakzinen. Da die Ribonukleinsäure instabil ist, müssen spezielle Verfahren angewandt werden, um das genetische Material in die Wirtszelle zu transportieren. Durch chemische Stabilisierung und die Verpackung in Nanopartikel kann die Aufnahme der RNA in die Zellen erleichtert werden.
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Impfstoff
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Hersteller, Kooperations-partner |
Beschreibung |
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mRNA-1273 |
Moderna / NIAID / BARDA |
mRNA, Lipid-nanopartikel, kodiert für das Spike-Protein |
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BNT 162 |
BioNTech / Pfizer / Fosun Pharma |
mRNA, vier mRNA-Formate, Lipid-Nanopartikel, kodieren für das Spikeprotein und die Rezeptor-bindungsdomäne |
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rVSV |
MSD, IAVI
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Vektor-Vakzine, rekombinantes vesikuläres Stomatitisvirus (rVSV), antigenes Ziel ist das Spikeprotein |
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Ad26.COV2-S |
Johnson & Johnson, Janssen |
Vektor-Vakzine, replikationsdefektes Adenovirus Typ 26, mit dem Gen für das Spikeprotein |
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ChAdOx1
(=AZD1222)
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AstraZeneca / Jenner Institut der Universität Oxford, BARDA |
Vektor-Vakzine, abgeschwächtes Adenovirus aus Chimpansen, mit dem Gen für das Spikeprotein |
NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases
BARDA: Biomedical Advanced Research and Development Authority
IAVI: International AIDS Vaccine Initiative
11. Juli 2020
Antibiotika in der Zahnmedizin
(Heft 4, 2018 jetzt frei verfügbar)
Zahnärztliche Eingriffe werden in der Mundhöhle und damit grundsätzlich in einem bakteriell kontaminierten Bereich vorgenommen. Die Furcht vor einer lokalen oder disseminierten Infektion über eine Bakteriämie ist daher nicht unbegründet; insbesondere bei sogenannten Hochrisikopatienten mit schlechter oraler Hygiene, voran gegangener oder existierender Periodontitis, bei Rauchern und auch bei Grunderkrankungen mit Infektabwehrproblemen muss mit einer erhöhten Infektionsgefahr gerechnet werden. In einer aktuellen Studie aus Helsinki wurde die Bakteriämie nach Zahnextraktion bei Risikopatienten untersucht. Im Gegensatz zu Amoxicilin oder Ampiciliin erwies sich Clindamycin als unwirksam. Damit konnten frühere Befunde aus ähnlich konzpierten Studien bestätigt werden.
Einen Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 4, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
Weiterhin finden Sie in dem Heft:
Eine detaillierte Beschreibung des Virustatikums Letermovir (PREVYMIS) finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Das neue Arzneimittel wirkt gegen Zytomegalie-Viren (CMV), es hemmt die virale Terminase des Virus. Durch den neuartigen Wirkmechanismus unterscheidet es sich grundsätzlich von anderen verfügbaren Arzneimitteln, die bei CMV-Infektionen gegeben werden können. Angesichts der Resistenzsituation ist es sicherlich als Fortschritt anzusehen, dass nun mehrere Virustatika aus verschiedenen Wirkstoffgruppen für diese Indikationen zur Verfügung stehen.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Mikrobiologischen Diagnostik von C. difficile-Infektionen (CDI).
Epidemiologische Daten verschiedener Studien deuten seit dem Jahr 2000 auf eine Zunahme der Inzidenz von C. difficile – Infektionen hin, wobei ein Teil des Anstiegs auf das zunehmende Bewusstsein der Differentialdiagnose CDI beim Auftreten von Diarrhöen zurückzuführen ist. Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass erst im Lauf dieser Jahre Testsysteme entwickelt wurden, die zeitnah Ergebnisse liefern konnten.
2. Juli 2020
Warum ist Hydroxychloroquin bei COVID-19 nicht wirksam?
In Zellkulturexperimenten mit SARS-CoV-2 zeigte Hydroxychloroquin (HCQ) eine ähnlich hohe in vitro Aktivität gegen das Virus wie Remdesivir. Trotzdem verliefen alle klinischen Studien enttäuschend. Es wurde zunächst berechnet, dass deutlich höhere Konzentrationen im Lungengewebe erzielt werden können, als in vitro für eine Inhibition notwendig ist.1 Dies stellen klinische Pharmakologen der FDA in einer aktuellen Publikation in Frage. Sie verweisen darauf, dass auch in-vitro eine erhebliche intrazelluläre Anreicherung stattfindet. Wenn zur Berechnung die Konzentration benutzt wird, die der Zellkultur zugegeben wird – also die extrazelluläre – muss auch bei den Konzentrationen in der Lunge die extrazelluläre Konzentration eingesetzt werden. Sie gehen davon aus, dass dies der Plasmakonzentration entspricht und berechneten die Quotienten neu. Die Ergebnisse zeigen, dass keine ausreichenden Konzentrationen erwartet werden können.2 Bei Patienten aus der RECOVERY-Studie wurden Serumkonzentrationen von HCQ im Bereich von 0,4 bis 0,6 mg/l bestimmt - Konzentrationen, die kaum höher sind als die EC50 (ca. 0,2 mg/l) in Zellkulturen.3 Da sich die Dosierung aus toxikologischen Gründen nicht weiter erhöhen lässt, sind die „Malariamittel“ trotz ihrer antiviralen und antiinflammatorischen Wirkungen offensichtlich ungeeignet zur Prophylaxe oder Therapie der COVID-19.
2. Juli 2020
Zytokinsturm bei COVID-19?
Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, Chemokine und andere Mediatoren werden vom Immunsystem im Rahmen der Immunabwehr freigesetzt. Die Abgrenzung der komplexen normalen von einer übermäßigen pathologischen Reaktion ist schwierig. Eine erhöhte Zytokinproduktion wird oft als „Zytokinsturm“ bezeichnet, wofür es aber keine exakte Definition gibt. Intensivmediziner aus San Francisco weisen in einem Kommentar darauf hin, dass die Zytokinkonzentrationen bei den COVID-19 Patienten niedriger sind als bei anderen Patienten mit ARDS (acute respiratory distress syndrome). Die Bezeichnung „Zytokinsturm“ ist daher bei Patienten mit einem schweren Verlauf der COVID-19 nicht sinnvoll.
Juni 2020
26. Juni 2020
Tocilizumab bei schwerem Verlauf von COVID-19 Pneumonien
Die sehr schweren Verläufe der COVID-19 sind durch eine übermäßige Reaktion des Immunsystems gekennzeichnet. Durch die erhöhte Produktion zahlreicher Zytokine kommt es zu einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik bis hin zum Lungenversagen und Multiorganversagen. Dabei spielt das Interleukin-6 (IL-6) eine Schlüsselrolle. Der monoklonale Antikörper Tocilizumab (RoActembra®) blockiert sowohl den löslichen als auch membrangebundenen IL-6-Rezeptor und unterdrückt dadurch die Entzündungskaskade. Tocilizumab ist in der EU zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen und wird nun in prospektiven Placebo-kontrollierten Studien bei COVID-19 Patienten geprüft. Bisher liegen nur Daten aus retrospektiven Studien vor. Aktuelle Ergebnisse einer umfangreichen retrospektiven Analyse aus Italien sind vielversprechend.1 Bei intravenöser oder subkutaner Injektion des Arzneimittels konnten die Risiken für einen tödlichen Verlauf und die Notwendigkeit für eine Beatmung von Patienten mit schwerer COVID-19 Pneumonie signifikant reduziert werden. Da die Studie aufgrund des retrospektiven Designs Limitierungen aufweist, müssen die Ergebnisse der prospektiven Studien abgewartet werden, bevor eindeutige Empfehlungen gemacht werden können.2
26. Juni 2020
COVID-19: EMA empfiehlt Zulassung von Remdesivir für Patienten mit Pneumonie und Hypoxie
Die europäische Zulassungsbehörde EMA empfiehlt das Nukleotid-Analogon Remdesivir (VEKLURY) zur Zulassung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zur intravenösen Behandlung einer COVID-19 Pneumonie mit Hypoxie. Initial wird eine Dosis von 200 mg infundiert, dann täglich 100 mg für vier bis maximal neun Tage. Bereits in der kommenden Woche soll in einem Eilverfahren der Vorgang formal von der Europäischen Kommission abgeschlossen werden.1 Die Zulassung stützt sich im Wesentlichen auf die Placebo-kontrollierte ACTT-1 Studie des US-amerikanischen Instituts NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) bei mehr als 1.000 stationär behandelten Patienten. Bei Gabe des Arzneimittels über 10 Tage besserte sich der klinische Zustand der Patienten im Mittel etwa vier Tage rascher als mit der Placebozubereitung (11 Tage vs. 15 Tage). Der Unterschied war noch etwas größer bei Patienten mit schwerem Verlauf (12 Tage vs. 18 Tage). Bei leichtem oder mittelschwerem Krankheitsverlauf war dagegen kein Unterschied erkennbar (5 Tage in beiden Gruppen). Patienten mit einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) oder mechanischen Beatmung profitierten ebenfalls nicht von den Remdesivir-Infusionen. Eine endgültige Analyse der Daten steht noch aus.2
1. First COVID-19 treatment recommended for
EU authorisation. EMA, 25 June 2020
17. Juni 2020
COVID-19: Dexamethason ist bei beatmeten Patienten wirksam
In der RECOVERY-Studie (Randomized evaluation of COVID-19 Therapy) werden in sechs verschiedenen Studienarmen die Wirkungen von Arzneimitteln bei COVID-19 untersucht. Die Sterberate in der als Vergleich herangezogenen Gruppe mit Standardbehandlung war abhängig vom Ausmaß der Lungenfunktionseinschränkung. Innerhalb von 28 Tagen verstarben 41% der Patienten, die beatmet wurden. Die Rate war mit 25% niedriger bei denen, die nur Sauerstoff benötigten und mit 13% am niedrigsten, wenn keine Unterstützung der Atemfunktion notwendig war. Unter den mehr als 2000 Patienten, die mit Dexamethason in niedriger Dosierung von täglich 6 mg behandelt wurden, zeigte sich ein unterschiedliches Therapieergebnis in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung: die Sterberate konnte um ein Drittel bei den beatmeten Patienten reduziert werden (rate ratio: 0,65), bei denen, die nur Sauerstoff erhielten, fiel der Effekt geringer aus (rate ratio: 0,80) und bei denen, die keine Unterstützung der Atemfunktion benötigten, war kein signifikanter Unterschied feststellbar.1 Die Daten zeigen, wie differenziert die therapeutischen Möglichkeiten betrachtet werden müssen. Sie stehen auch im Gegensatz zu den Erfahrungen bei SARS, wonach zunächst ein Einsatz von Glukokortikoiden auch bei COVID-19 grundsätzlich nicht empfohlen wurde, da die Therapie zu einer verlängerten Virusausscheidung führen könnte.2
17. Juni 2020
Heft 3, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Die Feuerwehr hat mit Wasser schon manch einen Brand gelöscht – Bakterien verwenden es, um sich gegen die Bedrohung durch Penicilline und andere Antibiotika zu wehren. Als Werkzeug zur Hydrolyse benutzen sie ß-Laktamasen, eine fast unübersehbare Vielfalt dieser Enzyme ist inzwischen entdeckt worden. Ihr Substratprofil ist sehr unterschiedlich, nicht nur Penicilline, auch Cephalosporine und selbst Carbapeneme werden mit Hilfe der ß-Laktamasen durch Wasser inaktiviert. Heute sind diverse Inhibitoren bekannt, die den weit verbreiteten Resistenzmechanismus ausschalten und die Aktivität der Antibiotika wieder herstellen. Einen Überblick über die ß-Laktamasen und ihre Inhibitoren gibt der Leitartikel im neuen Heft der Zeitschrift für Infektionstherapie (PDF-Datei für Abonnenten mit Passwort verfügbar).
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über das neue, ß-laktamasefeste Cephalosporin Cefiderocol (FETCROJA) in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Es wird nach Komplexbildung mit Eisenionen aktiv durch die äußere Membran gramnegativer Bakterien aufgenommen. Auch gegen Carbapenem-resistente Bakterien besteht eine hohe in vitro-Aktivität. Die bisher vorliegenden klinischen Studien zeigten im Vergleich zu Imipenem / Cilastatin eine mindestens gleich gute Wirksamkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis. Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie war es ähnlich wirksam wie Meropenem. Die Verträglichkeit ist gut. Das neue Antibiotikum stellt eine begrüßenswerte Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten bei schwerkranken Patienten mit Infektionen durch multiresistente Erreger dar.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Bakteriostase – Bakterizidie: Theorie und Experiment“. Die Begriffe bakteriostatisch und bakterizid leiten sich nicht aus Daten klinischer Studien ab, sondern beruhen auf In-vitro-Untersuchungen mit arbiträr festgelegten Parametern. Sind bakteriostatische Antibiotika den bakteriziden Substanzen unterlegen? Zumindest die experimentellen Daten zeigen, dass bakteriostatisch wirkende Antibiotika sehr wohl zu einer Reduktion der bakteriellen Population führen und darüber hinaus zumindest teilweise die Produktion und Freisetzung von Virulenzfaktoren inhibieren.
16. Juni 2020
FDA widerruft die Notfallzulassung für (Hydroxy)-Chloroquin
Eine Notfallzulassung (emergency use authorization) ist per Definition eine Ausnahmeregelung - die FDA hat in der Vergangenheit nur selten zu dieser Maßnahme gegriffen. Nun widerruft die amerikanische Behörde die Notfallzulassung von (Hydroxy)-Chloroquin für die Therapie von COVID-19 Patienten. Es sei „unwahrscheinlich, dass diese Arzneimittel bei der SARS-CoV-2-Infektion wirksam sind“. Anhaltende Berichte über schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen der Medikamente weisen darüber hinaus auf Risiken hin, die mit den Malariamitteln verbunden seien. Die aktuelle Bewertung ergebe keinen Nutzen, der größer sei als die möglichen Risiken. Die Notfallzulassung war am 28. März erlassen worden.
Die Maßnahme weist erneut darauf hin, wie wichtig eine sorgfältige klinische Prüfung von Arzneimitteln ist. Eine rasche Übertragung von in-vitro Daten auf die klinische Anwendung führte schon häufiger auf Irrwege.
FDA, US Food and Drug Administration. HCQ and CQ revocation letter. June 15, 2020 (PDF-Datei)
5. Juni 2020
Publikation zu Hydroxychloroquin zurückgezogen
Mit einer kurzen Mitteilung im Lancet informieren am 4. Juni Mandeep R Mehra von der Harvard Medical School, Boston, und andere Autoren über die Rücknahme ihrer Lancet-Publikation vom 22. Mai 2020. Die dort ausgewerteten Daten von mehr als 96.000 Patienten waren von Surgisphere, einer von dem US-Chirurgen Sapan Desai 2008 gegründeten Firma, zur Verfügung gestellt worden. Die Analyse sollte nun von unabhängigen Dritten überprüft werden, was jedoch aus verschiedenen Gründen nicht möglich war.
Wohl nie zuvor hatte eine Therapiestudie so rasche und weitreichende Konsequenzen gehabt, wie die Arbeit von Mehra und Kollegen. In ihrer multinationalen Registerstudie wurde die Therapie von stationär behandelten COVID-19 Patienten mit (Hydroxy-)Chloroquin ausgewertet. Bei fehlender therapeutischer Wirksamkeit fanden die Autoren ein deutlich gestiegenes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. In der Kontrollgruppe mit mehr als 81.000 Patienten verstarben 9,3% der Patienten, bei einer Behandlung mit Hydroxychloroquin plus Makrolid lag die Mortalität bei 23,8% (6221 Patienten). In drei weiteren Gruppen mit (Hydroxy-)Chloroquintherapie zeigten sich ähnliche Resultate. Die Daten wurden von anderen Wissenschaftlern bereits früh nach der Publikation als unplausibel und zweifelhaft eingestuft.
Trotzdem hatte die Publikation weitreichende Konsequenzen. Wenige Tage nach der Veröffentlichung unterbrach die WHO den Hydroxychloroquin-Arm der Solidarity-Studie, auch in Deutschland und mehreren europäischen Ländern wurden Studien mit den Malariamitteln unterbrochen. Nun bestehen auch bei den Autoren erhebliche Zweifel an der Wahrhaftigkeit der Publikation. Die WHO hat inzwischen den Stop des Hydroxychloroquin-Arms wieder aufgehoben.
Da offenbar grundsätzliche Bedenken hinsichtlich der Validität der Daten von Surgisphere bestehen und eine Überprüfung der Rohdaten nicht möglich ist, haben die Autoren eine weitere Publikation, die im New England Journal of Medicine bereits Anfang Mai erschien zurückgezogen. In dieser Arbeit wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen COVID-19 und der Therapie mit ACE-Inhibitoren und Sartanen anhand von Surgisphere-Daten analysiert.
4. Juni 2020
COVID-19: Prophylaxe mit Hydroxychloroquin ohne erkennbare Wirkung
Die Ergebnisse aus klinischen Studien mit (Hydroxy-)Chloroquin bei Patienten mit fortgeschrittener COVID-19 sind bisher enttäuschend. Die beschriebene hohe In vitro-Aktivität in SARS-CoV-2 infizierten Zellkulturen lässt sich therapeutisch nicht umsetzen. Zudem wurde von der EMA und anderen Institutionen vor den kardiotoxischen Risiken der Wirkstoffe gewarnt.1 Möglicherweise ist die Erkrankung bereits zu weit fortgeschritten, wenn Patienten stationär behandelt werden müssen. Optimisten vermuteten, dass die antivirale Wirkung bei Patienten besser erkennbar wäre, wenn der Wirkstoff frühzeitig genommen wird. Nun wurde erstmals eine Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie publiziert, die eine prophylaktische Verwendung von Hydroxychloroquin bei insgesamt 821 asymptomatischen Personen untersuchte, die in engem Kontakt mit COVID-19-Patienten standen. Innerhalb von vier Tagen nach dem Kontakt im Haushalt oder beruflichen Umfeld wurde das Arzneimittel an die Teilnehmer per Kurier verschickt. Initial bekamen die Teilnehmer 800 mg und bereits sechs bis acht Stunden später weitere 600 mg, anschließend täglich 600 mg. Die Inzidenz neuer COVID-19-Erkrankungen war in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich: 11,8% mit Hydroxychloroquin und 14,3% in der Placebogruppe (95KI: -7,0 bis 2,2; p=0,35). Die Studie hat gewisse Schwächen, die Autoren bezeichnen das Studiendesign als „pragmatisch“. Die Teilnehmer wurden über soziale Netzwerke rekrutiert. Die Diagnosen waren nicht medizinisch bestätigt, ein Labornachweis des Virus konnte wegen des Mangels an Testmöglichkeiten in den USA in dieser Studie nur bei einigen Patienten gemacht werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfreulicherweise nicht beobachtet, gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö, waren jedoch deutlich häufiger in der Verum- als in der Placebogruppe.2
2. Juni 2020
Aktuelle Mitteilungen der EMA / CHMP
1. Lefamulin – das erste Pleuromutilin 70 Jahre nach der Entdeckung
Lefamulin (XENLETA) ist das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Pleuromutiline, das zur systemischen Anwendung beim Menschen in den Handel kommt. Damit sind sieben Jahrzehnte vergangen zwischen der Erstbeschreibung dieser Antibiotikaklasse und der ersten humantherapeutischen Verwendung. Ende Mai empfahl das EMA-Komitee für Humanarzneimittel (CHMP) die Zulassung des Präparates für die Behandlung der „ambulant erworbenen Pneumonie bei erwachsenen Patienten, wenn die sonst üblichen Antibiotika nicht geeignet sind“. Es wird in etwa zwei Monaten zur Injektion und auch in Tablettenform zur oralen Therapie zur Verfügung stehen. Lefamulin hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese und wirkt vor allem im grampositiven Bereich des Spektrums. In zwei umfangreichen klinischen Studien erwies es sich bei täglicher Dosierung von zweimal 600 mg als ebenso wirksam wie einmal täglich verabreichtes Moxifloxacin (400 mg) bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie. Diarrhöen und andere gastrointestinale Nebenwirkungen waren die häufigsten Nebenwirkungen.
1. CHMP / EMA, Lefamulin (XENLETA) Summary of opinion (initial authorisation), 28. May 2020
2. Bulevirtid – ein Peptid-Virustatikum zur Therapie der Hepatitis D
Das Hepatitis D-Virus (HDV) kommt nur bei Patienten mit einer Hepatitis B vor – es ist für seine Vermehrung auf das Hepatitis B-Virus (HBV) angewiesen. Die Erkrankung ist in Deutschland selten. Trotz mäßiger Wirksamkeit wird die chronische Infektion bisher mit Peginterferon behandelt, Nukleos(t)id-Analoga sind unwirksam. Bulevirtid (= Myrcludex B, HEPCLUDEX) – ein Wirkstoff mit Peptidstruktur - bindet an den Gallensäuretransporter NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide) und blockiert dadurch den Eintritt der Viren in die Hepatozyten. Bei täglicher subkutaner Injektion von 2 mg Bulevirtid sinkt die Konzentration der HDV RNA und die ALT-Werte normalisieren sich. Zusammen mit Peginterferon besteht eine synergistische Wirkung. Bei einigen Patienten kam es auch zu einer HBsAg Serokonversion. Das CHMP hat Bulevirtid Ende Mai zur Zulassung empfohlen.
3. Zabdeno / Mvabea - ein Ebola-Impfstoff mit zwei Komponenten
Das CHMP empfiehlt die Zulassung eines neuartigen Impfregimes gegen Ebola Fieber. Die Vakzination besteht aus zwei Komponenten. Zunächst wird ZABDENO (Ad26.ZEBOV) injiziert, ein Ad26-Vektorimpfstoff, der das Glykoprotein des Zaire-Ebolavirus kodiert. Acht Wochen später wird der Impfstoff MVABEA (MVA-BN-Filo) als booster-Injektion verabreicht, der Glykoproteine verschiedener Ebolavirus-Varianten beinhaltet. In klinischen Studien wurde bei Erwachsenen und Kindern gezeigt, dass eine Immunantwort gegen Ebolaviren induziert wird und dass der Impfstoff sicher ist. Nebenwirkungen treten in Form von lokalen und allgemeinen Reaktionen, wie Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, auf. Die genaue Schutzwirkung beim Menschen wurde nicht untersucht, sondern aus Tierexperimenten extrapoliert.
Mai 2020
30. Mai 2020
Demnächst: zwei neue Optionen für die antiretrovirale Therapie
1. Temsavir blockt gp-120 und hemmt den Eintritt von HIV
Der Eintritt des HI-Virus in menschliche Zellen ist ein komplexer Vorgang. Zunächst bindet der Erreger mit seinem Glykoprotein gp-120 an CD4-Rezeptoren. Die dadurch ausgelöste Konformationsänderung des gp-120 erleichtert die Bindung an einen Korezeptor, entweder CCR5 oder CXCR4. Eine anschließende weitere Anpassung der Proteinstruktur ermöglicht das Eindringen des Fusionspeptids in die Zellmembran der Wirtszelle und schließlich die Fusion der Membranen. Temsavir und sein Prodrug Fostemsavir sind die ersten Substanzen aus einer neuen Gruppe von antiretroviralen Wirkstoffen, die direkt an gp-120 auf der Virusoberfläche binden und den Konformationswechsel verhindern (Attachment-Inhibitoren). Dieser neuartige Wirkmechanismus ermöglicht die Therapie von Patienten, bei denen andere antivirale Mittel aufgrund von Resistenzentwicklungen nicht mehr wirksam sind. In einer Phase-III-Studie erwies sich Fostemsavir als geeignet zur Behandlung von Patienten mit einer Multiresistenz der HI-Viren. Die Studie wurde Ende März veröffentlicht, bereits vor einigen Monaten wurde ein Zulassungsantrag bei der EMA gestellt.1,2
2. ViiV Healthcare Pressemitteilung, 10. Januar 2020
2. Cabotegravir – eine Injektion pro Monat ist ausreichend
Nach der chemischen Struktur handelt es sich bei dem neuen Cabotegravir um einen engen Verwandten von Dolutegravir. Das pharmakokinetische Verhalten der beiden Integraseinhibitoren unterscheidet sich jedoch deutlich. Cabotegravir wird mit einer Halbwertzeit von etwa 40 Tagen eliminiert. Das ermöglicht ein langes Dosierungsintervall. In zwei klinischen Studien - ATLAS und FLAIR - wurde ein Kombinationspräparat aus Cabotegravir und Rilpivirin einmal pro Monat injiziert und mit der Wirkung einer einmal täglichen Einnahme einer Dreierkombination verglichen. In beiden Studien waren die Patienten zunächst einige Monate mit einer Standardtherapie behandelt worden. Unter diesen Bedingungen erwies sich die monatliche Injektion der Zweierkombination nach 48 Wochen als nicht unterlegen. Trotz einer hohen Rate von lokalen Injektionsreaktionen (>80%), die als leicht bis moderat eingestuft wurden und innerhalb von drei Tagen wieder abgeklungen waren, bevorzugte eine große Mehrheit der Studienteilnehmer die neue Therapieoption.1,2 Weitere Erfahrungen sind notwendig, um den Stellenwert dieser neuen Injektionstherapie genauer abschätzen zu können. Trotz umfangreicher klinischer Prüfung ist das Kombinations-präparat derzeit noch nicht im Handel. Die US-amerikanische FDA versagte dem neuen Arzneimittel im Dezember 2019 die Zulassung mit dem Hinweis auf Herstellungs- und Kontrollprobleme. In Kanada wurde die Kombination unter dem Namen CABENUVA im März 2020 zugelassen.3
3. ViiV Healthcare, Pressemitteilung 20. März 2020
12. Mai 2020
Rote-Hand-Brief
Brivudin – neue Warnhinweise zur Vermeidung lebens-bedrohlicher Interaktionen
Brivudin (ZOSTEX u.a.) wird bei Herpes zoster angewandt. Die gleichzeitige Gabe von Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln ist laut Fachinformation strikt kontraindiziert. Ein Mindestabstand von vier Wochen muss bei der Behandlung mit Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln eingehalten werden, da das Virustatikum den Abbau des Zytostatikums nachhaltig hemmt (s. Beitrag im Heft 4, 2010 dieser Zeitschrift).
In einem Rote-Hand-Brief wird auf diese lang bekannte, lebensbedrohliche Interaktion erneut aufmerksam gemacht. Mehrere neue Vorsichtsmaßnahmen werden ergriffen. Unter anderem wird die Beschriftung des Umkartons überarbeitet, um noch stärker auf die Einhaltung des 4-Wochen-Intervalls zwischen der Behandlung mit Brivudin und Fluoropyrimidinen hinzuweisen.
7. Mai 2020
Remdesivir – die FDA erteilt Notfallgenehmigung, die EMA überprüft die Datenlage
Die bisher vorliegenden Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zur Behandlung der COVID-19 mit Remdesivir waren für die FDA ausreichend, für das Nukleotidanalogon eine Notfallgenehmigung zu erteilen. Die emergency use authorisation (EUA) gilt für Patienten mit einem schweren Verlauf der Erkrankung, der durch eine Sauerstoffsättigung von ≤94% oder die Notwendigkeit der Beatmung oder der extrakorporalen Membranoxygenierung definiert ist. Leber- und Nierenfunktion müssen vor Beginn der Therapie kontrolliert werden, da sich an diesen Organen toxische Wirkungen manifestieren könnten. Die verfügbaren Daten wurden in einem Fact Sheet for health care providers zusammengefasst.
Für Europa hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA ein Rolling Review Verfahren – eine gleitende Überprüfung – für Remdesivir bei COVID-19 eingeleitet. Auch die EMA bezieht sich auf die ACTT-Studie, in der die Krankheitsdauer durch das Virustatikum im Vergleich zu Placebo um etwa vier Tage verkürzt wurde (siehe Infektio Aktuell, 30. April). Zurzeit werden in Deutschland und Europa COVID-19 Patienten im Rahmen von klinischen Studien und Härtefallprogrammen mit dem Medikament behandelt.
Eine kurze Beschreibung der bisher bekannten Eigenschaften des Virustatikums (antivirale Aktivität, Pharmakokinetik, klinische Studien etc.) finden Sie hier (Infektio.de, Antiinfektiva, Neueinführungen / Kurzbeschrei-bungen).
4. Mai 2020
Proteinbindung von Antibiotika, Heft 3, 2018
Die Auswirkungen der Proteinbindung auf die antibakterielle Aktivität der Antibiotika sind seit langem bekannt. Nur der freie, nicht gebundene Anteil ist antibakteriell wirksam. Der Einfluss der Proteinbindung ist jedoch komplex und wird durch die Angabe des Prozentwertes der Bindung allein nicht ausreichend beschrieben. Unabhängig von der Bindung können körpereigene Proteine und Antibiotika synergistische Wirkungen entfalten. Angesichts dieser Erkenntnisse stellt sich die Frage, wie die komplexen Wirkstoff-Protein-Interaktionen am besten in den PK/PD-Berechnungen berücksichtigt werden sollten. Trotz jahrzehntelanger Forschung bleiben selbst bei Phänomenen, die auf den ersten Blick einfach erscheinen, zahlreiche Fragen offen.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 3, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar. Weiterhin finden Sie in dem Heft:
Eine detaillierte Beschreibung des Präparates JULUCA finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Es handelt sich um eine Kombination aus Dolutegravir plus Rilpivirin zur dualen Therapie der HIV-Infektion. Bei Patienten, die seit mindestens sechs Monaten unter einer Dreifachtherapie stabil eingestellt sind, ist ein Wechsel zu der Zweifachbehandlung möglich. Die neue therapeutische Option ist eine interessante Möglichkeit etwa bei Patienten, die ein Tenofovir-haltiges Regime nicht vertragen.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Empfindlichkeitstestung von Pilzen. Ein Aspekt der erfolgreichen Therapie von invasiven Infektionen durch Spross- oder Schimmelpilze ist neben der Prädisposition des Patienten die Empfindlichkeit der Pilze gegenüber Antimykotika. Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden Testmethoden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) publiziert, welche heute als Referenzmethode gelten. Allerdings ist die Zeitdauer zwischen Abnahme der Probe und dem Eintreffen des Antimykogramms zum Teil sehr lang. Dies ist in vielen Fällen für klinische Entscheidungen in kritischen Fällen zu lange. Künftiges Ziel der Entwicklungen sind schnelle Methoden zur Detektion von Resistenzmechanismen auf molekularer Ebene.
April 2020
30. April 2020
Remdesivir-Infusionen oder Placebo: nur geringe Unterschiede erkennbar
Unter allen bisher untersuchten Wirkstoffen besitzt Remdesivir die höchste in vitro-Aktivität gegen SARS-CoV-2. Die klinischen Studien mit dem Arzneimittel verliefen allerdings eher enttäuschend. Daran ändert auch die erste Placebo-kontrollierte Studie an mehr als 200 Patienten aus China nichts, die im Lancet erschien.
Die Teilnehmer wurden innerhalb von 9 bis 12 Tagen nach Symptombeginn in die Studie aufgenommen. Der Rückgang der Viruslast war in beiden Gruppen sehr ähnlich. Auch die Zeit bis zur klinischen Besserung unterschied sich in der per-protocol-Analyse nur um zwei Tage: 21 Tage bei intravenöser Behandlung mit dem Nukleotidanalogon und 23 Tage bei Infusion einer Placebozubereitung. Betrachtet man Patienten, die innerhalb von maximal 10 Tagen nach Symptombeginn die erste Infusion erhielten, ist der Unterschied etwas deutlicher, aber statistisch nicht signifikant (18 vs. 23 Tage). Bei 12% (18/155) der mit Remdesivir Behandelten musste die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, in der Placebogruppe waren es 5% (4/78). Innerhalb von 28 Tagen verstarben 13% (Placebo) bzw. 14% (Remdesivir) der Patienten.
In einer Pressemitteilung berichtet das US-amerikanische Institut NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) über vorläufige Ergebnisse der ACTT-Studie (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), die ähnlich konzipiert ist, wie die Untersuchung aus China. Die Zeit bis zur klinischen Besserung lag bei 11 Tagen bzw. 15 Tagen und war damit durch das Arzneimittel signifikant verkürzt; 8% bzw. 11,6% der Patienten verstarben (Remdesivir vs. Placebo), auch in dieser Studie war der Unterschied bei der Sterblichkeit statistisch nicht signifikant (p=0,059).
NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. April 29, 2020
24. April 2020
COVID-19 bei Patienten mit antihypertensiver Therapie – aktuelle Daten aus China
SARS-CoV-2 gelangt über das ACE2-Enzym in die menschlichen Zellen. Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, also ACE-Inhibitoren (ACEI) und Angiotensin-1-Rezeptor-Blocker (ARB), werden häufig zur antihypertensiven Therapie eingesetzt. Da in Tierexperimenten eine Zunahme des ACE2 durch diese Wirkstoffe festgestellt wurde sind Bedenken geäußert worden, eine entsprechende Therapie könnte den Verlauf einer COVID-19 ungünstig beeinflussen (siehe Beitrag am 30. März 2020).
Retrospektive Daten von Patienten aus Wuhan, China, zeigen jedoch keine ungünstige Wirkung der Medikamente auf den Verlauf der Infektion.1 Eine weitere, ähnlich konzipierte Datenauswertung von mehr als 1.000 Patienten mit Hypertonie kam zu dem Ergebnis, dass die Einnahme der Antihypertensiva zu einer reduzierten Sterblichkeit führte: 3,7% (7/188) Patienten mit Einnahme von ACEI oder ARB verstarben während des Klinikaufenthalts im Vergleich zu 9,8% (91/940) hypertensiven Patienten, die nicht mit diesen Wirkstoffen behandelt wurden.2
Beide Arbeiten bestätigen die Empfehlungen der Fach-gesellschaften, eine antihypertensive Behandlung mit ACEI oder ARB wegen COVID-19 nicht zu unterbrechen.3
22. April 2020
Remdesivir ist wirksam bei Rhesusaffen mit Corona-virusinfektion bei sehr frühem Behandlungsbeginn
Remdesivir erwies sich als wirksam bei Rhesusaffen, die nur 12 Stunden zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert wurden. Insgesamt sechs Tiere erhielten das Nukleotidanalogon am ersten Tag der Studie in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht, in den fünf folgenden Tagen wurden täglich 5 mg/kg infundiert. Die Makaken zeigten weniger Dyspnoe / Tachypnoe und in der röntgenologischen Diagnostik eine geringere Lungenbeteiligung als virusinfizierte Kontrollen, die das Vehikel erhalten hatten. Die Effektivität des Arzneistoffs zeigte sich auch in der histologischen Untersuchung der Lungen nach Abschluss des Versuchs. In der Bronchiallavage wurden bereits nach 12 Stunden deutlich reduzierte Virustiter nachgewiesen, am dritten Tag waren keine infektiösen Viren mehr nachweisbar. In Abstrichen von Nase, Rachen und Rektum blieben dagegen infektiöse Viren im Verlauf der Studie nachweisbar. Die Autoren empfehlen, mit der Behandlung von Patienten so früh wie möglich zu beginnen, um einen maximalen Behandlungserfolg zu erzielen.
Kommentar:
Die Gabe des Virustatikums innerhalb weniger Stunden nach der Infektion entspricht nicht realen Bedingungen im Rahmen der Pandemie. In diesem Versuch wurde eine höhere Dosierung verwendet als in einem früheren Experiment mit Ebolaviren bei Rhesusaffen (10 mg/kg, gefolgt von 3 mg/kg täglich). Die klinischen Studien werden mit einem einheitlichen Dosierungsregime von 200 mg initial, gefolgt von 100 mg täglich durchgeführt. Bei durchschnittlichem Körpergewicht also etwa 3 mg/kg, gefolgt von 1,5 mg/kg täglich. Es stellt sich die Frage, warum beim Patienten niedrigere Dosierungen als bei den nicht-menschlichen Primaten verwendet werden und warum nicht auch in der Klinik eine Dosierung nach Körpergewicht empfohlen wird. Publikationen zur Pharmakokinetik des Remdesivir bei Patienten mit Übergewicht, Niereninsuffizienz oder anderen Situationen, die die Kinetik beeinflussen können, gibt es bisher nicht. Ein nephrotoxisches Potenzial von Remdesivir ist offenbar aus den vorklinischen Studien bekannt.
Da die Infektion häufig unbemerkt oder nur mit einer leichten Symptomatik verläuft und zu Beginn der Erkrankung nicht erkennbar ist, bei welchem Patienten ein schwerer Verlauf zu erwarten ist, wird das Dilemma deutlich. Die intravenöse Infusion eines Arzneistoffs mit möglichen unerwünschten Wirkungen ist nicht bei jedem Patienten sinnvoll und praktikabel, bei schwerem Verlauf kommt dagegen die Behandlung mit dem Virustatikum wahrscheinlich zu spät. Die kritische Frage ist also, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt unter Abwägung des Nutzens und der Risiken die Infusionen erhalten soll. Dies kann nur in klinischen Studien geklärt werden.
20. April 2020
Remdesivir bewirkt RNA-Kettenabbruch
Remdesivir hemmt die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) und stoppt die Vermehrung von SARS-CoV-2 in niedrigen Konzentrationen. In aktuellen Arbeiten mit dem isolierten Enzym konnten Details des Wirkmechanismus geklärt werden. Im Gegensatz zu einigen klassischen Nukleosidanaloga, die nach Triphosphorylierung und Einbau in die Nukleinsäure unmittelbar einen Kettenabbruch verursachen, geschieht dies nicht sofort, wenn die Polymerase Remdesivir-Triphosphat als Substrat verwendet. Drei weitere Nukleotide werden zunächst der wachsenden Kette hinzugefügt, bevor es zum Kettenabbruch kommt. Dies zeigten Experimente mit gereinigter Polymerase, die aus den viralen Proteinen nsp8 und nsp12 besteht.
20. April 2020
Hydroxychloroquin – kein Nutzen bei Patienten mit hypoxischer COVID-19-Pneumonie
In Frankreich erhielten 84 Patienten mit einer COVID-19-Pneumonie 600 mg Hydroxychloroquin pro Tag nach der Aufnahme in ein Krankenhaus. Die Sauerstoffsättigung lag im Median bei 92%, jeder fünfte wurde innerhalb von sieben Tagen auf die Intensivstation verlegt oder verstarb. Es bestand kein signifikanter Unterschied zu einer Vergleichsgruppe, die bei ähnlich kritischem Zustand das Medikament nicht erhalten hatten. Bei acht der 84 Patienten kam es zu Veränderungen im EKG, die zum Absetzen der Medikation führten. Die Ergebnisse sprechen insgesamt nicht für die Therapie mit Hydroxychloroquin bei COVID-19-Patienten, bei denen eine schwere Pneumonie besteht.
20. April 2020
Studie mit hoch dosiertem Chloroquin abgebrochen
In Manaus, Brasilien, wurden COVID-19-Patienten mit zwei verschiedenen Dosierungen von Chloroquin behandelt: entweder 2 x tgl. 600 mg für 10 Tage (Gesamt: 12,0 g; n=41) oder 1 x tgl. 450 mg nach einer Initialdosis von 2 x tgl. 450 mg für insgesamt fünf Tage (Gesamt: 2,7 g; n=40). Alle Patienten erhielten zusätzlich Azithromycin. Unter den Teilnehmern in der Hochdosisgruppe kam es zu einer deutlichen QT-Verlängerung, bei 19% (7/37) wurde ein QTc-Intervall von >500 msec gemessen, in der Gruppe mit niedriger Dosierung bei 11% (4/36). Bei zwei bzw. einem Patienten kam es zu einer ventrikulären Tachykardie. Im Vergleich zur niedrigeren Dosierung bestand ein Trend zu höherer Sterblichkeit bei Patienten, die zweimal täglich 600 mg erhielten. Die Studie wird fortgesetzt, jedoch werden keine Patienten mehr mit der hohen Dosierung behandelt.
20. April 2020
Antivirale Aktivität von Azithromycin
Azithromycin zählt zu den Makrolidantibiotika - da das Molekül jedoch ein zusätzliches Stickstoffatom besitzt, wird es auch als Azalid bezeichnet. Durch diese Strukturänderung bekommt der Wirkstoff ungewöhnliche pharmakokinetische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein hohes Verteilungsvolumen von 31 L/kg und die Anreicherung in sauren Zellorganellen, den Endosomen / Lysosomen. Die damit verbundene pH-Erhöhung beeinträchtigt die Endocytose von Viren und die Freisetzung ihres genetischen Materials. Für Chloroquin sind die Verhältnisse ähnlich, damit könnten zwei Wirkstoffe, die ansonsten sehr unterschiedlich sind, aufgrund ihrer basischen Eigenschaften ähnliche antivirale Wirkungen zeigen. Für SARS-CoV-2 wurde in der Kultur von Verozellen eine inhibitorische Konzentration von 2,1 µM Azithromycin bestimmt (EC50), die Konzentration für Hydroxychloroquin lag in einem ähnlichen Bereich (EC50: 4,17 µM). Unter Berücksichtigung der molekularen Masse von 749 für Azithromycin lässt sich folgendes berechnen: die Serumkonzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg liegen unter den Hemmwerten (Quotient: 0,25), in den Alveolarmakrophagen jedoch deutlich darüber (Quotient: 122). Damit sind die pharmakologischen Voraussetzungen für klinische Studien mit Azithromycin bei COVID-19 gegeben. Am 20. April 2020 wurden bei www.clinicaltrials.gov 38 Studien registriert, in denen das Azalid allein oder in Kombination mit Hydroxychloroquin klinisch untersucht wird.
Abbildung: pH-Wert-abhängige Verteilung lipophiler basischer Amine (logP >1; pKa >6,5). Die nicht-ionisierte Form (R-NH2) des Amins diffundiert leicht durch die Zellmembran, die ionisierte Form (R-NH3+) jedoch nicht. Die Anreicherung der ionisierten Form in Lysosomen findet statt, weil das geladene Molekül nicht zurückdiffundieren kann (sog. „Ionenfalle“). Diese Situation trifft zu für die basischen Wirkstoffe Azithromycin und Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin.
16. April 2020
Bayer spendet Chloroquin-Tabletten
Bayer produzierte jahrzehntelang Chloroquin, stellte aber vor einigen Monaten die Produktion ein (siehe Beitrag am 14. März 2020). Inzwischen wurde diese Entscheidung revidiert und Bayer hat bereits mehrere Millionen Tabletten Chloroquin an Regierungen verschiedener Länder gespendet, darunter China, Italien und die USA. Aktuell meldet das Pharmaunternehmen, dass acht Millionen Chloroquin-Tabletten an die deutsche Bundesregierung gespendet werden, um den Kampf gegen COVID-19-Erkrankungen zu unterstützen.
Bayer AG, Corona-Ticker, 14. April 2020
15. April 2020
Arzneimittelentwicklung in Zeiten der Pandemie
Die Ungeduld ist verständlich: da Hydroxychloroquin in Zellkulturen die Vermehrung von SARS-CoV-2 bereits bei Konzentrationen im mikromolaren Bereich hemmt, sollte es auch zur Therapie der COVID-19 geeignet sein. Warum dauert es so lange, bis diese oder eine andere Substanz – zum Beispiel Remdesivir - zugelassen wird? Gut ein Dutzend Wirkstoffe sind seit Wochen in der Diskussion.1 Die Erfahrung zeigt jedoch, dass kurze Schlussfolgerungen zu falschen Empfehlungen führen können.
Während der H1N1-Influenza-Epidemie 2009 / 2010 wurde von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA das Prüfpräparat Peramivir für schwerkranke Influenza-Patienten freigegeben. Der Wirkstoff hemmt in vitro die Virusvermehrung bereits bei nanomolaren Konzentrationen, ein möglicher therapeutischer Nutzen erschien daher wahrscheinlich. Es handelte sich dabei um ein neues administratives Procedere, eine emergency use authorisation (EUA). Erst einige Jahre später zeigte eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, dass der Neuraminidaseinhibitor im Vergleich zu Placebo keinen Nutzen bei Patienten mit komplizierter Influenza hat. Die heutige Zulassung erstreckt sich daher auf die Behandlung der unkomplizierten Grippe.2,3
Nun hat die FDA – wohl auch unter dem wachsenden öffentlichen Druck – zum zweiten Mal in ihrer Geschichte eine EUA für veröffentlicht, diesmal für Hydroxychloroquin bei COVID-19 (s. Beitrag am 31. März 2020). Die Resultate kontrollierter Studien wurden nicht abgewartet. Bleibt zu hoffen, dass die Entscheidung in Kürze durch die Ergebnisse randomisierter Studien bestätigt wird.
2. Rome B, Avorn J. Drug evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med 2020 Apr 14 (ahead of print) FREE FULL TEXT
3. Full prescribing information RAPIVAB (peramivir injection).
11. April 2020
Leitlinien der IDSA zu COVID-19
(Infectious Diseases Society of America)
Zahlreiche Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion wurden in den vergangenen Wochen ausgesprochen. Bisher steht keine auf dem soliden Fundament klinischer Studien. Ungewöhnlich rasch hat die IDSA (Infectious Diseases Society of America) alle verfügbare Evidenz zur Behandlung von COVID-19-Patienten zusammengetragen und als Leitlinie veröffentlicht. Immerhin werden sieben Empfehlungen gegeben, stets wird dabei die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie als notwendig bezeichnet. Eine regelmäßige Aktualisierung wird folgen, ebenso wie Leitlinien zur Diagnostik und Prävention der Erkrankung.
Infectious Diseases Society of America, April 11, 2020
Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection
11. April 2020
Redaktion und Herausgeber der Zeitschrift für Infektionstherapie wünschen allen Lesern von Infektio Aktuell trotz der momentanen Einschränkungen erholsame Feiertage und weiterhin gute Gesundheit. Seien Sie zur rechten Zeit am rechten Ort - so wie der Doktorand im folgenden Beitrag!
11. April 2020
COVID-19 statt Masern – ein Doktorand wechselt das Thema
Ensheng Dong war zur rechten Zeit am rechten Ort. Er arbeitet im ersten Jahr als Doktorand am Institut für Ingenieurswesen an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore. Sein Thema war zunächst die Ausbreitung der Masern als seine Betreuerin, Lauren Gardner vom Center for Systems Science and Engineering ihm vorschlug, das Thema zu wechseln. Statt Masern sollte er sich nun der neuen Krankheit aus China widmen, die inzwischen als COVID-19 bekannt ist. Dank der Vorarbeiten war die website in kurzer Zeit fertig, bereits am 22. Januar war sie verfügbar. Die Urheber hatten einige hundert bis tausend Besucher pro Tag erwartet, heute wird die „Anzeigetafel“ täglich mehr als 1 Milliarde mal aufgerufen. Trotz gewisser Mängel und gelegentlicher Kritik an dem methodischen Vorgehen, wird die Seite heute in aller Welt von Wissenschaftlern, Medien und anderen als eine wichtige Quelle für die Beschreibung der aktuellen Situation der SARS-CoV-2-Pandemie genutzt.
11. April 2020
Remdesivir bei schwerkranken COVID-19-Patienten
Die ersten Ergebnisse einer Therapie von COVID-19-Patienten mit Remdesivir aus dem compassionate use-Programm des Herstellers sind von großem Interesse. Daten von 53 schwerkranken Patienten aus den USA, Europa und Japan wurden am 10. April im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Mehr als die Hälfte der Infizierten musste beatmet werden. Remdesivir wurde initial einmal in einer Dosierung von 200 mg verabreicht, anschließend wurden täglich 100 mg des Nukleotidanalogons infundiert. Innerhalb einer Beobachtungszeit von 18 Tagen (Median) kam es zu einer klinischen Besserung bei 36 Patienten (68%), 25 konnten entlassen werden. Sechs von 34 Patienten (18%), die entweder mechanisch beatmet wurden oder bei denen eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt wurde, verstarben. Bei den weniger schwer Erkrankten ohne invasive Beatmungsmaßnahmen gab es einen tödlichen Verlauf (5%). Remdesivir war offenbar gut verträglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse können Arzneistoff- oder Krankheits-bedingt sein. Toxikologische Untersuchungen mit dem Hemmstoff der viralen RNA-Polymerase hatten Hinweise auf ein nephrotoxisches Potenzial gegeben, entsprechende Beobachtungen wurden bei diesen Patienten nicht gemacht. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Remdesivir wird man erst genauer abschätzen können, wenn Ergebnisse aus kontrollierten Studien vorliegen.
Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT
9. April 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 2, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel fasst den aktuellen Stand der „Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie“ zusammen. Die ambulant erworbene Pneumonie ist die häufigste Infektionserkrankung in den westlichen Industrieländern, die zur Krankenhauseinweisung führt. In Deutschland wird jährlich mit 600.000 bis 700.000 Pneumonien gerechnet, davon werden 280.000 stationär behandelt mit steigender Tendenz. Diagnostisch müssen Symptome und klinische Befunde erhoben sowie der Schweregrad möglichst zügig eingeordnet werden, da diese über eine ambulante oder stationäre Behandlung entscheiden (CRB-65-Score). Aminopenicilline kombiniert mit Betalaktamase-Inhibitoren sind die führenden Antibiotika, die bei Verdacht auf atypische Erreger mit Makroliden kombiniert werden.
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über ein Kombinationspräparat zur dualen Behandlung der HIV-Infektion in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschrei-bungen“. Vor etwa zwei Jahren wurde der Integraseinhibitor Dolutegravir in Kombination mit Rilpivirin unter dem Handelsnamen JULUCA als erste Zweierkombination zur antiretroviralen Therapie eingeführt. Nun steht auch die Kombination aus Dolutegravir mit dem Nukleosid Lamivudin unter dem Handelsnamen DOVATO zur Verfügung
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen weiteren Beitrag mit dem Titel „Zoonosen (2)“. Eine meldepflichtige Anthropozoonose mit steigenden Fallzahlen ist die Infektion durch Francisella tularensis. Die Letalität ist bei unbehandelten Personen mit 30% bis 60% hoch, dabei handelt es sich überwiegend um eine Infektion durch F. tularensis subsp. tularensis, die in Nordamerika vorkommt. Die in Europa und Asien auftretenden menschlichen Infektionen durch F. tularensis subsp. holarctica (Biovare 1 und 2) verlaufen dagegen meist leichter.
2. April 2020
Randomisierte Studie zur Therapie mit Hydroxychloroquin
Daten über Wirkungen und Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin aus randomisierten Studien werden dringend erwartet. In einer Vorabveröffentlichung berichten Ärzte aus Wuhan über insgesamt 62 COVID-19-Patienten mit einem mittleren Lebensalter von etwa 45 Jahren. Jeder zweite erhielt zusätzlich zur üblichen Versorgung Hydroxychloroquin in einer Dosierung von 400 mg täglich. Knapp zwei Drittel der Teilnehmer zeigten bei Studienbeginn Fieber und Husten, die Dauer dieser Symptome war in der Hydroxychloroquingruppe von etwa drei auf zwei Tage reduziert. Bei vier Patienten verschlechterte sich der Zustand – alle gehörten zu der Kontrollgruppe. In zwei Fällen wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung beobachtet. Ein Patient hatte einen Hautausschlag, ein anderer bekam Kopfschmerzen, die natürlich auch krankheitsbedingt sein könnten. Da in der Studie nur über eine geringe Zahl von Patenten berichtet wird, sind weitere Publikationen für eine rationale Bewertung der COVID-19-Therapie mit dem antiiflammatorisch wirksamen Arzneimittel dringend notwendig.
März 2020
31. März 2020
FDA: Zulassung von Chloroquin / Hydroxychloroquin
Trotz unzureichender Datenlage hat die US-amerikanische FDA am 28. März 2020 die beiden Arzneistoffe Chloroquin und Hydroxychloroquin zur oralen, notfallmäßigen Anwendung bei Patienten mit COVID-19 zugelassen. Die Behörde empfiehlt die Teilnahme an klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit und Verträglichkeit der antiinflammatorisch wirksamen Substanzen überprüft wird.
31. März 2020
COVID-19 und RAAS – klinische Studien prüfen den möglichen Nutzen von Losartan
Manche Kommentatoren spekulieren im Zusammenhang mit einer COVID-19 über einen möglichen negativen Effekt durch Antihypertensiva, die das RAAS beeinflussen. Bemerkenswert ist daher das Konzept von zwei klinischen Studien, in denen die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Placebo bei mehr als 700 Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion untersucht wird. Die Teilnehmer dürfen bisher keine RAAS-Inhibitoren erhalten haben und werden entweder stationär (NCT04312009) oder ambulant (NCT04311177) mit dem Sartan bzw. Placebo behandelt. Eine Übersicht im NEJM verdeutlicht die offenen Fragen im Zusammenhang mit solch einem therapeutischen Ansatz.
30. März 2020
COVID-19 und ACE2 - die Zusammenhänge sind komplex und müssen in gezielten Studien untersucht werden
Das Coronavirus SARS-CoV-2 benutzt das Angiotensin-Konversionsenzym-2 (ACE2) als Rezeptor, um in die Zellen des menschlichen Körpers zu gelangen. ACE2 ist Teil des komplexen RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). Gut verträgliche Arzneimittel, wie ACE-Inhibitoren und Angiotensinrezeptor-Antagonisten (Sartane), beeinflussen das System und werden daher häufig bei Hypertonie und anderen Erkrankungen angewandt.
Zunehmend werden Spekulationen verbreitet, die den Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion mit einer Behandlung mit den genannten Medikamenten in Verbindung bringen. Diese Spekulationen sind oberflächlich und könnten gefährliche Folgen haben. Mehrere Fachgesellschaften und auch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA haben in eindeutigen Stellungnahmen darauf hingewiesen, dass kein Anlass besteht, eine laufende Medikation mit ACE-Inhibitoren oder Sartanen zu verändern.1,2 Wissenschaftliche Studien sind notwendig, um zu klären, ob diese Medikamente den Verlauf einer COVID-19 beeinflussen können. Eine rein theoretische Ableitung aus den bisher bekannten Zusammenhängen ist spekulativ und kann zu falschen Schlussfolgerungen führen.3
2. ESH (European Society of Hypertension) ESH UPDATE ON COVID-19. March 19, 2020
3. Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26.[Epub ahead of print] PubMed PMID: 32215613
Abbildung:
Rolle des SARS-CoV-2-Rezeptors ACE2 im RAAS
28. März 2020
Struktur der Protease von SARS-CoV-2 aufgeklärt
Virale Proteasen sind ein geeignetes Ziel für Arzneistoffe zur Behandlung von Virusinfektionen. Allerdings unterscheiden sich die Proteasen verschiedener Viren, mögliche Wirkstoffe müssen daher gezielt entwickelt werden. Bekannte und häufig angewandte Proteaseinhibitoren zur Behandlung der HIV-Infektion sind Lopinavir/r oder Darunavir. Bei chronischer Hepatitis C kommt zum Beispiel Glecaprevir in Kombinationen mit anderen Substanzen zum Einsatz. Diese Moleküle wurden gezielt entwickelt nachdem die Struktur der Protease bekannt war. Die Aufklärung der detaillierten Struktur der Protease von SARS-CoV-2 stellt daher einen wichtigen Schritt bei der Entwicklung von Proteaseinhibitoren dar, die bei Infektionen mit Coronaviren eingesetzt werden könnten. Über die Struktur der Protease und mögliche Kandidaten zur Entwicklung von Arzneistoffen wird in einer aktuellen Veröffentlichung in Sience berichtet. Eine Verbindung aus der Gruppe der α-Ketoamide hemmt die Proteasen (Mpro) von SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 bei Konzentrationen von 0,6 bis 0,9 µM.
Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L, Becker S, Rox K, Hilgenfeld R. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: eabb3405. doi: 10.1126/science.abb3405. [Epub ahead of print] PubMed abstract PMID: 32198291.
26. März 2020
Kurzbeschreibung: Chloroquin und Hydroxychloroquin
Chloroquin und Hydroxychloroquin sind lang bekannte Arzneistoffe mit sehr ungewöhnlichen pharmakologischen Eigenschaften. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist sehr hoch, es liegt bei etwa 800 l/kg Körpergewicht. Die Elimination erfolgt sehr langsam mit einer Halbwertzeit von mehreren Wochen. Die Risiken und Nebenwirkungen sind unter anderem abhängig von der Dosis, der Dauer der Anwendung und der Erkrankung bei der sie angewandt werden. Eine detaillierte Kurzbeschreibung der beiden Medikamente finden Sie hier.
24. März 2020
Hydroxychloroquin – antivirale Wirkung des Malaria-mittels auf dem Prüfstand
Chloroquin und Hydroxychloroquin werden zurzeit in mehreren klinischen Studien auf ihre Eignung als Medikamente zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 untersucht. Die antivirale Wirkung der Malariamittel hängt offenbar mit der Anreicherung der basischen Wirkstoffe in subzellulären Kompartimenten zusammen.
Replikation des Virus. Nach der Bindung des Virus an ACE2 kommt es zu Änderungen in der Konformation des S-(spike)-Proteins und zu einer Spaltung des Proteins durch die transmembranäre Protease TMPRSS2. Das Virus wird durch Endozytose aufgenommen und in den frühen und späten Endosomen in die Zelle transportiert. Bei niedrigen pH-Werten spaltet die Wirtsprotease Cathepsin L das virale S-Protein und die Virushülle fusioniert mit der Phospholipidmembran der Endosomen. Die virale Positivstrang(+)-RNA wird ins Zytoplasma entlassen und in einen Negativstrang transkribiert. Dieser dient als Vorlage für die Synthese der viralen mRNA. Infizierte Zellen enthalten etwa 10 bis 100 mal mehr (+)RNA als (-)RNA. Die von zellulären Ribosomen synthetisierten viralen Proteine gelangen über das endoplasmatische Retikulum in den Golgi-Apparat. Neue Virionen werden aus Proteinen und (+)-RNA zusammengesetzt und werden in Vesikeln an die Zellmembran transportiert und durch Exozytose freigesetzt.
Beeinflussung durch Chloroquin / Hydroxychloroquin. Zwei wichtige Angriffspunkte werden für Chloroquin / Hydroxy-chloroquin bei diesen Vorgängen postuliert (siehe Abbildung):
(1) es stört die terminale Glykosylierung des ACE2-Proteins und hemmt dadurch die Bindung des Virus an die Zellen,
(2) der saure pH-Wert der Endosomen wird durch den basischen Arzneistoff erhöht, Cathepsin L benötigt ein saures Milieu zur Spaltung des viralen S-Proteins.
Weitere Möglichkeiten bestehen in einer Reduktion der MAK-Kinase-Aktivierung oder einem Einfluss auf die Reifung des viralen M-Proteins. Nicht zuletzt könnte eine Aktivierung von gegen das Virus gerichteten CD8+-Zellen erfolgen und die Bildung proinflammatorischer Zytokine abnehmen (Devaux et al. 2020).
SARS CoV-2 Replikation Wirkstoffe 26März[...]
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Strukturformeln der 4-Aminochinoline Chloroquin (links) und Hydroxychloroquin
20. März 2020
Überblick: Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19
Einen aktuellen Überblick über Hintergrund und Design ausgewählter klinischer Arzneimittelstudien bei Patienten mit COVID-19 gibt eine Übersichtsarbeit im Deutschen Ärzteblatt, Heft 13, 2020. Die Ausgabe erscheint in der kommenden Woche, der Beitrag ist vorab verfügbar.
20. März 2020
Hydroxychloroquin und COVID-19
► Bericht aus Marseille:
Abnahme der Virusausscheidung unter Hydroxychloroquin
In einem Bericht aus Marseille wird über die Behandlung von COVID-19 mit Hydroxychloroquin berichtet. Bei einer kleinen Gruppe von 20 Patienten wurde unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin eine deutliche Reduktion der Virusausscheidung beobachtet, der Effekt war noch ausgeprägter bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin. Die Studie war nicht randomisiert und weist andere methodische Mängel auf, die Ergebnisse sollten daher zurückhaltend interpretiert werden, deuten aber auf eine mögliche Wirksamkeit des Arzneistoffes hin.1
► Prophylaxestudie mit Hydroxychloroquin in Katalonien
Ärzte aus Katalonien berichten im Lancet über ihre Pläne für eine groß angelegte randomisierte Studie mit dem Wirkstoff Hydroxychloroquin zur medikamentösen Prophylaxe von Infektionen mit SARS-CoV-2. In der ersten Version der Ankündigung bei www.clinicaltrials.gov (NCT04304053) wurde Chloroquin als Medikament genannt, was nun geändert wurde. Bei Kontaktpersonen sollen entweder die empfohlenen Standardmaßnahmen erfolgen oder sie sollen zusätzlich das Arzneimittel erhalten, das bisher nicht zur Therapie oder Prophylaxe von Infektionen durch Coronaviren zugelassen ist.2
► Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin müssen beachtet werden
Bei allem Optimismus über mögliche medikamentöse Maßnahmen zur Prophylaxe oder Therapie der COVID-19 sollte nicht vergessen werden, dass auch mit den beiden Malariamitteln schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten können. Erhöhte Risiken bestehen zum Beispiel bei Patienten mit Herzerkrankungen, eine Verlängerung des QT-Intervalls ist bekannt. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Eine fundierte Nutzen-Risikoabwägung kann erst bei Vorliegen weiterer Studienergebnisse gemacht werden.3
3. Fachinfo Quensyl (Hydroxychloroquin)
19. März 2020
Lopinavir unwirksam bei schwerkranken Patienten mit COVID-19
Unter den häufig genannten Arzneimitteln für eine Behandlung der COVID-19 ist auch Lopinavir. Es inhibiert die Replikation von HIV und ist in Kombination mit einer geringen Dosis Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik unter dem Namen Kaletra zur Behandlung der HIV-Infektion im Handel. Ärzte in China behandelten 99 schwerkranke Patienten mit COVID-19 zusätzlich zu den Standardmaßnahmen mit Lopinavir/Ritonavir (2 x tgl. 400 mg/100 mg), 100 Patienten in der Kontrollgruppe erhielten nur die Standardtherapie. Die im NEJM veröffentlichten Ergebnisse sind enttäuschend.1 Der Proteaseinhibitor beeinflusste den klinischen Verlauf der Infektion mit SARS-CoV-2 nicht signifikant. Die Zeit bis zur klinischen Besserung lag in beiden Gruppen bei 16 Tagen. Ein geringer Unterschied in der Zahl der verstorbenen Patienten könnte durch Unterschiede bereits zu Beginn der Studie bedingt sein, die als offene Studie konzipiert und nicht verblindet war.2
2. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - The Search for Effective Therapy. N Engl J Med 2020 Mar 18 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT
14. März 2020
Hemmung von SARS-CoV-2 durch Hydroxychloroquin im Vergleich mit Chloroquin in vitro
In einer aktuellen Veröffentlichung wird die mögliche therapeutische Anwendung von Hydroxychloroquin bei einer COVID-19 diskutiert. Die Autoren von der Peking University fanden in Zellkulturexperimenten mit dem Erreger SARS-CoV-2 sehr niedrige inhibitorische Konzentrationen von 0,72 µM für das Hydroxylderivat im direkten Vergleich zu Chloroquin (5,47 µM). Beide Angaben sind EC50–Werte, also Konzentrationen, die eine halbmaximale Hemmung der Virusreplikation verursachten. Sie berechneten, dass bei einer Initialdosis von zweimal 400 mg und anschließender Dosierung von zweimal 200 mg Hydroxychloroquin-Sulfat täglich deutlich höhere Konzentrationen im Lungengewebe vorhanden sein sollten, als in vitro für eine Inhibition notwendig ist. Gemessen wurden die Konzentrationen allerdings nicht und klinische Studien, die einen möglichen Nutzen einer solchen Behandlung überprüfen, liegen auch noch nicht vor.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen des Hydroxy-chloroquin zählen gastrointestinale Störungen. Als schwerwiegende Nebenwirkungen sind Hypoglykämien, ZNS-Störungen (Krampfanfälle), Retinopathie und andere Augenschäden, Exantheme und andere Effekte bekannt. Eine Einnahme des Medikamentes setzt zwingend eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung voraus.
14. März 2020
Resochin: Bayer stellt den Vertrieb eines klassischen Arzneimittels ein
Der Hersteller Bayer hat den Vertrieb des Malariamittels RESOCHIN (Wirkstoff: Chloroquinphosphat) vor einigen Monaten eingestellt. Das Arzneimittel wurde bereits in den 1930er Jahren erstmals synthetisiert und von Bayer seit 1950 hergestellt und vertrieben. Während die Bedeutung als Malariapräparat in Laufe der Jahrzehnte aufgrund von Resistenzentwicklungen bei den Malaria-verursachenden Plasmodien zurückging, wurde es lange Zeit auch zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen angewandt. Chloroquin ist als Generikum weiterhin im Handel.
3. März 2020
Ausbreitung von Erkrankungen durch SARS-CoV-2
- Realtime-Website der Johns Hopkins University -
Eine Echtzeit-Übersicht zum aktuellen Stand der weltweit nachgewiesenen COVID-19 Erkrankungen bietet eine Website der Johns Hopkins University (Baltimore, USA).
Publikation:
Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time.
3. März 2020
Nosokomiale Pneumonie (Heft 2, 2018)
In aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien zum Management der nosokomialen Pneumonie werden weitgehend übereinstimmende Empfehlungen gegeben. Die Diagnosestellung sollte die umfangreichen, nicht infektiösen Differentialdiagnosen berücksichtigen, um unnötige Antibiotika zu vermeiden. Die Auswahl der Antibiotika sollte sich an individuellen Risikofaktoren, Schwere der Infektion und der lokalen Erregerepidemiologie und Resistenzsituation orientieren. Eine Reevaluation nach zwei bis drei Tagen wird nachdrücklich empfohlen, um den Therapieverlauf zu beurteilen und eine mögliche Deeskalation einzuleiten.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 2, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
Weiterhin finden Sie im Heft 2, 2018:
Eine detaillierte Beschreibung des Kombinationspräparates VOSEVI finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Zur Therapie der chronischen Hepatitis C wird in diesem Medikament erstmals der Proteaseinhibitor Voxilaprevir angeboten. Bei einmal täglicher Verabreichung war die Kombination gut wirksam und verträglich auch bei Patienten, die bereits mit anderen Virustatika behandelt worden waren.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Bakterientypisierung. Ein Beispiel für die Bedeutung der Typisierung ist C. difficile. Anfangs wurde versucht, epidemiologische Zusammenhänge durch Serotypisierung herzustellen, heute steht eine Reihe von molekularbiologischen Methoden zur Verfügung.
Februar 2020
28. Februar 2020
Cefiderocol (FETCROJA) zur Zulassung empfohlen
Am 27. Februar hat das CHMP (EMA) Cefiderocol zur Zulassung empfohlen. Unter dem Handelsnamen FETCROJA wird es in Europa zur parenteralen Behandlung von Infektionen durch gramnegative Bakterien verfügbar sein. Mit der Zulassung des Siderophor-Cephalosporins durch die Kommission ist in ca. zehn Wochen zu rechnen. Das neuartige an diesem Antibiotikum ist der Mechanismus, über den es in die Bakterienzelle gelangt. Nach der Bindung von Eisen an das Cefiderocol-Molekül wird der Komplex über spezifische Eisentransporter in den periplasmatischen Raum einer gramnegativen Bakterienzelle aufgenommen. Hier kann es die Enzyme der Zellwandsynthese (PBP) hemmen, während die Eisenionen weiter in das Zellinnere transportiert werden.
EMA, Summary of Opinion Cefiderocol (FETCROJA)
27. Februar 2020
COVID-19: Klinische Studien mit Remdesivir
Das von der Firma Gilead entwickelte Nukleotid-Analogon Remdesivir (GS-5734) zeigte in Zellkulturexperimenten eine hohe Aktivität gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2 (siehe Infektio Aktuell am 3. und 6. Februar). In den vergangenen Tagen wurden drei klinische Studien initiiert, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneistoffs untersucht werden soll. Da bisher keine etablierte, spezifische Therapie für die Infektion bekannt ist, sind alle als Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien konzipiert. Das Virustatikum wird initial in einer Dosis von 200 mg injiziert, danach werden täglich einmal 100 mg infundiert. Zwei Studien werden in China und eine in den USA durchgeführt. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Einschlusskriterien, wie Schweregrad und Dauer der Erkrankung bis zum Zeitpunkt der Randomisierung. Die beiden Studien aus Peking mit zusammen etwa 750 Patienten sollen bis Ende April 2020 abgeschlossen sein, für die vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) durchgeführte US-Studie ist ein Studienende erst im April 2023 vorgesehen. Ob es wirklich so lange dauern wird bis die vorgesehenen 394 Teilnehmer aufgenommen werden, hängt entscheidend vom weiteren Verlauf der Epidemie ab. Details zu allen Studien sind auf der Website www.clinicaltrials.gov (Remdesivir) abrufbar.
24. Februar 2020
Makrolide: kontraindiziert in der Schwangerschaft!
Unter der Überschrift „Ist Erythromycin ein teratogenes Antibiotikum?“ berichteten wir bereits im Heft 4, 2006 über eine Arbeit aus Schweden, in der teratogene Wirkungen von Erythromycin beschrieben werden. Die Autoren fanden eine Assoziation der Makrolid-Behandlung in der Frühschwangerschaft mit kindlichen Fehlbildungen, wie Ventrikelseptumdefekten und Pylorusstenosen. Im Heft 3, 2011 wurde das Thema „Antibiotika in der Schwangerschaft“ umfassender dargestellt. Beide Hefte sind im PDF-Format im Archiv frei verfügbar.
In einer aktuellen Publikation berichten Wissenschaftler aus London, UK, ein weiteres Mal über ein erhöhtes Risiko für kindliche Fehlbildungen bei einer Makrolidtherapie in der Schwangerschaft.1 Im Vergleich zu Penicillin waren Fehlbildungen bei Kindern häufiger, wenn die Schwangeren mit Makroliden behandelt worden waren (2,15% vs. 1,74%). Vergleicht man die Fehlbildungsraten in den einzelnen Trimestern zeigte sich eine Erhöhung von 2,77% im 1. Trimester – also während der Organogenese - im Vergleich zu 1,95% im 2./3. Trimester. Einen entsprechenden Unterschied gab es bei den mit Penicillin behandelten Frauen nicht (1,77% und 1,73%). Die Auswertung bezieht sich praktisch nur auf Erythromycin und Clarithromycin, da die Zahl der Azithromycin-behandelten Patienten zu klein war. Bemerkenswert ist, dass Clarithromycin bereits in den präklinischen Tierexperimenten ein teratogenes Potenzial zeigte. In keiner der bisherigen Studien zu dieser Thematik wurde das in Deutschland häufig verordnete Roxithromycin untersucht, da dieses Makrolid in den meisten anderen Ländern nicht im Handel oder nicht gebräuchlich ist. Makrolide sollten in der Schwangerschaft nicht verordnet werden, wenn andere Antibiotika in Frage kommen.
17. Februar 2020
COVID-19 bei Schwangeren
In einer aktuellen Publikation aus Wuhan wird der COVID-19-Verlauf bei neun Patientinnen in der 36. bis 39. Woche der Schwangerschaft beschrieben. Die Autoren konnten keinen wesentlichen Unterschied zum Verlauf bei nicht-schwangeren Frauen feststellen, in keinem Fall verlief die Infektion schwer. Die Entbindung erfolgte per Kaiserschnitt. In verschiedenen Materialien - wie Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Rachenabstrich des Neugeborenen und Muttermilch – konnte der Erreger nicht nachgewiesen werden. Bei dieser zahlenmäßig begrenzten Zahl von Schwangerschaften gab es damit keinen Hinwies auf eine vertikale Transmission des Virus von der Mutter auf das Kind im dritten Trimenon.
17. Februar
COVID-19 bei Kleinkindern
In einer retrospektiven Studie wurden alle in China stationär behandelten Kinder unter einem Jahr mit einer SARS-CoV-2-Infektion erfasst. Nur neun Kinder im Alter zwischen knapp zwei Monaten und elf Monaten wurden in verschiedenen chinesischen Städten bis einschließlich 6. Februar identifiziert. In allen Fällen war ein Familienmitglied zuvor erkrankt. Der Verlauf der Erkrankung war bei allen leicht, keines der Kleinkinder musste intensivmedizinisch behandelt werden.
13. Februar 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 1, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Titel des Übersichtsartikels lautet: „Bessere Verträglichkeit von Antibiotika – was können Antibiotic Stewardship-Programme dazu beitragen?“ Unter rationaler Antibiotikatherapie wird die zielgerichtete, zeitlich optimierte Behandlung bakterieller Infektionen mit wirksamen und gut verträglichen Antibiotika verstanden. Maßnahmen, die dieses Ziel fördern werden als Antibiotic Stewardship- Programme bezeichnet. Neben der optimalen Wirksamkeit, Eindämmung der Resistenzentwicklung und Wirtschaftlichkeit sind auch Fragen der Verträglichkeit Gegenstand solcher Initiativen.
Frei verfügbar sind in diesem Heft die Beiträge über die beiden Neuraminidase-Inhibitoren zur intravenösen Behandlung der Influenza [Peramivir (ALPIVAB) und Zanamivir (DECTOVA)] in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“.
Als „Wiedereinführung“ wird das ß-Laktamase-stabile Penicillin Temocillin (TEMOPEN) beschrieben.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Zoonosen (1)“. Beispiele für Zooanthroponosen sind die Pest (Yersinia pestis) in Asien, Madagaskar und Amerika; Tularämie oder Hasenpest (Francisella tularensis) in Europa oder West-Nil-Fieber (West-Nil-Fieber-Virus) mit inzwischen weltweitem Vorkommen und ersten autochthonen Infektionen in Deutschland. Eine weitere Zoonose ist eine Infektion durch Capnocytophaga canimorsus, welche jüngst auch in der Tagespresse Widerhall fand.
12. Februar 2020
Neue Nomenklatur: SARS-CoV-2 und COVID-19
Ein Ende der Epidemie durch das neuartige Coronavirus ist nicht in Sicht. Die bisherige, vorläufige Bezeichnung des Erregers (2019-nCoV) wurde durch die neue Bezeichnung SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) abgelöst. Die WHO gab am 11. Februar den Namen COVID-19 (corona virus disease 2019) für die durch das Virus verursachte Erkrankung bekannt.1,2
1. Alexander E. Gorbalenya et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv (ahead of print) doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862
2. WHO Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV.
6. Februar 2020
Aktivität von Remdesivir gegen 2019-nCoV in Verozellen
Die ersten Daten zur Hemmwirkung von Remdesivir auf das neue Coronavirus 2019-nCoV in Zellkulturen wurden jetzt veröffentlicht. Insgesamt sieben Arzneistoffe wurden in Vero E6 Zellen – einer Nierenzelllinie aus Primaten – untersucht. Die höchste Aktivität zeigte Remdesivir. Die halbmaximale Hemmkonzentration (EC50) lag bei 0,77 µM, die EC90 bei 1,76 µM (1 µM = 0,6 mg/l). Andere Nukleosid-Analoga, wie Penciclovir, waren deutlich schwächer wirksam (EC50: 96 µM). Auch Chloroquin, eine Substanz, die bisher nicht als Virustatikum verwendet wird, wirkte ähnlich wie Remdesivir (EC50: 1,1 µM). Viele Fragen sind noch offen, aber die Untersuchung liefert wichtige Informationen bei der Suche nach möglichen Arzneistoffen zur Behandlung der Coronavirusinfektion.
3. Februar 2020
Therapie eines Patienten mit Coronavirus-Infektion in den USA
Details über den Krankheitsverlauf von vier Patienten aus Deutschland und einem Mann in den USA mit einer Coronavirus-Infektion wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Bemerkenswert ist der rasche, offenbar komplikationslose Verlauf bei allen Patienten in Deutschland.1
Schwerwiegender verlief die Infektion mit dem neuartigen Coronavirus bei dem Mann im Staat Washington. Dies ist der erste dokumentierte Fall einer Infektion in den USA. Der 35-jährige Patient ohne Grunderkrankungen erkrankte nach der Rückkehr aus Wuhan, China, an einer Atemwegsinfektion durch 2019-nCoV mit Husten und Fieber, einige Tage später kamen Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö hinzu. Erst vier Tage nach Beginn der Symptomatik kam er in die Notaufnahme einer Klinik und wurde stationär betreut. Die Therapie erfolgte zunächst mit Ibuprofen, Paracetamol und Guaifenesin. Die röntgenologische Untersuchung des Thorax am siebten Tag der Erkrankung zeigte keine Auffälligkeiten, zwei Tage später jedoch gaben die Bilder Hinweise auf eine Pneumonie im Unterlappen bei nachlassender Sauerstoffsättigung des Blutes. Die Antibiotika Vancomycin und Cefepim wurden intravenös verabreicht, am nächsten Tag jedoch wieder abgesetzt, da sich der Verdacht auf eine nosokomiale, bakterielle Pneumonie nicht bestätigte. Ein neues antiviral wirksames Medikament, Remdesivir, wurde am Abend des elften Tages intravenös gegeben. Remdesivir ist ein Nukleotid-Analogon, das in Zellkulturen die Vermehrung von RNA-Viren hemmt. Am nächsten Tag war der Patient fieberfrei und konnte einige Tage später entlassen werden. Ob Remdesivir bei dieser Virusinfektion wirksam ist, oder ob die Besserung spontan erfolgte, muss in randomisierten Studien untersucht werden.2
3. Februar 2020
Remdesivir, ein Nukleotid-Analogon mit Aktivität gegen Coronaviren
In den USA wurde ein Patient mit einer Infektion durch das neuartige Coronavirus 2019-nCoV mit dem Prodrug Remdesivir behandelt. Dabei handelt es sich um ein Derivat eines C-Nukleosid-Monophosphats mit Phosphoramidat-Struktur. Es leitet sich von einem Adenin-ähnlichen Heterozyklus ab, die Phosphatgruppe ist mit zwei Gruppen verbunden, die zunächst abgespalten werden müssen, bevor die Substanz zum wirksamen Triphosphat umgewandelt werden kann. Ähnliche Substituenten finden sich in den Virustatika Sofosbuvir und Tenofovir-Alafenamid, einem Phosphonamidat. Sie optimieren den Übergang in die Wirtzellen. Die 1-Cyanogruppe sorgt für eine selektive Hemmung von viralen RNA-Polymerasen. Neben Ebola-Viren, erstreckt sich die Aktivität in Zellkulturen auch auf Corona- und eine Reihe anderer Viren. In Primärkulturen mit Epithelzellen aus dem Respirationstrakt des Menschen zeigte der Wirkstoff hohe Aktivität gegen die Erreger von SARS oder MERS. Bereits im Bereich von 70 nM (ca. 42 µg/l) wurde die Virusvermehrung gehemmt (IC50-Wert), auch Coronaviren aus Fledermäusen wurden durch Remdesivir gehemmt. Daten zur spezifischen Aktivität gegen das Virus 2019-nCoV liegen bisher nicht vor.
Januar 2020
31. Januar 2020
Einblicke in das Genom des Coronavirus 2019-nCoV
1. Verwandtschaft mit Viren aus Fledermäusen
Das Virusgenom wurde in Proben von neun Patienten der aktuellen Epidemie in Wuhan genau analysiert. Die Nukleinsäure von RNA-Viren unterliegt einem raschen Wandel, häufig werden Nukleotide ausgetauscht. In diesen Fällen gab es jedoch eine Sequenzübereinstimmung von 99,98%, da die Infektionen offenbar alle den gleichen Ausgangspunkt hatten. Ein Vergleich mit anderen Coronaviren zeigt die beste Übereinstimmung in Höhe von 88% mit Viren aus Fledermäusen, wie zum Beispiel bat-SL-CoVZC45. Die Verwandtschaft zum SARS-CoV oder MERS-CoV ist geringer (79% und 50%). Eine direkte Übertragung von Fledermäusen auf den Menschen ist nicht anzunehmen. Fledermäuse sind in dieser Jahreszeit in Wuhan überwiegend im Winterschlaf und diese Tiere wurden auf dem Huanan-Markt nicht angeboten. Vieles deutet darauf hin, dass es einen Zwischenwirt gibt, der bisher nicht identifiziert wurde.1
2. ACE2 als Eintrittspforte
Um sich in einer anderen Art zu vermehren, benötigt das Virus Zugang zu den Zellen des Wirtsorganismus. Für das MERS-Virus dient das CD26-Epitop als Eintrittspforte, das SARS-Virus dringt in die Zellen über das ACE2-Enzym ein. Das Angiotensinkonversionsenzym 2 dient im Renin-Angiotensin-System als Gegenspieler des ACE, welches als Zielstruktur für Antihypertensiva pharmakologisch gut bekannt ist. Die Funktion des ACE2 wird jedoch im Vergleich zu ACE weniger gut verstanden. Die Genomanalyse zeigte, dass es – trotz einiger Mutationen - Strukturanalogien in den Rezeptorbindungsstellen zwischen dem SARS-Virus und dem neuen Coronavirus gibt. Demnach könnte dieser Rezeptor auch für die neuartigen Viren als Zugang zum menschlichen Körper dienen. In vitro Experimente mit HeLa-Zellen unterstützen diese Vermutung.1,2
30. Januar 2020
Publikationen zur aktuellen Epidemie mit Coronaviren im NEJM
Das New England Journal of Medicine veröffentlicht im Bereich Topics / Selected Topics aktuelle Arbeiten zur Epidemie mit dem neuartigen Coronavirus 2019-nCoV. Viele Publikationen sind frei verfügbar, häufig liegen sie nicht nur in englischer Sprache vor sondern auch übersetzt ins Chinesische. NEJM, Selected Topics / Coronaviren
Eine Zusammenfassung über die demographischen und anamnestischen Daten, sowie den zeitlichen Verlauf der Erkrankungen auf der Basis der ersten 425 Fälle in Wuhan bis zum 22. Januar ist hier seit gestern verfügbar. Danach liegt die mittlere Inkubationszeit bei 5,2 Tagen mit einer 95er-Perzentile von 12,5 Tagen. Die Patienten waren 15 bis 89 Jahre alt, etwa jeder zweite war älter als 60 Jahre. Es ist bemerkenswert, dass Kinder in dieser Patientengruppe nicht vertreten waren.
29. Januar 2020
Erste umfassende klinische Daten über Patienten mit einer Infektion durch das neuartige Coronavirus
Im Lancet wurden umfassende klinische Daten der ersten Patienten mit einer Pneumonie durch das neuartige Coronavirus 2019-nCoV veröffentlicht. Von den 41 Patienten waren 30 männlich, das mittlere Lebensalter lag bei 49 Jahren (Median). Ein Drittel hatte Grunderkrankungen, wie etwa Diabetes oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei 27 (66%) bestand ein Bezug zum Huanan-Markt in Wuhan. Bis auf einen Patienten hatten alle Fieber, die meisten klagten über trockenen Husten, überwiegend ohne vermehrtes Sputum. Die Blutuntersuchung zeigte bei 26 Personen (63%) eine Lymphopenie. Kopfschmerzen, Hämoptysen und Diarrhö wurden nur vereinzelt gesehen. Die CT-Untersuchungen der Lunge zeigten bei 40 Patienten bereits bei der Aufnahme ins Krankenhaus eine bilaterale Beteiligung und eindeutige Konsolidierungen in subsegmentalen Bereichen, die auf eine Sekundärinfektion hindeuten. Der lange Zeitraum vom Symptombeginn bis zur stationären Aufnahme könnte dafür eine Erklärung sein. Die behandelnden Ärzte stellten bei jedem zehnten eine Sekundärinfektion fest, sechs (15%) Patienten verstarben. Die recht hohe Sterblichkeit in dieser Gruppe sollte jedoch angesichts der niedrigen Zahl von Patienten am Beginn der Epidemie zurückhaltend interpretiert werden. Während der Infektion kommt es zu einer deutlich erhöhten Cytokinausschüttung. Eine spezifische Therapie ist nach wie vor unbekannt. Bei SARS-Patienten ist damals eine Therapie mit Glukokortikoiden erwogen worden. Therapeutisch vorteilhaft war diese Maßnahme nicht, die Elimination des Virus aus dem Organismus wurde dadurch jedoch verzögert.1,2
In einer weiteren Arbeit wird die Übertragung von Mensch-zu-Mensch beschrieben. Fünf von sechs Mitgliedern einer Familie aus Shenzhen waren nach einer Reise nach Wuhan erkrankt, hatten aber dort aber keinen Markt aufgesucht. Eine Person, die nicht an der Reise teilgenommen hatte, infizierte sich durch Kontakt mit den anderen Angehörigen nach der Rückkehr.3
1. Huang C et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986264.
2. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986257.
28. Januar 2020
Aufwendige Zellkulturexperimente zur Untersuchung der Coronaviren
Chinesische Wissenschaftler veröffentlichten vor einigen Tagen erste detaillierte Ergebnisse ihrer Arbeiten mit dem neuartigen Coronavirus 2019-nCoV im New England Journal of Medicine. Proben aus der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit von drei Patienten mit einem Lebensalter von 32, 49 und 61 Jahren wurden in Kulturen von Epithelzellen untersucht. Diese Zellkulturen sind sehr aufwendig: zunächst wurden kleine Gewebeproben aus dem Respirationstrakt von Patienten mit Lungenkarzinom im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs entnommen und die Epithelzellen isoliert. Unter den gewählten, speziellen Kulturbedingungen bilden sich nach einigen Wochen an der Luft-Flüssigkeits-Grenze gut differenzierte Zellen aus, die dann mit den Coronaviren infiziert werden können. Die zellschädigende Wirkung der Viren wurde täglich lichtmikroskopisch untersucht, virale Nukleinsäure wurde mit RT-PCR nachgewiesen und nach drei Passagen wurden die Zellen zur Elektronenmikroskopie vorbereitet. Die Autoren beschreiben auch den Krankheitsverlauf der drei Patienten, die Ende Dezember 2019 in der Klinik in Wuhan stationär behandelt wurden. Während zwei Patienten entlassen werden konnten, verstarb der 61 Jahre alte Patient an der schweren Pneumonie.1,2
22. Januar 2020
Neuartige Coronaviren – weltweite Bedeutung als Verursacher von Zoonosen
Coronaviren wurden in den 1960er Jahren erstmals beschrieben. Bei elektronenmikroskopischer Betrachtung fiel ein Kranz (corona) von keulenförmigen Spikes auf, dem diese Viren ihren Namen verdanken. Ihr Genom besteht aus der längsten bekannten Plus-Strang-RNA von über 30 kb. Die nur etwa 150 nm großen Virionen sind verantwortlich für Erkrankungen des Respirationstraktes und anderer Organe bei Fischen, Geflügel und zahlreichen Säugetierarten, einschließlich dem Menschen. Sie verursachen überwiegend banale Erkältungskrankheiten, ähnlich wie Rhinoviren, jedoch mit etwas längerer Inkubationszeit und kürzerer Erkrankungsdauer. Dies ließ sich aus Experimenten mit Freiwilligen ableiten, die in den 1960er Jahren publiziert wurden.1
Die genetisch sehr variablen Krankheitserreger standen erstmals im Fokus der Öffentlichkeit, als sich schwerwiegende Infektionen mit potenziell tödlichem Ausgang als Coronavirus-verursacht herausstellten. Zunächst breitete sich die als SARS bezeichnete Zoonose ab 2002 von China her aus; mehr als 3000 Menschen erkrankten, für etwa 800 Patienten verlief die Infektion tödlich. Zehn Jahre später galt MERS das weltweite Interesse. Das „Middle East Respiratory Syndrome“ wurde 2012 erstmals in Saudiarabien diagnostiziert, etwa jeder dritte Patient verstarb an der Infektion.
Nun erinnert der Ausbruch in Wuhan, China, an diese Ereignisse. Die Infektionen scheinen im Zusammenhang mit einem Aufenthalt auf dem Fisch- und Geflügelmarkt der Stadt zu stehen. Bereits wenige Wochen nach den ersten Erkrankungsfällen wurde die genetische Sequenz des neuartigen Virus aufgeklärt. Sie ist seit dem 12. Januar 2020 bekannt und ermöglicht die spezifische Diagnostik durch PCR. Die Sequenz stimmt mindestens zu 70% mit der des SARS-Erregers überein, die WHO bezeichnet das neue Virus als 2019-nCoV. Der erneute Ausbruch bringt die anhaltende Gefahr in Erinnerung, die von Zoonosen ausgeht. Gemeinsame weltweite Anstrengungen sind notwendig, um die Zusammenhänge besser zu verstehen und in Zukunft verhindern zu können.2
1. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a "new" human respiratory virus in volunteers. Br Med J. 1967;3(5568):767-9 FREE FULL TEXT
17. Januar 2020
Indinavir nicht mehr im Handel
Als Indinavir 1996 zugelassen wurde galt es als eins der wirksamsten antiretroviralen Arzneimittel. Mittlerweile sind besser verträgliche Proteaseinhibitoren und neue Substanzklassen im Handel, um eine HIV-Infektion zu behandeln. Zum Jahresende 2019 wurde der Vertrieb des Präparates CRIXIVAN eingestellt. Generische Präparate gibt es nicht, daher müssen Patienten, die bisher mit Indinavir behandelt wurden, auf andere Wirkstoffe umgestellt werden.
Mitteilung MSD, 10. September 2019
02. Januar 2020
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Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 1, 2018
Entwicklung neuer Antibiotika – wo geht die Reise hin?
Eine Bestandsaufnahme zu diesem Thema finden Sie im
Übersichtsartikel im Heft 1, 2018 (PDF).
Mehrere antibakteriell wirksame Stoffe sind derzeit in der Entwicklung. Sie stellen meist Modifikationen bekannter Strukturen und Wirkmechanismen dar, einige gehören auch zu neuen Klassen, die bisher nicht in der Humanmedizin eingesetzt wurden. Zu Rückschlägen kommt es häufig: entweder werden Erreger während der Therapie rasch resistent oder Verträglichkeitsprobleme limitieren die Verwendung.
Letztlich wird immer die Frage im Raum stehen, ob die Fähigkeiten der Erreger zur Resistenz oder die Innovationskraft der forschenden Institutionen die Oberhand gewinnt. Da die Möglichkeiten für „echte“ Innovationen trotz aller Vielfalt begrenzt sind, ist unverändert ein gewissenhafter und wohl überlegter Einsatz der heute verfügbaren Antibiotika oberstes Gebot, um die Resistenzentwicklung zu entschleunigen.
Dezember 2019
30. Dezember 2019
Guten Rutsch ins Neue Jahr 2020!
Wir wünschen allen Lesern und Abonnenten der Zeitschrift für Infektionstherapie einen guten Start in ein hoffentlich gesundes, erfolgreiches und glückliches Neues Jahr 2020! Wir werden Sie auch im kommenden Jahr aktuell und kontinuierlich über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie informieren.
Ihre Herausgeber und Redaktion der Zeitschrift
Abkürzungen in der medizinischen Literatur
Falls Sie sich auch gelegentlich über zu viele Abkürzungen in wissenschaftlichen Publikationen wundern, gefällt Ihnen sicher der folgende Leserbrief eines Kollegen aus der onkologischen Radiologie in Santa Cruz, Kalifornien, an den Herausgeber des New England Journal of Medicine. Die Zeilen sind mittlerweile 30 Jahre alt, aber trotzdem unverändert aktuell.
Abbreviations in the Medical Literature
There is a recent trend (RT) in the medical literature (ML) to abbreviate previously unabbreviated phrases for the sake of efficiency (PUPSAE). Although it makes good sense (GS), the frequency with which it is used can tax the inexperienced reader (IR). Sometimes repetition can actually be beneficial (RCABB) by allowing the reader to retain words he does not constantly have to refer back to (WOHCREPT). I would like to suggest to the editor (ED), that for the IR who doesn't wish to have PUPSAE, he have the GS to change the ML so that RCABB and he can eliminate WOHCREBT.
Letter to the Editor, N Engl J Med 1989; 320: 1152
(PubMed) (gekürzt)
20. Dezember 2019
Domagks Versuch mit Mäusen über Weihnachten
Der 20. Dezember ist medizinhistorisch gesehen ein sehr bedeutsamer Tag. Wenige Tage vor Weihnachten, am 20. Dezember 1932, begann Gerhard Domagk das entscheidende Experiment mit Mäusen, die zuvor mit Streptokokken infiziert waren. Die Mäuse der Kontrollgruppe waren Weihnachten bereits der Infektion erlegen. Die anderen Tiere, die den Farbstoff Prontosil erhalten hatten, erlebten „munter“ - so bezeichnete der spätere Nobelpreisträger ihren Zustand – die Feiertage. Eine statistische Analyse des Experiments war nicht notwendig: alle Kontrollen waren an der Infektion verstorben, alle Tiere der Prontosilgruppe hatten überlebt. Was Domagk nicht wusste: der in vitro unwirksame Farbstoff war erst durch den Metabolismus der Mäuse zu dem antibakteriell wirksamen Stoff Sulfanilamid abgebaut worden. Somit markiert das berühmte Weihnachtsexperiment die Geburtsstunde der Sulfonamide und damit den Beginn der effektiven antibakteriellen Therapie.
16. Dezember 2019
Imipenem / Cilastatin in Kombination mit dem ß-Laktamase-Inhibitor Relebactam
Vom CHMP der EMA wird Recarbrio® - ein neues Imipenem-Kombinationspräparat - zur Zulassung empfohlen.1 Die seit den 1980er Jahren bekannte Kombination aus Imipenem und dem Dehydropeptidase-Inhibitor Cilastatin wird nun durch den neu entwickelten ß-Laktamase-Inhibitor Relebactam ergänzt. Ein Wirkstoff, der strukturelle Ähnlichkeit mit Avibactam aufweist und ß-Laktamasen der Klassen A und C hemmt. Die ß-Laktamasen der Klassen B und D werden nicht inhibiert.
Das Kombinationspräparat kann bei Erwachsenen angewandt werden mit Infektionen durch aerobe, gramnegative Bakterien, wenn begrenzte Therapieoptionen bestehen. In klinischen Studien bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen oder intraabdominellen Infektionen konnte die klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.2,3 In einer Doppelblindstudie bei einer kleinen Zahl von Patienten erwies es sich im Vergleich zu einer Kombination aus Imipenem plus Colistin als gleichwertig bei Patienten mit schweren Infektionen durch Bakterien, die nicht Imipenem-empfindlich waren.4 Eine Diarrhoe ist die häufigste unerwünschte Wirkung der neuen Kombination.
1. Summary of opinion, Recarbrio, Imipenem / Cilastatin / Relebactam. EMA CHMP 12 December 2019
14. Dezember 2019
Renaissance alter Antibiotika – Temocillin wieder verfügbar!
Angesichts der zunehmenden, teilweise bedrohlichen Resistenzentwicklung bei gramnegativen Bakterien und des gleichzeitigen Mangels an neuen Antibiotika kommt es zu einer Renaissance „alter Antibiotika“ (s. Übersicht in Heft 6, 2015).
Temocillin (TEMOPEN) wurde bereits in den 1980er Jahren in den Handel gebracht, einige Jahre später wurde der Vertrieb in den meisten Ländern jedoch wieder eingestellt. Es ist das erste und einzige Penicillin mit Stabilität gegenüber ß-Laktamasen aus gramnegativen Erregern und daher nicht auf die Kombination mit einem ß-Laktamase-Inhibitor angewiesen. Nützlich ist auch eine relativ lange Halbwertzeit von etwa fünf Stunden, die eine zweimal tägliche Verabreichung möglich macht.
Das antibakterielle Wirkspektrum ist schmal: neben den Enterobacteriaceae umfasst es z. B. H. influenzae und M. catarrhalis. Trotz der hohen strukturellen Verwandtschaft mit Ticarcillin ist Temocillin gegenüber Pseudomonas aeruginosa inaktiv. Auch Staphylokokken, Streptokokken und anaerobe Erreger wie Bacteroides fragilis sind resistent.
Regionale Unterschiede in der Resistenzlage müssen beachtet werden. In vitro zeigte das Penicillin vor einigen Jahren eine gute Aktivität gegen ESBL- und Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae in Großbritannien. Gut 50% der KPC-produzierenden Klebsiella spp. wurden bei 8 mg/l oder weniger gehemmt.1 Aktuelle Ergebnisse aus Griechenland zeigen eine geringere Aktivität: bei 8 mg/l wurden 6,7% solcher Stämme erfasst, bei 32 mg/l waren es etwas mehr als 80%.2 Diese Konzentrationen (empfindlich bei MHK ≤ 8 bzw. ≤ 32 mg/l) gelten als Grenzwerte bei systemischen Infektionen bzw. Harnwegsinfektionen.
Bei Infektionen mit gramnegativen Erregern – insbesondere bei Harnwegsinfektionen - kann Temocillin angewandt werden, wenn die Sensibilität des Erregers nachgewiesen wurde. Der Mangel an klinischen Studien erschwert eine genaue Positionierung des Antibiotikums - das wurde bereits 1984 in dieser Zeitschrift kritisiert und gilt heute unverändert. Angesichts der schwierigeren Resistenzlage wären Studien heute sogar noch wichtiger als vor einigen Jahrzehnten.
3. Dezember 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 6, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
„Wie können Antibiotika bei akuten Atemwegs-infektionen vermieden werden?“ Dieses aktuelle Thema wird in dem Übersichtsartikel unter verschiedenen Aspekten betrachtet. Infektionen der oberen Atemwege einschließlich der Tracheobronchitis haben zu über 90% eine virale Ätiologie. Neuere Studien zeigen, dass Biomarker (CRP, Procalcitonin u.a.) die Entscheidung für oder gegen eine Antibiotikatherapie beträchtlich unterstützen können. Auch eine verzögerte, symptomorientierte Antibiotika-Verordnung kann signifikant zum verminderten Einsatz von Antibiotika beitragen.
Frei verfügbar ist der Beitrag über die Anthrax-Vakzine BioThrax® in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Milzbrand ist eine häufig tödlich verlaufende, in europäischen Ländern und anderen Industrienationen extrem seltene Erkrankung. BioThrax® ist seit einigen Monaten verfügbar. Eine Impfung aller Personen mit einem Risiko für Anthrax, etwa in der Landwirtschaft und Tiermedizin, wird nicht empfohlen.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Resistenzentwicklung (2)“. Resistenzentwicklungen sind offensichtlich von sehr vielen unterschiedlichen (auch unvorhersehbaren und unbekannten) Faktoren abhängig und lokal unterschiedlich. Dies unterstreicht einmal mehr die Bedeutung lokaler Überwachungsinstrumente sowie die enge und vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Klinik und mikrobiologischem Labor, um die empirische Therapie anzupassen sowie um Ausbruchsgeschehen frühzeitig zu erkennen. Der vollständige Text ist frei verfügbar.
November 2019
27. November 2019
Antibiotikagebrauch bei Nutztieren:
eine Reduktion ist möglich und dringend geboten!
Der Verbrauch von Antibiotika bei Mensch und Tier ist ein starker Antrieb für die Selektion und Verbreitung von resistenten Erregern. Bemühungen, den Antibiotikagebrauch in der Veterinärmedizin einzudämmen, gibt es seit Jahrzehnten aber immer noch scheint es erhebliche Einsparpotenziale zu geben. In Europa bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Mitgliedstaaten. Detaillierte Erhebungen zum Antibiotikaverbrauch in der Nutztierhaltung in neun europäischen Ländern zeigten deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Betrieben. In einigen Höfen wurden keine Antibiotika eingesetzt. Insgesamt scheint sowohl in der Aufzucht von Schweinen als auch von Geflügel noch ein großes Potenzial zur Reduktion des Antibiotikaeinsatzes zu bestehen. Eine Abnahme des ungezielten Antibiotikaverbrauchs in der Tierhaltung ist dringend geboten, um den Selektionsdruck und die Ausbreitung resistenter Erreger mit humanmedizinischer Relevanz zu verringern.
19. November 2019
Minocyclin bei Alzheimer?
Klinische Studie mit enttäuschenden Ergebnissen.
Im Verlauf der Alzheimer Erkrankung kommt es zu einer entzündlichen Reaktion. Bereits vor 13 Jahren berichteten Wissenschaftler aus Kanada über einen positiven Effekt von Minocyclin auf dieses Geschehen in transgenen Mäusen.1 In vitro Daten deuteten ebenfalls auf eine mögliche Beeinflussung der chronischen Erkrankung durch das Antibiotikum hin. Enttäuschend war nun das Ergebnis einer Doppelblindstudie aus Großbritannien mit gut 500 Alzheimer-Patienten.2 Innerhalb von zwei Jahren konnte im Vergleich zu Placebo kein positiver Einfluss auf die Entwicklung der Erkrankung festgestellt werden. In einer Dosierung von 200 mg täglich traten unerwünschte Ereignisse nicht signifikant häufiger auf als in der Placebogruppe, die tägliche Gabe von 400 mg war jedoch mit einer hohen Abbruchrate verbunden. Häufige Gründe für den Abbruch der Therapie waren gastrointestinale Störungen (42 vs 15 vs 10 Patienten in der 400 mg / 200 mg / Placebogruppe), Schwindel (14 vs 3 vs 1 Patient) und Hautveränderungen, z. B. Hyperpigmen-tierungen (10 vs. 5 vs. 1 Patient).
1. Seabrook TJ et al. Minocycline affects microglia activation, Abeta deposition, and behavior in APP-tg mice. Glia 2006 May;53:776-82 PubMed Abstract
4. November 2019
Fäkaltransplantation – ein Risiko für Infektionen mit multiresistenten Erregern!
Der therapeutische Nutzen einer Fäkaltransplantation (fecal microbiota transplantation, FMT) bei rezidivierenden Infektionen mit C. difficile konnte in Studien eindrucksvoll belegt werden. Die Grundlagen und Risiken der Maßnahme bei Patienten mit oder nach einer intensivmedizinischen Behandlung wurden in dieser Zeitschrift kürzlich beschrieben (Heft 2 und 3, 2019). Aktuell wird über zwei Patienten berichtet, bei denen eine Escherichia coli-Bakteriämie nach einer FMT auftrat.1,2 Ein Patient verstarb an der Infektion. Der multiresistente Erreger bildete ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) und stammte in beiden Fällen vom gleichen Spender, wie durch eine Genomanalyse nachgewiesen werden konnte. Spender sollten intensiver untersucht werden, um die Risiken einer FMT zu begrenzen. Nutzen und Risiken der Maßnahme bei verschiedenen Patientengruppen müssen dringend besser untersucht werden.
1. November 2019
Jetzt ohne Passwort verfügbar:
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 6, 2017
Welchen Stellenwert haben inhalative Antibiotika bei Infektionen der tiefen Atemwege? Die verfügbaren Informationen zu diesem Thema fasst der Übersichtsartikel im Heft 6, 2017 zusammen.
Bei Patienten mit Bronchiektasen und Pseudomonasbesiedlung sowie häufigen Exazerbationen können inhalative Antibiotika zu verminderten Exazerbationen und einer Reduktion der Krankenhausaufenthalte beitragen. Bei Beatmungspneumonien werden in steigendem Umfang inhalative Antibiotika wegen der problematischen Resistenzsituation der gramnegativen Erreger eingesetzt, ohne dass überzeugende Daten hinsichtlich Letalität und Beatmungsdauer vorliegen. Ein europäisches Positionspapier empfiehlt daher Zurückhaltung beim Einsatz von inhalativen Antibiotika, solange keine belastbaren Studiendaten und eine entsprechende Evidenz vorliegen.
Die im Artikel zitierte Literatur finden Sie hier:
Oktober 2019
21. Oktober 2019
Mitteilungen der FDA und EMA – Ärzte in den USA haben eine größere Auswahl von Antibiotika!
1. Das zuständige Komitee der FDA hat Cefiderocol – ein Siderophor-Cephalosporin - in den USA zur Zulassung empfohlen. Es soll unter dem Namen FetrojaTM zur „Therapie von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, bei Patienten mit begrenzten Therapieoptionen“ in den Handel kommen. In einer Vergleichsstudie mit Imipenem war es dem Carbapenem nicht unterlegen.1 Gramnegative Bakterien können durch eine veränderte Permeabilität der äußeren Membran Resistenz erwerben. Cefiderocol wurde entwickelt, um diesen Resistenzmechanismus zu überwinden. Zur Aufnahme von Eisen sezernieren Bakterien Katecholverbindungen, die mit dem Metall Komplexe bilden. Diese werden dann über spezielle Transporter in die Zelle aufgenommen. Das Cefepim-ähnliche Molekül besitzt einen Katechol-Substituenten. So gelangt das ß-Laktamase-stabile Cefiderocol in den periplasmatischen Raum einer gramnegativen Bakterienzelle und kann dort die Enzyme der Zellwandsynthese (PBP) hemmen [siehe Beitrag „Entwicklung neuer Antibiotika – wo geht die Reise hin?“ in Heft 1, 2018 (Archiv)].
2. In Europa wird vom CHMP der EMA Delafloxacin zur Zulassung empfohlen. Unter dem Handelsnamen Quofenix® kann es intravenös oder oral zur Therapie von Haut- und Hautstrukturinfektionen eingesetzt werden, wenn andere Antibiotika nicht in Frage kommen. Das Fluorchinolon ist in den USA bereits seit Juni 2017 unter dem Namen BaxdelaTM im Handel. In mehreren klinischen Studien wurden die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels gezeigt. Im Gegensatz zu anderen Fluorchinolonen besitzt es keinen basischen Substituenten in Position C7, sondern liegt bei pH 7,4 als Anion vor.2,3
3. Tulkens PM, Van Bambeke F, Zinner SH. Profile of a Novel Anionic Fluoroquinolone-Delafloxacin. Clin Infect Dis. 2019 Apr 8;68(Supplement_3):S213-S222 PubMed FREE FULL TEXT
3. Das Tetrazyklinderivat Omadacyclin (NuzyraTM) wurde im Oktober 2018 von der FDA zugelassen. Es wird in den Vereinigten Staaten bei Haut- und Hautstrukturinfektionen und zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie eingesetzt. In einer klinischen Studie bei Patienten mit Pneumonie erwies sich Omadacyclin im direkten Vergleich mit Moxifloxacin als nicht unterlegen.4 Die europäische Behörde EMA beurteilte die Daten der klinischen Prüfung bei ambulant erworbener Pneumonie jedoch als nicht ausreichend und hatte nur eine Zulassung bei Hautinfektionen vorgesehen. Unter diesen Bedingungen wurde der Zulassungsantrag von Paratek Ireland Ltd aus „marktstrategischen“ Gründen am 9. Oktober 2019 zurückgezogen.5 Es werden mehrere Jahre vergehen, ehe eine zweite Studie bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie abgeschlossen ist und die Zulassung für diese Indikation erneut beantragt werden kann.
4. Stets R et al. Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):517-527 PubMed FREE FULL TEXT
10. Oktober 2019
Zikavirus-Infektion – eine aktuelle Bestandsaufnahme nach der Pandemie
Das Zika-Virus ist heute aus den Schlagzeilen der Medien verschwunden, die wissenschaftliche Aufarbeitung der Pandemie von 2016 geht weiter. Vor drei Jahren wurden 500.000 Fälle berichtet, im vergangenen Jahr waren es noch 30.000 Erkrankungen, vor allem in Afrika und Asien. Trotz aller Anstrengungen werden die Mechanismen, die zu den Änderungen in der Epidemiologie der Erkrankung führen, bis heute nicht vollständig verstanden. Meist verläuft die Infektion ohne Symptome, besondere Besorgnis bereitet jedoch die Übertragung des Flavivirus auf das ungeborene Leben. Bei etwa jeder vierten infizierten schwangeren Frau erfolgt die maternal-fetale Übertragung, bei vier bis sechs Prozent der Feten oder Neugeborenen kann eine Mikrocephalie mit schwerwiegenden neurologischen Störungen festgestellt werden. Eine genaue Vorhersage lässt sich zwar nicht machen, mit größeren Ausbrüchen der Infektion ist jedoch auch in Zukunft zu rechnen.
3. Oktober 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 5, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel fasst den aktuellen Stand der „Therapie der bakteriellen Meningitis“ zusammen. Mittel der Wahl sind Cefotaxim oder Ceftriaxon; um auch Listerien zu erfassen, werden sie zusammen mit Ampicillin oder Amoxicillin verabreicht. Die Erkrankung stellt trotz Antibiotikatherapie eine Infektion mit hohen Risiken dar. Wichtigste Maßnahme ist es daher, sie durch Impfungen gegen die häufigsten Erreger, Pneumokokken und Meningokokken, zu vermeiden.
Die Kurzbeschreibung von Ibalizumab (TROGARZO®), einem neuen Arzneimittel zur Therapie der HIV-Infektion, ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar. Der monoklonale Antikörper ist gegen das CD4-Epitop gerichtet und kann als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie für Patienten mit einer Infektion durch multiresistente HI-Viren eine lebensrettende Option darstellen.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Resistenzentwicklung (1)“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
September 2019
27. September 2019
Zunehmende Azol-Resistenz bei Aspergillus-Infektionen
Voriconazol und Isavuconazol sind Mittel der ersten Wahl bei Aspergillus-Infektionen. Zunehmend bereitet jedoch die Azolresistenz des Erregers Probleme. Die Häufigkeit ist in verschiedenen Ländern sehr unterschiedlich.1 In den Niederlanden wurden bei 129 hämatologischen Patienten mit invasiver Aspergillus-Infektion 26 Voriconazol-resistente Isolate identifiziert (20%).2 Bis auf eine Ausnahme wiesen sie Veränderungen im cyp51A-Gen auf. Die Resistenz führte bei 110 Patienten, die nicht intensivmedizinisch behandelt wurden, häufiger zu einem tödlichen Verlauf der Infektion: jeder zweite Patient, bei dem ein resistenter Pilz nachgewiesen wurde, verstarb innerhalb von 12 Wochen (54,5%) im Vergleich zu 30,7% mit einer invasiven Aspergillus-Infektion durch empfindliche Isolate.
1. Lestrade PPA, Meis JF, Melchers WJG, Verweij PE. Triazole resistance in Aspergillus fumigatus: recent insights and challenges for patient management. Clin Microbiol Infect 2019 Jul;25(7):799-806 Review PubMed Abstract
12. September 2019
Mitteilungen der FDA und EMA: Neue Therapieoptionen bei Pneumonie
1. Neues Antibiotikum zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie
Im August 2019 erteilte die US-amerikanische FDA die Zulassung für Lefamulin (XENLETA) zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie.1 Damit steht erstmals ein Antibiotikum aus der Gruppe der Pleuromutiline zur oralen oder intravenösen Therapie zur Verfügung.2
1. FDA News Release XENLETA (Lefamulin)
2. Veve MP, Wagner JL. Lefamulin: Review of a Promising Novel Pleuromutilin Antibiotic. Pharmacotherapy. 2018;38:935-946 PubMed Abstract
2. Ceftolozan / Tazobactam zur Therapie der nosokomialen Pneumonie
Die Zulassungserweiterung von Ceftolozan / Tazobactam (ZERBAXA) wurde vom CHMP - dem zuständigen Komitee bei der EMA - empfohlen.3 Das Kombinationspräparat war bisher zur Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen und komplizierter Harnwegsinfektionen, sowie der akuten Pyelonephritis zugelassen.4 Als weitere Indikation ist nun die nosokomiale Pneumonie (HAP), einschließlich der beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) hinzugekommen.
3. EMA /CHMP Summary of Opinion
4. Kurzbeschreibung Ceftolozan / Tazobactam (ZERBAXA)
4. September 2019
Jetzt ohne Passwort verfügbar: Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 5, 2017
Therapie der Tuberkulose
Der Übersichtsartikel im Heft 5, 2017, fasst den aktuellen Stand der Tuberkulosetherapie zusammen. In Deutschland ist die Tuberkulose mit ca. 6.000 Erkrankungen pro Jahr selten, sie muss differentialdiagnostisch jedoch häufig berücksichtigt werden.1
Die aktuelle S2k-Leitlinie stellt bei vielen Fragen im Zusammenhang mit der Diagnostik, Therapie und anderen Aspekten eine wertvolle Informationsquelle dar.2
Global gesehen bereitet die Zunahme der Resistenz erhebliche Probleme. Ein neues Präparat wurde von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Der neu entwickelte Wirkstoff Pretomanid gehört wie Delamanid zur Gruppe der Nitroimidazole. Pretomanid wird nur in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Tuberkuloseerregern angewandt.3,4
1. Zeitschrift für Infektionstherapie. Heft 5, 2017
(PDF-Datei ab jetzt frei in unserem Archiv verfügbar).
PubMed Abstract, PMID: 28651293.
3. TB Alliance, Full Prescribing Information Pretomanid
August 2019
1. August 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 4, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel fasst den aktuellen Stand der „Therapie sexuell übertragbarer Infektionen“ zusammen. Sexuell übertragbare Infektionen nehmen weltweit deutlich zu, wobei insbesondere die Resistenzentwicklung der führenden Erreger (Neisseria gonorrhoeae, HIV und andere) besondere Probleme verursacht.
Die Kurzbeschreibung von Eravacyclin (XERAVA®), einem neuen Tetrazyklinderivat ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar. Durch gezielte Veränderungen konnte ein Antibiotikum synthetisiert werden, das sich einigen Resistenzmechanismen widersetzt und dadurch ein relativ breites antibakterielles Spektrum aufweist.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Bakterientypisierung“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
1. August 2019
Gentamicin bei Gonorrhö -
die Wirkung ist abhängig von der Infektionslokalisation
Angesichts der Resistenzentwicklung bei Neisseria gonorrhoeae besteht ein dringender Bedarf für neue Therapieoptionen. Bei insgesamt 720 Patienten wurde die Wirksamkeit von Ceftriaxon (500 mg, i.m.) mit der von Gentamicin (240 mg, i.m.) jeweils in Kombination mit Azithromycin (1,0 g, p.o.) verglichen. Die Heilungsrate lag bei 98% bzw. 94% zugunsten des Cephalosporins bei genitaler Manifestation. Bei pharyngealer Lokalisation war der Vorteil des ß-Laktamantibiotikums sehr deutlich (96% vs. 80%), ähnliche Unterschiede bestanden bei rektaler Lokalisation (98% vs. 90%). Zur primären Behandlung der Gonorrhö ist Gentamicin nicht geeignet, es ist jedoch eine Alternative bei Patienten mit Cephalosporinallergie oder wenn der Erreger gegen Ceftriaxon resistent ist.
2. Kirkcaldy RD, Workowski KA. Gentamicin as an alternative treatment for gonorrhoea. Lancet. 2019 Jun 22;393(10190):2474-2475. FREE FULL TEXT
Juli 2019
30. Juli 2019
Neues von der EMA:
Ibalizumab – der erste monoklonale Antikörper zur antiretroviralen Therapie
Die Zulassung von Ibalizumab (TROGARZO) wurde vom CHMP - dem zuständigen Komitee bei der EMA - vor einigen Tagen empfohlen.1 In etwa zwei Monaten ist mit der Zulassung in Europa zu rechnen. Damit geht eine ungewöhnlich lange Arzneimittelentwicklung zu Ende, denn die weltweiten Rechte für den monoklonalen Antikörper wurden bereits in den späten 1990er Jahren von Biogen an die Firma Tanox übertragen, der Zulassungsantrag wurde schließlich von Theratechnologies gestellt. Mittlerweile ist in einigen Ländern bereits ein Ende des Patentschutzes erreicht oder demnächst zu erwarten.2 Ibalizumab ist gegen den CD4-Rezeptor gerichtet, das neue Arzneimittel kommt bei Multiresistenz des Virus in Frage, wenn andere Therapieoptionen nicht mehr bestehen. Es muss in Kombination mit antiretroviral wirksamen Stoffen alle zwei Wochen intravenös infundiert werden. Bei einer Monotherapie entwickelt sich rasch Resistenz.3
2. Markham A. Ibalizumab: First Global Approval. Drugs. 2018 May;78(7):781-785 FREE FULL TEXT
25. Juli 2019
Dolutegravir in der Schwangerschaft – neue Daten zum Risiko für kindliche Fehlbildungen.
Vor etwa einem Jahr verbreitete sich die überraschende Meldung über mögliche teratogene Wirkungen von Dolutegravir. Auffällig war eine Assoziation zwischen der Einnahme von Dolutegravir in der Frühschwangerschaft und Neuralrohrdefekten bei den Neugeborenen. In der Studie aus Botswana lag die Inzidenz bei ca. 0,9% verglichen mit einer erwarteten Hintergrundinzidenz von etwa 0,1%. (vgl. Infektio Aktuell vom 3. Juni 2018). Eine abschließende Auswertung der zugrunde liegenden Studie zeigte nun, dass die Risikoerhöhung geringer ist, als zunächst befürchtet: sie liegt bei 0,3%.1 Auf der Basis dieser Daten empfiehlt die WHO Dolutegravir nun jedoch als bevorzugtes Medikament für alle Personengruppen einschließlich schwangerer Frauen, denn im Vergleich zu den möglichen Alternativen ist Dolutegravir besser verträglich und eine Resistenz entwickelt sich seltener.2 Weitere Studien sollen nun untersuchen, ob sich durch eine frühzeitige Folsäuresupplementierung das Fehlbildungsrisiko reduzieren lässt.
1. Zash R et al. Neural-Tube Defects and Antiretroviral Treatment Regimens in Botswana. N Engl J Med. 2019 Jul 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31329379.
18. Juli 2019
Klinische Risikofaktoren für Infektionen mit Carbapenem-resistenten Enterobakterien
Infektionen mit Carbapenem-resistenten Enterobakterien sind assoziiert mit erhöhter Letalität und höheren Krankenhauskosten. Da eine verzögerte, gezielte antimikrobielle Therapie derartiger Infektionen direkt mit dem Überleben des Patienten zusammenhängt, hat die Kenntnis eines entsprechenden Risikos eine beträchtliche Bedeutung. In Los Angeles, USA, wurde retrospektiv die Resistenz gegenüber Carbapenemen analysiert. Auf der Basis der gewonnenen Daten haben die Autoren einen recht zuverlässigen Vorhersagescore entwickelt, der bei Existenz sämtlicher Risikofaktoren in knapp 50 % eine Carbapenem-Resistenz wahrscheinlich macht. Signifikante Risikofaktoren für eine Infektion mit Carbapenem-resistenten Enterobakterien sind eine Beatmungstherapie, eine Einweisung aus einem Pflegeheim oder Krankenhaus, eine Nierenvorerkrankung sowie die Behandlung mit Carbapenemen und/oder MRSA-wirksamen Antibiotika in den letzten 30 Tagen.
Open Forum Infect Dis 2019; doi: 10.1093/ofid/ofz027
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1. Juli 2019
Jetzt ohne Passwort verfügbar:
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 4, 2017
Prävention von chirurgischen Wundinfektionen
Der Übersichtsartikel in diesem Heft behandelt die „Prävention von chirurgischen Wundinfektionen“. Chirurgische Eingriffe können mit einer Wundinfektion verbunden sein. Die Komplikation bedeutet für den Patienten eine erhebliche Belastung, insbesondere wenn es sich um Infektionen von Gelenkprothesen oder um Infektionen mit multiresistenten Erregern handelt. Chirurgische Wundinfektionen spielen in allen Gesundheitssystemen eine kostenintensive Rolle. Deren Verhinderung auf der Basis von evidenzbegründeten Interventionen ist dringend geboten. Hinsichtlich der antibiotischen Prophylaxe ist gesichert, dass diese bei vorliegender Indikation präoperativ gegeben werden sollte mit Gewährleistung von bakteriziden Konzentrationen im Gewebe zum Zeitpunkt des chirurgischen Schnittes. Postoperative Antibiotika-Gaben werden nicht empfohlen. Auch einige antiseptische Interventionen sind belegt und sollten durchgeführt werden. Allerdings gibt es nach wie vor viele offene Fragen, die noch der dringenden Bearbeitung mittels kontrollierter randomisierter Studien bedürfen.
Lesen Sie den vollständigen Artikel im Heft 4, 2017
(PDF-Datei ab jetzt frei in unserem Archiv verfügbar).
1. Juli 2019
Risiko für postoperative Wundinfektionen geschlechts-abhängig!
In einer Analyse von mehr als 1,2 Millionen Operationen mit etwa 18.000 postoperativen Wundinfektionen konnte gezeigt werden, dass bei Männern ein höheres Risiko für Wundinfektionen besteht. Allerdings gilt dies nicht generell: bei Herz- und Gefäßoperationen war das Risiko für Frauen höher. Weitere Studien sind notwendig, um die Unterschiede besser zu verstehen und geschlechtsspezifische Maßnahmen für die Prävention der Infektionen zu entwickeln.
Juni 2019
28. Juni 2019
Resistenz bei Gonokokken
Sexuell übertragbare Infektionen (STI) zeigen seit Jahren weltweit eine deutliche Zunahme. Die Resistenz-entwicklung der Gonokokken verursacht zunehmend therapeutische Probleme. Während Neisseria gonorrhoeae in Deutschland noch empfindlich gegenüber Ceftriaxon ist, bestehen hohe Resistenzraten bei den früher üblichen Antibiotika Penicillin G und Ciprofloxacin. Die Häufigkeit der Resistenz gegen Azithromycin hat in den vergangenen Jahren erfreulicherweise auf ca. 1% abgenommen.1 Eine aktuelle Arbeit berichtet über eine Resistenzquote von 8,7% gegenüber Azithromycin (minimale Hemmkonzentration ≥ 1mg/l) in Taiwan. Etwa jeder fünfte dieser Stämme zeigte die Mutation A2059G in der 23s rRNA. Durch diese Veränderung wird das Bakterium resistent mit MKH-Werten von ≥ 256 mg/l.2
1. Robert Koch-Institut, GORENET (Gonokokken-Resistenz-Netzwerk)
2. Liu YH, Wang YH, Liao CH, Hsueh PR. Emergence and Spread of Neisseria gonorrhoeae Strains with High-level Resistance to Azithromycin in Taiwan from 2001 to 2018. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jun 24 [Epub ahead of print] PubMed
21. Juni 2019
Dauer der Antibiotikaprophylaxe bei chirurgischen Eingriffen
In einer umfangreichen retrospektiven Analyse konnte bestätigt werden, dass eine Antibiotikaprophylaxe in der Chirurgie von mehr als 24 Stunden nicht sinnvoll ist. Ein Nutzen der verlängerten Antibiotikagabe war nicht erkennbar, dagegen waren die Risiken für C. difficile-Infektionen und nephrotoxische Reaktionen bei Vancomycingabe erhöht. Maßnahmen im Rahmen des antibiotic stewardship können dazu beitragen, die Dauer zu begrenzen ohne die Häufigkeit von postoperativen Wundinfektionen zu erhöhen.
20. Juni 2019
Infektio_letter
Seit 40 Jahren berichtet die Zeitschrift für Infektionstherapie über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie. Mit unserem INFEKTIO_letter erweitern wir dieses Angebot. Monatlich und kostenfrei lesen Sie neueste Meldungen sowie Wissenswertes aus Mikrobiologie, Arzneimittelforschung, Therapie und Schwerpunkt-Themen.
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3. Juni 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 3, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel geht der Frage nach: „Neue Antibiotika – geht die Entwicklung am Bedarf vorbei?“ Auch in Zukunft wird das bekannte Dilemma weiterbestehen: im Wettlauf zwischen mikrobieller Resistenzentwicklung und neuen, gut geprüften Antibiotika wird der Abstand größer.
Die Kurzbeschreibung von Doravirin (Pifeltro®), einem nicht-nukleosidischen Inhibitor der reversen Transkriptase in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" ist frei verfügbar. Der Hemmstoff ist auch in einem Kombinationspräparat unter dem Namen Delstrio® im Handel.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Fäkaltransplantation, Teil 2“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
Mai 2019
29. Mai 2019
Quorum sensing-Systeme der Bakterien – ein möglicher Angriffspunkt für Arzneistoffe?
Gramnegative Bakterien besitzen mehrere Systeme, mit denen eine Anpassung an den Wirtsorganismus erfolgt. Mittels Quorum sensing können die Erreger über spezielle Signalmoleküle die Dichte der Population bestimmen; so wird die Freisetzung von Virulenzfaktoren geregelt und die Produktion von Biofilmen. Die Quorum sensing-Systeme sind interessante Ziele für die Wirkung neuartiger Arzneistoffe zur Behandlung bakterieller Infektionen. Ohne die Erreger zu hemmen, sollen dadurch ihr Kommunikationssystem beeinflusst und die Freisetzung von Pathogenitätsfaktoren unterbunden werden. Einige bereits seit langem bekannte Substanzen lassen in vitro entsprechende Wirkungen erkennen. Ob daraus anwendbare Arzneimittel werden, die mit heutigen Therapeutika konkurrieren können, lässt sich derzeit nicht voraussagen.
13. Mai 2019
Neues von der EMA:
DOVATO – ein weiteres Kombinationspräparat mit zwei Wirkstoffen zur antiretroviralen Therapie
Vor etwa einem Jahr wurde der Integraseinhibitor Dolutegravir in Kombination mit Rilpivirin unter dem Handelsnamen JULUCA als erste Zweierkombination zur antiretroviralen Therapie eingeführt. Nun empfiehlt das CHMP, das zuständige Komitee bei der EMA, auch die Kombination aus Dolutegravir mit dem Nukleosid Lamivudin zur Zulassung.1 Es entspricht damit dem Kombinationspräparat TRIUMEQ ohne den Wirkstoff Abacavir. In zwei umfangreichen Phase-3-Studien an mehr als 1.400 Patienten mit HIV-1-Infektion war die duale Kombination einer Dreierkombination aus Dolutegravir plus Tenofovir-Disoproxil und Emtricitabin nicht unterlegen und besser verträglich.2
Eine Übersichtstabelle (PDF-Datei) mit den heute verfügbaren Dreifach- und Zweifach-Kombinationspräparaten zur einmal täglichen antiretroviralen Therapie finden Sie hier.
1. Dovato (Dolutegravir / Lamivudin), Summary of opinion, 26. April 2019
10. Mai 2019
Erfolgreiche Therapie mit Bakteriophagen
Bakteriophagen sind bakterienpathogene Viren, die aus Nukleinsäure und einer Proteinhülle bestehen. Ihre Vermehrung erfolgt im Inneren der Bakterienzelle. Lytische Phagen führen zum Absterben des Bakteriums. Es liegt daher nahe, sie zur Therapie bei bakteriellen Infektionen einzusetzen. Am 24. Januar 2018 berichteten wir über die erfolgreiche Phagentherapie eines Patienten mit einer A. baumannii-Infektion.
Aktuell findet ein weiterer Fallbericht großes Interesse, in dem die erfolgreiche Behandlung eines 15-jährigen Mukoviszidose-Patienten mit einer disseminierten Infektion durch Mycobacterium abscessus beschrieben wird. Da die Therapie mit antimykobakteriellen Wirkstoffen keine ausreichende Wirkung zeigte und mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden war, wurde dem Patienten als letzte Option eine Mischung von drei Phagen – teilweise gentechnisch verändert – intravenös über mehrere Monate verabreicht. Darunter besserte sich der Zustand des Patienten wesentlich.
Im Heft 1, 2018 dieser Zeitschrift finden Sie den Beitrag „Ist die personalisierte antibakterielle Phagentherapie die Zukunft bei Polyresistenz?“ (Archiv, mit Passwort).
3. Mai 2019
Jetzt ohne Passwort verfügbar:
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 3, 2017
Therapie von Helicobacter pylori-Infektionen
Der Übersichtsartikel in diesem Heft fasst die aktuellen Erkenntnisse zur „Therapie von Helicobacter pylori-Infektionen“ zusammen. Die Behandlung erfolgt mit einem Protonenpumpeninhibitor, der mit zwei oder drei antimikrobiell wirksamen Stoffen kombiniert wird. Die Standardtherapie besteht nach wie vor aus Amoxicillin und Clarithromycin (oder Metronidazol). Bei Hinweisen auf eine mögliche Clarithromycin-Resistenz sollte eine Bismut-haltige Vierfachtherapie durchgeführt werden. In Regionen mit häufiger Resistenz gegen Clarithromycin ist eine gezielte Therapie nach Resistenztestung sinnvoll.
Lesen Sie den vollständigen Artikel im Heft 3, 2017 (PDF-Datei ab jetzt frei in unserem Archiv verfügbar). Die zitierte Literatur finden Sie hier.
April 2019
8. April 2019 Rote-Hand-Brief
Systemisch und inhalativ angewendete Fluorchinolone:
Warnung vor lang anhaltenden, möglicherweise irreversiblen Nebenwirkungen, welche die Lebens-qualität beeinträchtigen
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat das Risiko irreversibler Nebenwirkungen von Fluorchinolonen in den vergangenen Monaten umfassend bewertet, unter anderem fand bereits im Juni 2018 eine öffentliche Anhörung statt. Möglicherweise irreversible Nebenwirkungen auf den Bewegungsapparat (Tendopathien, Myalgien u.a.), sowie das periphere und zentrale Nervensystem (periphere Neuropathie, Depression u.a.) können die Lebensqualität beeinträchtigen. Diese unerwünschten Wirkungen sind seit langem bekannt und in den entsprechenden „Informationen für Fachkreise“ gelistet. Mit der aktuellen Warnung wird erneut darauf hingewiesen, dass die verfügbaren Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin und Norfloxacin) nicht bei leichten, selbstlimitierenden Infektionen angewandt werden sollen.
1. EMA, 11. März 2019 Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics
2. Rote-Hand-Brief, 8. April 2019 (BfArM) Systemisch und inhalativ angewendete Chinolon- und Fluorchinolon-Antibiotika: Risiko von die Lebensqualität beeinträchtigenden, lang anhaltenden und möglicherweise irreversiblen Nebenwirkungen -Anwendungsbeschränkungen
8. April 2019
Berichte über Nebenwirkungen der Fluorchinolone in dieser Zeitschrift
In der Zeitschrift für Infektionstherapie haben wir mehrfach auf die unerwünschten Wirkungen, die bei einer Fluorchinolontherapie auftreten können, hingewiesen. Entsprechende Beiträge finden Sie zum Beispiel in folgenden Heften (PDF-Dateien im Archiv):
Levofloxacin-induzierte Achillessehnenruptur mit beträchtlichen Konsequenzen
FDA warnt vor peripherer Neuropathie durch Chinolone
4. April 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 2, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel geht der Frage nach: „Gibt es sinnvolle Indikationen für eine Langzeittherapie mit Antibiotika?“ Eine mehrmonatige Gabe von Antibiotika kann mit suppressivem, prophylaktischem oder immun-modulatorischem Ansatz erfolgen. Die Entscheidung muss in jedem Fall vor und auch während der Behandlung kritisch hinterfragt werden.
Die Kurzbeschreibung des Kombinationspräparates aus Meropenem und Vaborbactam (VABOMERE) in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" ist frei verfügbar. Der neuartige, borhaltige ß-Laktamaseinhibitor hemmt die ß-Laktamasen der Klassen A und C, einschließlich der Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase KPC.
Die Entdeckung und aktuelle Bedeutung der ß-Laktamasen wird in dem Beitrag “ß-Laktamasen – gestern und heute“ beschrieben. In den vergangenen Jahrzehnten sind insgesamt fast 3000 Varianten dieser Resistenzenzyme beschrieben worden.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Fäkaltransplantation, Teil 1“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
März 2019
26. März 2019 Rote-Hand-Brief
Elvitegravir / Cobicistat: geringe Plasmaspiegel im
2. und 3. Trimester der Schwangerschaft
In einem Rote-Hand-Brief wurde im vergangenen Jahr auf erniedrigte Darunavir- und Cobicistat-Plasmaspiegel bei Schwangeren hingewiesen (siehe Beitrag am 27. Juni 2018).
Aktuell wird vor zu niedrigen Spiegeln von Elvitegravir und Cobicistat während der Schwangerschaft gewarnt.1 Elvitegravir ist in Deutschland in Kombination mit Cobicistat und anderen Wirkstoffen unter den Namen GENVOYA und STRIBILD im Handel.
Die 24 Stunden-Plasmakonzentrationen von Elvitegravir im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft waren um mehr als 80% reduziert, verglichen mit den gepaarten Daten nach der Geburt.2 Die physiologischen Besonderheiten während der Schwangerschaft können erheblichen Einfluss auf die Kinetik von Arzneistoffen haben und müssen berücksichtigt werden. Schwangere Frauen sollen nicht mit Elvitegravir-haltigen Präparaten behandelt werden.
19. März 2019
Verträglichkeit von Ceftriaxon in hoher Dosierung
Ceftriaxon wird häufig zur Behandlung bakterieller ZNS-Infektionen angewandt. Für Erwachsene werden Dosierungen von bis zu 4,0 g täglich empfohlen. In Frankreich wurden in einer prospektiven Studie höhere Dosierungen verabreicht, mehr als 40% der insgesamt 196 Patienten erhielten Dosen von 8,0 g oder mehr. Bei 8,7% der Studienteilnehmer kam es zu überwiegend neurologischen Ceftriaxon-bedingten Nebenwirkungen.
Die Talkonzentrationen des Antibiotikums im Plasma (nicht proteingebunden) lagen bei diesen 17 Patienten bei 13,3 mg/l, bei den anderen bei 3,3 mg/l. Nur in einem Fall wurde die Therapie wegen einer biliären Pseudolithiasis abgebrochen. Höhere Dosierungen sind offenbar ausreichend gut verträglich, bei Patienten im höheren Lebensalter und eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen empfohlen.
11. März 2019
Plazomicin bei komplizierten Harnwegsinfektionen
Bei der Entwicklung des neuen Aminoglykosids Plazomicin (in den USA: Zemdri) wurden die Schwierigkeiten der klinischen Prüfung von neuen Antibiotika deutlich. Während eine Studie bei Patienten mit Harnwegsinfektionen erfolgreich durchgeführt werden konnte1, gab es nicht genügend Teilnehmer mit einer nosokomialen Pneumonie für eine weitere Studie. Die Studie war „Erreger-orientiert“ und wurde nach den Richtlinien der FDA zum Design von Studien zur Behandlung von Patienten mit Infektionen ohne derzeit verfügbare, rationale Behandlungsoption konzipiert. Die Multicenterstudie wurde nach zwei Jahren abgebrochen.2 Allzu strikte Ein- und Ausschlusskriterien verhindern eine zügige Durchführung der klinischen Prüfung. Andererseits ist der Nachweis der Nichtunterlegenheit für jede Indikation notwendig, wie einige Beispiele aus der Vergangenheit zeigen.
4. März 2019
Bedaquilin-resistente Tuberkuloseerreger
Resistenz der Mykobakterien gegen Bedaquilin (SIRTURO) entwickelte sich rasch nach Einführung des innovativen Antituberkulotikums. Mehrere Mechanismen sind bekannt. Mutationen im Gen für ein Protein der ATP-Synthase reduzieren die Wirkung erheblich, daneben existieren genetische Veränderungen, die zu einer erhöhten Aktivität einer Effluxpumpe führen.1 Beunruhigend ist der Nachweis von Bedaquilin-resistenten M. tuberculosis-Stämmen bei Patienten im Iran, die zuvor noch nicht mit dem Arzneimittel behandelt worden waren.2
1. März 2019
Jetzt ohne Passwort verfügbar:
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 2, 2017
Antiinfektive Therapie der Sepsis
Der Übersichtsartikel im Heft 2, 2017 fasst die aktuellen Erkenntnisse zur Sepsistherapie zusammen. Die Sepsis mit oder ohne Schocksymptomatik ist unverändert eine äußerst bedrohliche Infektion mit hoher Letalität. Nach Diagnosestellung muss unmittelbar mit der hämodynamisch orientierten Basistherapie begonnen werden und parallel dazu die notwendige infektiologische Diagnostik durchgeführt werden. Die empirische antibiotische Anfangstherapie sollte innerhalb einer Stunde begonnen werden und sich an der Infektionslokalisation, den Grunderkrankungen des Patienten, dem Entstehungsort (nosokomial, ambulant), den möglichen Erregern und deren Resistenzepidemiologie orientieren.
Lesen Sie den vollständigen Artikel im Heft 2, 2017 (PDF-Datei ab jetzt frei in unserem Archiv verfügbar).
Die zitierte Literatur finden Sie hier.
Februar 2019
18. Februar 2018
Chlorhexidin plus Mupirocin zur MRSA-Dekolonisation
Der Einsatz von Chlorhexidin sollte auf der Basis von Studien mit eindeutigen Aussagen erfolgen (vgl. Beitrag am 29. August 2018). Ärzte aus Kaliformien berichten über einen positiven Effekt einer Dekolonisation von Patienten, die bei der Entlassung aus dem Krankenhaus mit Methicillin-resistenten S. aureus kolonisiert waren. MRSA-Infektionen traten innerhalb eines Jahres bei 6,3% der Patienten auf im Vergleich zu 9,2% bei einer Kontrollgruppe. Jeweils gut 1.000 Patienten hatten entweder ausführliche Hinweise zur persönlichen Hygiene erhalten oder sie wurden zusätzlich angewiesen ein halbes Jahr lang zweimal monatlich folgende Maßnahmen für fünf Tage durchzuführen: Duschen mit einer Chlorhexidin-Zubereitung (4%), Mundspüliungen mit Chlorhexidin (0,12%) und zweimal täglich Mupirocin Nasensalbe (2%) zu verwenden. Die Gesamtrate an Infektionen verringerte sich von 23,7% auf 19,6%.
8. Februar 2019
Akute Harnwegsinfektion: Phytopharmakon oder Antibiotikum?
Bei Frauen mit den Symptomen einer Zystitis kann eine Therapie mit dem pflanzlichen Präparat CANEPHRON erfolgreich sein. Im direkten Vergleich zu einer Behandlung mit Fosfomycin-Trometamol (MONURIL u.a.) ergab sich ein ähnlich rascher Rückgang der Symptomatik. Die zusätzliche Gabe eines Antibiotikums war bei 16,5% der Frauen notwendig, in der Vergleichsgruppe war dies bei 10,2% der Fall. Die Therapie mit dem pflanzlichen Präparat könnte dazu beitragen, den häufigen Einsatz von Antibiotika bei dieser Indikation zu reduzieren. Es muss beachtet werden, dass eine Pyelonephritis bei der nicht-antibiotischen Therapie häufiger auftreten kann.
Anmerkung: Den vollständigen Artikel finden Sie im Heft 6, 2018 (Archiv). Für Fosfomycin wurde dort das zur intravenösen Therapie erhältliche INFECTOFOS als Handelsname aufgeführt. Untersucht wurde in dieser Studie jedoch das Fosfomycin-Trometamol, das unter verschiedenen Namen zur oralen Anwendung im Handel ist. Wir danken Herrn Dr. Winnemöller, Infectopharm, für den Hinweis.
1. Februar 2019
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 1, 2019 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel beschreibt den aktuellen Stand einer „Therapie der chronischen Hepatitis B“. Das Nukleosid Entecavir und zwei Prodrugs des Nukleotids Tenofovir sind heute die Mittel der primären Wahl zur Behandlung von Patienten mit Hepatitis B.
Die Kurzbeschreibung des Toxinantikörpers Bezlotoxumab (ZINPLAVA) in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" ist frei verfügbar. Damit steht ein neuartiger Präventionsansatz gegen Rezidive einer C. difficile-Infektion zur Verfügung. Beim Vorliegen von Risikofaktoren für ein Rezidiv resultiert eine etwa 10- bis 16-prozentige Reduktion der Rezidivrate. Bei Patienten ohne Risikofaktoren hat das neue Arzneimittel keinen Nutzen.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Sepsis“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
Januar 2019
25. Januar 2019
Actoxumab – ein klinisch unwirksamer Antikörper gegen das Toxin A von Clostridium difficile
Clostridium difficile bildet mehrere Toxine: A und B sowie ein binäres Toxin. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass das Toxin A entzündliche Reaktionen, Nekrosen und Flüssigkeits-verschiebungen induziert. Im Gegensatz dazu wirkt Toxin B nur dann, wenn es mit Toxin A kombiniert wird.1,2
Toxin A wurde daher ursprünglich als der primäre Virulenzfaktor von C. difficile angesehen. Der Antikörper Actoxumab ist gegen dieses Toxin gerichtet. Das Immunglobulin zeigt im Tierexperiment eine protektive Wirkung, erwies sich in der klinischen Prüfung jedoch als unwirksam. Auch in Kombination mit dem gegen Toxin B gerichteten Antikörper Bezlotoxumab (ZINPLAVA) war kein Vorteil erkennbar. Daher wird nun – entgegen des ursprünglichen Konzeptes – der Toxin B-Antikörper Bezlotoxumab als Monopräparat zur Prophylaxe eines C. difficile – Rezidivs eingesetzt.
Eine ausführliche Beschreibung der beiden Antikörper lesen Sie in der nächsten Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 1, 2019).
1. Johnson S, Gerding DN. Bezlotoxumab. Clin Infect Dis. 2018 Jul 18. doi: 10.1093/cid/ciy577. [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT
18. Januar 2019
Daptomycin – höheres Myopathierisiko bei gleichzeitiger Statintherapie?
Das Lipopeptidantibiotikum Daptomycin (CUBICIN) kann Myopathien verursachen. Insgesamt 128 von mehr als 3000 Daptomycin-behandelten Patienten (4,2 %) zeigten diese Nebenwirkung mit CPK-Werten über 200 U/l. Die retrospektive Analyse aus den USA konnte zeigen, dass die gleichzeitige Gabe eines Statins mit einer erhöhten Inzidenz an Myopathien einhergeht. Die Autoren empfehlen, eine Statin-Therapie bei einem Daptomycin-Einsatz zu unterbrechen bzw. mindestens zweimal wöchentlich eine CPK-Bestimmung vorzunehmen.1
Ein aktueller Kommentar zu dieser Studie weist darauf hin, dass in früheren Untersuchungen die Nebenwirkung seltener festgestellt wurde. Kritisiert wird die Auswahl der Patienten und die Definition der Myopathie mit zu niedrigen CPK-Grenzwerten.2 Eine CPK-Kontrolle bei einer Daptomycintherapie und Zurückhaltung bei gleichzeitiger Gabe von anderen myotoxischen Medikamenten entspricht jedoch den offiziellen Empfehlungen in der Fachinfo.3
3. Fachinfo CUBICIN, Dezember 2018 www.fachinfo.de
11. Januar 2019
Neue Therapeutika bei Infektionen durch Carbapenem-resistente A. baumannii in der klinischen Entwicklung
Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii (CRAB) sind gefürchtete Erreger nosokomialer Infektionen. Die verfügbaren Antibiotika, wie Colistin, sind durch ihre Toxizität in der Höhe der Dosierung limitiert und können in ihrer Wirksamkeit nicht überzeugen. In einer aktuellen Übersicht1 werden neue Arzneimittel vorgestellt, die sich in unterschiedlichen Phasen der klinischen Entwicklung befinden und die bei Infektionen mit dem problematischen Erreger eine Option darstellen können. Neben Cefiderocol, einem neuen Siderophor-Cephalosporin, dem Tetrazyklin-derivat Eravacyclin und zahlreichen anderen Antibiotika werden heute auch völlig neue Therapieansätze geprüft. Dazu gehört die Therapie mit Bakteriophagen oder monoklonalen Antikörpern.
2. Januar 2019
Optimale Dauer der Antibiotikatherapie
Jeder Tag, an dem ein Patient antibiotisch behandelt wird, erhöht den Selektionsdruck in der körpereigenen Flora und kann zu einem Anstieg der Resistenzhäufigkeit beitragen.
Eine verkürzte Therapiedauer ist daher stets anzustreben, wenn dies ohne Einbuße beim Erfolg möglich ist. Mittlerweile wurden etliche randomisierte klinische Studien zu dieser Thematik publiziert. Eine Übersicht zu diesem Thema finden Sie in Heft 1, 2017 dieser Zeitschrift (jetzt als freie PDF-Datei im Archiv).1
In einer aktuellen Studie stellten Ärzte aus Israel fest, dass bei einer Bakteriämie durch gramnegative Erreger kein Unterschied im Therapieerfolg bestand, wenn die Patienten nur sieben anstatt 14 Tage lang antibiotisch behandelt wurden. Bei zwei Drittel der Studienteilnehmer lag eine Infektion der Harnwege als Ausgangspunkt der Bakteriämie vor.2
1. Optimale Dauer der Antibiotikatherapie
Heft 1, 2017 (PDF-Datei im Archiv)
Dezember 2018
29. Dezember 2018
Zeitschrift für Infektionstherapie ab 2019 im neuen Verlag
Liebe Leser und Abonnenten,
im Jahr 2019 erscheint die Zeitschrift für Infektionstherapie (früher: Zeitschrift für Chemotherapie) im 40. Jahrgang. Das Redaktionsteam und der Verlag sind stolz auf dieses Jubiläum.
Ab Januar 2019 wird der seit langem im Infektiologie- und Hygiene-Bereich tätige mhp-Verlag in Wiesbaden die Zeitschrift mit dem kompletten Redaktionsteam übernehmen.
Sie können auch in Zukunft davon ausgehen, dass Sie von uns weiterhin unabhängige, qualitätsvolle und rationale Informationen zur Therapie und Prävention von Infektionen erhalten werden – in gedruckter Form und auf unserer Internetseite!
Wir wünschen Ihnen einen guten Rutsch in ein erfolgreiches, gesundes Neues Jahr!
Prof. Hartmut Lode, Prof. Ralf Stahlmann
und das Redaktionsteam
22. Dezember 2018
Herausgeber und Redaktionsteam wünschen den Lesern und Abonnenten der Zeitschrift für Infektionstherapie frohe und erholsame Weihnachtstage!
1. Dezember 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 6, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel widmet sich dem Thema „Impfungen im Alter“. Alle Personen im Alter über 60 Jahren sollten vier Impfungen in festgelegten Zeitabständen gegen folgende Erreger bzw. Infektionen erhalten: Influenza-Viren, Pneumokokken, Diphtherie, Tetanus und Pertussis sowie Herpes zoster.
Die Kurzbeschreibung des Zosterimpfstoffes SHINGRIX in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" ist frei verfügbar. SHINGRIX enthält das rekombinante Antigen E, ein wesentliches Glykoprotein des Virus und ein speziell entwickeltes Adjuvans. Die Wirksamkeit des Impfstoffes liegt bei über 90%, im Vergleich zu der bisher verfügbaren Lebendvakzine ZOSTAVAX hielt der Impfschutz länger an. Lokale und systemische Nebenwirkungen sind allerdings relativ häufig.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Blutkulturen – wie wird eine Kontamination definiert?“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
November 2018
26. November 2018
ß-Laktamantibiotika bei Sepsis - drug monitoring empfohlen!
Patienten mit Sepsis weisen häufig ein vergrößertes Herzzeitvolumen sowie eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate auf, die zu einer beschleunigten Elimination von ß-Laktamantibiotika führt. Bei einer Verabreichung von Standarddosierungen resultieren bei diesen Patienten zu niedrige Blutkonzentrationen, das Risiko für ein Versagen der Antibiotikatherapie nimmt zu. Die Höhe der notwendigen Dosierung von ß-Laktamantibiotika bei kritisch kranken Patienten lässt sich auf der Grundlage der gemessenen Kreatinin-Clearance nicht mit der notwendigen Zuverlässigkeit vorhersagen. Ein therapeutisches drug monitoring wird empfohlen, um die optimalen Dosierungen zu ermitteln.
15. November 2018
Metronidazol bei Trichomoniasis: Einmalbehandlung oder mehrtägige Therapie?
Die Trichomoniasis ist weltweit eine häufige, sexuell übertragbare Erkrankung. Ein Mittel der Wahl zur Behandlung ist Metronidazol; möglich ist entweder eine Einmalbehandlung mit 2,0 g Metronidazol oder eine siebentägige Therapie mit zweimal täglicher Einnahme von 0,5 g des Wirkstoffes. Eine prospektive Vergleichsstudie beider Regime zeigte die Überlegenheit der siebentägigen Behandlung. Die Empfehlungen sollten entsprechend angepasst werden.
9. November 2018
Bakterielle Endokarditis: ist eine frühe orale Therapie möglich?
Patienten mit einer infektiösen bakteriellen Endokarditis des linken Herzens werden üblicherweise für vier bis sechs Wochen intravenös behandelt. Eine Studie aus Dänemark zeigt, dass eine orale Behandlung der parenteralen Therapie nicht unterlegen ist. Voraussetzung ist ein gutes Ansprechen auf eine initiale zehntägige intravenöse Therapie mit bakteriziden Antibiotika. Anschließend können zwei verschiedene Antibiotika aus verschiedenen Gruppen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen oral gegeben werden. So können synergistische Effekte ausgenutzt werden.
Iversen K et al. Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis. N Engl J Med. 2018 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT (PDF)
1. November 2018
Jetzt ohne Passwort: Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 6, 2016
Schwerpunkt in diesem Heft ist der Beitrag zur „Therapie der nosokomialen und beatmungsassoziierten Pneumonie“. Im Krankenhaus erworbene ("nosokomiale") Pneumonien werden definiert als eine Infektion, die sich frühestens 48 Stunden nach stationärem Aufenthalt manifestiert und sich bei der Aufnahme nicht in der Inkubationsphase befand. Grundlage der Therapie ist die Kenntnis der lokalen Resistenzepidemiologie; eine therapeutische Deeskalation erfolgt auf der Basis mikrobiologischer Ergebnisse. Bei der Wahl der Dosierungen sind die pharmakologischen Indices zu berücksichtigen und die Dauer der Antibiotikatherapie sollte möglichst kurz sein.
Lesen Sie den vollständigen Artikel im Heft 6, 2016.
Es ist jetzt als PDF-Datei in unserem Archiv frei verfügbar.
Oktober 2018
26. Oktober 2018 Rote Hand Brief
Systemisch und inhalativ angewendete Fluorchinolone: Risiko für Aortenaneurysmen und –dissektionen
Aortenaneurysmen und –dissektionen sind seltene Ereignisse, die mit einer Inzidenz von ca. 3 bis 30 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr auftreten. Fluorchinolone können das Risiko für Aortenaneurysmen und –dissektionen erhöhen, insbesondere bei älteren Personen. Epidemiologische Studien zeigten ein etwa zweifach erhöhtes Risiko bei Patienten, die mit Fluorchinolonen behandelt werden im Vergleich zu Patienten, die andere Antibiotika erhielten. Eine erhöhte Anfälligkeit für Aortenschäden ließ sich bei Mäusen nach Fluorchinolon-Behandlung nachweisen. Bei Patienten mit einem bestehenden Risiko für Aortenaneurysmen sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Berücksichtigung anderer Therapiemöglichkeiten angewendet werden.
Rote Hand Brief, 26. Oktober 2018
26. Oktober 2018
Aktuelles von der EMA
Flucelvax Tetra – ein Grippeimpfstoff aus Zellkulturen
Das zuständige Komitee der EMA (CHMP) hat den Grippeimpfstoff Flucelvax Tetra zur Zulassung empfohlen. Mit der Zulassung kann innerhalb von 67 Tagen nach der Empfehlung gerechnet werden. Grippeimpfstoffe werden standardmäßig in Hühnereiern produziert; da dieses Verfahren einige Nachteile aufweist, sind alternative Methoden von Interesse. Flucelvax Tetra wird in Zellkulturen hergestellt. Die Vakzine enthält die Oberflächenantigene Neuraminidase und Hämagglutinin von jeweils zwei Stämmen von Influenza A- und B-Viren und kann bei Erwachsenen und Kindern ab neun Jahren angewandt werden.
EMA Summary of Opinion Flucelvax Tetra, 18. Oktober 2018
24. Oktober 2018
Pharmakokinetik von ß-Laktamantibiotika bei Mukoviszidose Patienten
Seit vier Jahrzehnten werden Besonderheiten der Pharmakokinetik von ß-Laktamantibiotika bei Muskoviszidose-Patienten beschrieben. Eine aktuelle Auswertung alter und neuer Studien zeigte, dass eine Berechnung der pharmakokinetischen Variablen unter Berücksichtigung der fettfreien Körpermasse anstatt - wie früher üblich - des Gesamtkörpergewichts bei dieser Patientengruppe schließlich zu optimierten Dosierungsregimen führt. Hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit schweren, chronischen Infektionen liegen zu wenige Studien vor.
September 2018
24. September 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 5, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel beschreibt die Therapie von Harnwegsinfektionen beim Mann. Welche Antibiotika sind geeignet? Wie lange soll behandelt werden?
Die Kurzbeschreibung des Kombinationspräparates BIKTARVY in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" ist frei verfügbar. BIKTARVY ist ein Eintablettenpräparat zur antiretroviralen Therapie, in dem der neu entwickelte Integraseinhibitor Bictegravir mit Emtricitabin und Tenofovir-Alafenamid kombiniert wird. Die Gruppe der Integraseinhibitoren gewinnt weiter an Bedeutung!
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Neue Methoden in der klinischen Mikrobiologie“. Auch dieser Text ist frei verfügbar.
21. September 2018
Aktuelles von der EMA
Doravirin – ein neuer Hemmstoff der reversen Transkriptase zur Behandlung der HIV-Infektion zur Zulassung empfohlen
Die europäische Arzneimittelbehörde EMA teilt mit, dass die Zulassung von zwei neuen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-Infektion vom zuständigen Komitee CHMP empfohlen wird. Der Wirkstoff Doravirin (PIFELTRO), ein nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase, kann mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung erwachsener Patienten eingesetzt werden, wenn keine Resistenzen gegen NNRTI vorliegen.1 Die fixe Kombination des Inhibitors mit zwei weiteren, lange bekannten Virustatika - Lamivudin und Tenofovir-Disoproxil - heißt DELSTRIGO.2
1. EMA Summary of Opinion PIFELTRO,
2. EMA Summary of Opinion DELSTRIGO,
Neuer ß-Laktamaseinhibitor Vaborbactam in Kombi-nation mit Meropenem
Bereits am 8. September 2017 berichteten wir an dieser Stelle über die Zulassung des Kombinationspräparates VABOMERE in den USA zur Therapie von komplizeirten Harnwegsinfektionen. Es enthält den neuartigen ß-Laktamaseinhibitor Vaborbactam und Meropenem. Heute wurde es vom CHMP auch in Europa zur Zulassung empfohlen. Die Indikationen sind in Europa umfangreicher:
- Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis
- Komplizierte intra-abdominelle Infektionen
- Nosokomiale Pneumonie, einschließlich beatmungs-assoziierter Pneumonie
EMA Summary of Opinion VABOMERE,
20. September 2018
Tuberkulose am kleinen Finger
Zwei Ärztinnen der University of California, San Francisco, USA, berichten über eine 42-jährige Frau mit einem Lupus erythematosus und immunsuppressiver Behandlung. Seit einer Woche bemerkte sie eine Rötung mit Schwellung und Wärmeentwicklung am kleinen Finger der linken Hand (Abbildung). Im MRT konnte eine Veränderung des Gewebes ohne Knochenbeteiligung nachgewiesen werden, in der Biopsie gelang der Nachweis von säurefesten Stäbchen. Nach den Ergebnissen der Kultur handelte es sich um Mycobacterium tuberculosis. Wie weiterhin berichtet wird, konnte beim Ehemann der Patientin eine aktive Lungentuberkulose diagnostiziert werden. Fazit: obwohl eine Tuberkulose am Finger eine seltene Manifestation darstellt, sollte bei immunsupprimierten Patienten daran gedacht werden. Nach der Behandlung mit vier Antituberkulotika über neun Monate war die Entzündung des Fingers komplett reversibel.
Mandal J, Margaretten M. Tuberculosis of the Finger. N Engl J Med. 2018;379:1161 FREE FULL TEXT (PDF)
6. September 2018
Schwarze Haarzunge nach kurzfristiger Einnahme von Minocyclin
Eine 55-jährige Patientin erhielt wegen einer polymikrobiellen Wundinfektion Meropenem i.v. und zusätzlich Minocyclin oral. Bereits nach einer Woche entwickelte sich eine schwarze Verfärbung der Zunge. Auf diese als „schwarze Haarzunge“ bekannte Nebenwirkung von Minocyclin wird in der Fachinfo hingewiesen, die Häufigkeit wird als „nicht bekannt“ angegeben. Bemerkenswert ist in diesem Fall das rasche Auftreten der Nebenwirkung. Wie die Abbildung in der heutigen Ausgabe des NEJM zeigt, war nach Absetzen des Minocyclins die unerwünschte Wirkung innerhalb von vier Wochen reversibel.
Hamad Y, Warren DK. Black hairy tongue. N Engl J Med 2018; 279: e16
2. September 2018
Neue Antibiotika
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 5, 2016
Ein Übersichtsartikel widmete sich vor zwei Jahren den „neuen Antibiotika“, die nach 2010 in den Handel kamen. Der Beitrag ist immer noch aktuell, denn seitdem sind keine weiteren innovativen Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen zugelassen worden. Welche Firmen haben sie entdeckt, entwickelt und vermarktet? Wie groß ist der Nutzen für den Patienten? Diese Fragen stehen im Fokus des Artikels. Heft 5, 2016, ist jetzt als PDF-Datei ohne Passwortschutz in unserem Archiv frei verfügbar.
August 2018
29. August 2018
Mundspülungen mit Chlorhexidin – neue Studie zeigt erhöhtes Mortalitätsrisiko
Mundspülungen mit Chlorhexidin bei stationär behandelten Patienten mit einem geringen Risiko sind nicht sinnvoll. Die Maßnahme ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Das zeigt eine aktuelle Studie aus Belgien. Bei intensivmedizinisch betreuten Patienten wurde eine negative Wirkung nicht festgestellt. Eine breite, undifferenzierte Anwendung von Chlorhexidin-Mundspülungen bei Patienten im Krankenhaus sollte nicht erfolgen. Ein möglicher Nutzen muss für jede Indikation einzeln und gezielt nachgewiesen werden.
27. August 2018
TDM von ß-Laktamantibiotika: direkte Messung der freien, nicht Protein-gebundenen Konzentrationen wird empfohlen
Bei schwerkranken Patienten besteht häufig eine erhöhte renale Clearance, darüber hinaus kann oft eine Hypalbuminämie festgestellt werden. Beides hat Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Penicillinen, Cephalosporinen und anderen ß-Laktamantibiotika. Australische Wissenschaftler empfehlen eine Bestimmung der freien nicht Protein-gebundenen Antibiotika-konzentrationen, um optimale Dosierungen zu berechnen. [1,2] Wenn bei der Analytik nur die Gesamtkonzentrationen gemessen werden, und dann Proteinbindungsraten aus der Literatur benutzt werden, können Fehleinschätzungen resultieren.
1. August 2018
Neues von der EMA:
Eravacyclin - ein fluoriertes Tetrazyklin zur Therapie komplizierter abdomineller Infektionen
Das fluorierte, vollsynthetische Tetrazyklin-Derivat Eravacyclin (XERAVA) wurde am 26. Juli 2018 vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) zur Zulassung empfohlen.1 Der neue Wirkstoff wird als Infusion verabreicht. Bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war es in einer Dosierung von zweimal täglich 1 mg/kg Körpergewicht ähnlich gut wirksam wie das Vergleichspräparat Ertapenem in einer Dosierung von einmal täglich 1,0 g .2
1. Mitteiling der EMA vom 26. Juli 2018
Eravacyline (XERAVA) Summary of opinion
Juli 2018
26. Juli 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 4, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv
verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Im Übersichtsartikel werden die aktuellen Empfehlungen zum Thema „Antibiotika in der Zahnmedizin“ zusammengefasst.
Neueinführungen: Die Kurzbeschreibung eines neuen Virustatikums zur
Prophylaxe von Zytomegalievirus-Infektionen ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar. Das Präparat PREVYMIS enthält den neuartigen Wirkstoff Letermovir. Es ist das erste
verfügbare Arzneimittel, dass die virale Terminase hemmt.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel Clostridium difficile - Diagnostik.
4. Juli 2018
Therapie mit Vancomycin
Vancomycin (VANCOMYCIN CP u. a.) ist ein bewährtes Antibiotikum zur Therapie von Infektionen durch grampositive Erreger, insbesondere durch MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus).
Wegen des nephrotoxischen Potenzials dieses Antibiotikums sollte die Dosierung unter Berücksichtigung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften optimiert werden. Die
kontinuierliche Infusionstherapie mit Talspiegeln zwischen 15 bis 20 mg/l hat sich bewährt. Bei septischen lebensbedrohlichen Infektionen wird empfohlen, eine hochdosierte Anfangsdosis zu
verabreichen.
Mehr zu diesem Thema lesen Sie in Heft 4, 2016 (Archiv). Die PDF-Datei ist jetzt im Archiv dieser Zeitschrift frei verfügbar.
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2. Juli 2018
Globaler Antibiotikaverbrauch:
deutlicher Anstieg in den vegangenen Jahren!
In einer aktuell publizierten Studie der WHO wird der Antibiotikaverbrauch in 76 Ländern in den Jahren 2000 bis 2015 analysiert. In diesem Zeitraum nahm der Verbrauch um zwei Drittel zu. Während es in den Ländern mit hohem Einkommensniveau eher zu einem geringen Rückgang des Verbrauchs kam, stieg er in den Ländern mit mittlerem oder niedrigem Einkommensniveau um mehr als 100 % an. Damit besteht eine zunehmende Gefahr der Resistenzentwicklung sowie eines Verlustes der antibiotischen Wirksamkeit. Radikale Maßnahmen sind notwendig, um einen weiteren Anstieg des Antibiotikaverbrauchs zu begrenzen.
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Juni 2018
28. Juni 2018
Antibiotika in der Entwicklung:
neue Internetseite gibt Einblick in die Pipeline!
Die Entwicklung neuer Antibiotika steckt in einem Dilemma: angesichts der Resistenzentwicklung sind Innovationen dringend erforderlich, andererseits wurde die Forschung auf diesem Gebiet in vielen pharmazeutischen Unternehmen eingestellt. Eine neue Internetseite richtet sich an alle, die im Bereich der Antibiotikaforschung und -entwicklung tätig sind. Unter www.AntibioticDB.com findet man eine umfangreiche Datenbasis über antimikrobiell wirksame Stoffe, die derzeit in der präklinischen oder klinischen Entwicklung sind oder deren Entwicklung eingestellt wurde. Es handelt sich um eine interaktive website: Wissenschaftler in der Industrie oder in Universitäten sind aufgerufen, die Datenbasis zu ergänzen.
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27. Juni 2018 Rote Hand Brief
Darunavir / Cobicistat: geringe Plasmaspiegel im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft finden zahlreiche physiologische Veränderungen statt, die erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneistoffen haben (Plasmavolumen, renale Clearance, Aktivität der Fremdstoff-metabolisierenden Enzyme etc.). Obwohl die Zusammenhänge seit Jahrzehnten bekannt sind, bestehen immer noch große Wissenslücken, um die Veränderungen exakt vorauszusagen.1
In einem Rote-Hand-Brief wird auf deutlich erniedrigte Darunavir- und Cobicistat-Plasmaspiegel hingewiesen, die bei sechs schwangeren Patientinnen in einer Pharmakokinetikstudie gemessen wurden. Verminderte Darunavir-Konzentrationen können mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen sowie einem erhöhten Risiko einer Mutter-Kind-Übertragung einer HIV-1-Infektion einhergehen. Daher soll eine Therapie mit Darunavir/Cobicistat während der Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, sollten auf eine alternative Therapie umgestellt werden.2
Darunavir ist in Deutschland als Monopräparat (PREZISTA) und in Kombination mit Cobicistat und anderen Wirkstoffen (SYMTUZA) im Handel, die Zweifach-Kombination aus Darunavir und Cobicistat (REZOLSTA) wird hier nicht vermarktet.
1. Pariente G et al. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics: A Systematic Review. PLoS Med. 2016 Nov 1;13(11):e1002160. FREE FULL TEXT
2. Rote-Hand-Brief Darunavir / Cobicistat, 24. Juni 2018
20. Juni 2018 Rote Hand Brief
Cefepim: erhöhtes Risiko für neurotoxische Wirkungen nach zu hoher Dosierung bei Patienten mit Nieren-insuffizienz
Fast alle verfügbaren Antibiotika können zu Schäden des peripheren oder zentralen Nervensystems führen. Bei den ß-Laktamantibiotika stellt vor allem die nicht berücksichtigte Nierenfunktionsstörung einen bedeutsamen Risikofaktor für neurologische Nebenwirkungen dar.1 (siehe Übersicht in Heft 5, 2015 dieser Zeitschrift, PDF-Datei). Auf die Notwendigkeit der Dosisanpassung von Cefepim (MAXIPIME) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min wird aktuell in einem Rote Hand Brief hingewiesen. Die Vorgaben der Fachinformation zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion müssen beachtet werden.2
1. Payne LE et al. Cefepime-induced neurotoxicity: a systematic review. Crit Care. 2017;21:276 (FREE FULL TEXT)
2. Rote Hand Brief Cefepim (Maxipime®)
3. Juni 2018 Rote Hand Brief
Dolutegravir in der Schwangerschaft – vorläufige Daten zeigen Assoziation mit Fehlbildungen
Unter 426 Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Dolutegravir behandelt wurden, gab es vier Neugeborene mit einem Neuralrohrdefekt (0,9%). Unter mehr als 11.000 Schwangeren, die andere antiretrovirale Regime erhielten, lag die Häufigkeit bei 0,1%. Dies ist das vorläufige Ergebnis einer Beobachtungsstudie an schwangeren Frauen in Botswana. Eine endgültige Beurteilung der Daten wird erst in ca. einem Jahr erwartet. Tierexperimentelle Studien haben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potenzial von Dolutegravir oder anderen Integrase-Inhibitoren gegeben. Die EMA und andere Behörden empfehlen aus Vorsichtsgründen einen Wechsel zu einem anderen Arzneimittel bei Frauen mit Kinderwunsch.
Rote Hand Brief Dolutegravir (1. Juni 2018)
1. Juni 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 3, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Im Übersichtsartikel wird der Stand der Forschung zum Thema „Proteinbindung von Antibiotika“ zusammengefasst.
Neueinführungen: Die Kurzbeschreibung einer Zweifach-kombination zur Behandlung der HIV-Infektion ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar. Das Präparat JULUCA enthält die bereits länger bekannten Wirkstoffe Dolutegravir und Rilpivirin. Es ist die erste Zweierkombination, die sich im direkten Vergleich mit der Standardtherapie - also Dreierkombinationen - als gleich wirksam erwies.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel Empfindlichkeitstestung von Pilzen.
Mai 2018
19. Mai 2018
Antibiotikum oder Analgetikum bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen?
Die Therapie einer unkomplizierten Harnwegsinfektion mit Pivmecillinam (X-SYSTO) war nach drei Tagen bei 73,6% der teilnehmenden Frauen erfolgreich. Das zum Vergleich angewandte Analgetikum Ibuprofen (Generika) beseitigte nur bei 38,7% der Patientinnen die Beschwerden.1 Damit wurden die Ergebnisse einer früheren Doppelblindstudie mit Norfloxacin (Generika) im Vergleich zu Diclofenac (Generika) bestätigt.2 Der Verzicht auf einen antibakteriell wirksamen Arzneistoff war in beiden Studien bei 4% bzw. 5% der Frauen mit einer Pyelonephritis assoziiert. Da bisher eine Voraussage über das individuelle Risiko für diese Komplikation nicht möglich ist, kann die symptomatische Therapie einer unkomplizierten Harnwegsinfektion mit Analgetika nicht empfohlen werden.1
2. Mai 2018
Neues von der EMA:
Biktarvy – ein weiterer Integraseinhibitor in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur einmal täglichen antiretroviralen Therapie
Das Kombinationspräparat BIKTARVY wurde am 26. April 2018 vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) zur Zulassung empfohlen. Es enthält Emtricitabin (200 mg), Tenofoviralafenamid (25 mg) und den neuen Integraseinhibitor Bictegravir (50 mg). Damit stehen insgesamt neun Kombinationspräparate zur einmal täglichen antiretroviralen Therapie zur Verfügung. Sie enthalten zwei bzw. drei antiretroviral wirksame Stoffe, in drei Präparaten ist zusätzlich Cobicistat zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der Virustatika enthalten (siehe Tabelle).
1. Biktarvy (Bictegravir / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid), Summary of opinion, 26. April 2018
In sieben der neun Präparate ist als Basis eine Kombination der Nukleosidderivate Emtricitabin und Tenofovir enthalten.
Tabelle HIV Eintabletten Präparate Mai20[...]
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2. Mai 2018
Harnwegsinfektionen
Aktuelle Publikationen lassen eine „alte“ Diskussion neu aufleben: sind für eine erfolgreiche Therapie von Harnwegsinfektionen eher die Urin- oder die Serumkonzentrationen eines Antibiotikums entscheidend? Mit sogenannten „Harnwegstherapeutika“ wie Nitrofurantoin werden hohe Urinkonzentrationen erreicht, die Serumkonzentrationen sind zu niedrig für eine Therapie systemischer Infektionen.
Mehr zu diesem Thema lesen Sie in Heft 3, 2016. Die PDF-Datei ist jetzt ohne Kennwortschutz im Archiv dieser Zeitschrift verfügbar.
April 2018
30. April 2018
Fosfomycin oder Nitrofurantoin bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen?
Fosfomycin-Trometamol (MONURIL u.a.) und Nitrofurantoin (FURADANTIN u.a.) gehören zu den empfohlenen Therapeutika bei einer unkomplizierten Harnwegsinfektion. In einer prospektiven Studie an insgesamt mehr als 500 Patientinnen war die fünftägige Behandlung mit Nitrofurantoin (3 x tgl. 100 mg) wirksamer als die Einmalbehandlung mit Fosfomycin (1 x 3,0 g). Bei 70% der Patientinnen war die Behandlung mit Nitrofurantoin erfolgreich, mit Fosfomycin lag die Heilungsrate nur bei 58%, eine Beseitigung der Erreger gelang bei 74% bzw. 63%. Beide Substanzen wurden gut vertragen, nur selten kam es zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Diarrhö.
26. April 2018
Bläuliche Verfärbungen der Skleren durch Minocyclin
Dunkle Verfärbungen der Haut und anderer Organe sind nach längerfristiger Behandlung mit Minocyclin schon mehrfach berichtet worden.1 Auch in den Fachinformationen für Minocyclin-haltige Präparate wird darauf hingewiesen („Schwärzliche Verfärbung der Nägel nach längerer hochdosierter Therapie“). In mehrerer Hinsicht ungewöhnlich ist jedoch der Fall eines 70-jährigen Patienten über den Augenärzte aus Cleveland (Ohio) berichten.2 Wie die Abbildung im NEJM vom 19. April 2018 zeigt, waren die Skleren in beiden Augen des Patienten bläulich verfärbt. Er hatte für mehr als 15 Jahre (!) täglich 100 mg Minocyclin wegen einer Arthritis erhalten. Das Antibiotikum wurde abgesetzt, trotzdem war die Verfärbung innerhalb eines Jahres nur minimal rückläufig.
13. April 2018
Drei Deutsche in Brasilien an Gelbfieber erkrankt
Bis zum 13. März 2018 wurden in Brasilien innerhalb von etwa acht Monaten mehr als 900 Fälle von Gelbfieber registriert, die meisten in den ersten zwei Monaten dieses Jahres. Ein Drittel der Patienten verstarben.1 Seit fast 20 Jahren waren erstmals auch drei deutsche Staatsbürger unter den Erkrankten. Zwei Reisende hatten sich auf der bei Touristen beliebten Insel Ilha Grande infiziert. Sie waren nicht geimpft.2 Da eine spezifische Therapie der Infektion nicht verfügbar ist, sollten die bereits seit 2017 durch das Auswärtige Amt intensivierten Gelbfieber-Impfhinweise unbedingt beachtet werden.
2. Boecken G. Drei Deutsche nach Aufenthalt in Brasilien an Gelbfieber erkrankt. Epid Bull 2018; 15:147 FREE FULL TEXT
3. April 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 2, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Im Übersichtsartikel wird der aktuelle Stand der Empfehlungen zur Therapie der nosokomialen Pneumonie zusammengefasst. Die Diagnosestellung sollte die umfangreichen, nicht infektiösen Differentialdiagnosen berücksichtigen, um unnötige Antibiotika zu vermeiden. Die Auswahl der Antibiotika sollte sich an individuellen Risikofaktoren, Schwere der Infektion und der lokalen Erregerepidemiologie und Resistenzsituation orientieren. Eine Reevaluation nach zwei bis drei Tagen wird nachdrücklich empfohlen, um den Therapieverlauf zu beurteilen und eine mögliche Deeskalation einzuleiten.
Neueinführungen: Die Kurzbeschreibung einer Dreifach-kombination zur Behandlung der chronischen Hepatitis C ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar. Das Präparat VOSEVI enthält die bereits länger bekannten Wirkstoffe Sofosbuvir und Velpatasvir, die mit dem neuen Proteasehemmer Voxilaprevir kombiniert werden.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel Bakterientypisierung – mehr Fragen als Antworten.
März 2018
31. März 2018
Herausgeber und Redaktion der Zeitschrift für Infektionstherapie wünschen allen Lesern Frohe Osterfeiertage!
29. März 2018
Neues von der EMA:
Juluca – zwei Wirkstoffe können ausreichend sein zur HIV-Therapie
Die Standardtherapie der antiretroviralen Therapie besteht aus der Verabreichung von drei Wirkstoffen. Mit einer Kombination des Integraseinhibitors Dolutegravir und Rilpivirin, einem Hemmstoff der reversen Transkriptase, ist auch eine Zweifachtherapie möglich.
Das Kombinationspräparat JULUCA wurde am 22. März 2018 vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) zur Zulassung empfohlen. Die Zweierkombination ist geeignet zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen, die seit mindestens sechs Monaten stabil virologisch supprimiert sind. Das Arzneimittel wurde bereits im November 2017 von der US-amerikanischen FDA zugelassen.
EMA, Juluca (Dolutegravir / Rilpivirin), Summary of opinion (initial authorisation), 22 March 2018
19. März 2018
Proteinbindung von Antibiotika
Bereits vor 75 Jahren wurde über die Auswirkungen der Proteinbindung auf die antibakterielle Aktivität der Antibiotika berichtet. Seit langem steht fest, dass nur der freie, nicht gebundene Anteil antibakteriell wirksam ist. Der Einfluss der Proteinbindung ist jedoch komplex und wird durch die Angabe des Prozentwertes der Bindung allein nicht ausreichend beschrieben. Unabhängig von der Bindung können körpereigene Proteine und Antibiotika synergistische Wirkungen entfalten. So machen Immunglobulin G und Albumin die bakteriellen Hüllen durchlässiger und erleichtern die Aufnahme einiger Antibiotika. Die Methoden, mit denen solche Phänomene untersucht werden, müssen jedoch noch weiter standardisiert werden, da sonst eventuell widersprüchliche Daten generiert werden und in vitro Effekte beobachtet werden, die für den lebenden Organismus nicht relevant sind.
13. März 2018
Leserbrief von Professor Naber, Straubing
Zu unserem Artikel Nitroxolin – eine alte Substanz, neu empfohlen (Heft 1, 2018) erreichte uns ein Leserbrief von Herrn Professor Naber, Straubing, den wir hier gekürzt veröffentlichen (den vollständigen Leserbrief mit vier Literaturzitaten finden Sie hier).
Herr Professor Naber bemängelt die unvollständige Darstellung einer Publikation zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nitroxolin (Naber KG et al. BMC Infect Dis. 2014 Nov 27;14:628) und weist auf folgendes hin:
„Es wurde zurecht festgestellt, dass in (dem ersten Teil) der Publikation, der eine Übersicht der bis damals publizierten Daten enthält, insgesamt 26 unkontrollierte, zwei kontrollierte und eine Postmarketinganalyse zusammengefasst wurden. Mit keinem Wort wird aber auf den zweiten Teil der Publikation eingegangen, der sich mit der Metaanalyse der individuellen Patientendaten (IPD) von insgesamt bis dato noch nicht veröffentlichten Daten von vier prospektiv, randomisierten, Patienten-verblindeten Studien mit insgesamt 466 Patienten befasst. Das Ziel dieser vier Studien war der Therapievergleich von Nitroxolin mit Cotrimoxazol (drei Studien) bzw. Norfloxacin (eine Studie) bei Patientinnen mit unkomplizierter Zystitis. Diese vier Studien wurden nach den in den 90er Jahren geltenden Richtlinien durchgeführt. Das damals akzeptierte primäre Zielkriterium war die Beseitigung der Erreger, damals allgemein definiert als Reduktion einer Bakteriurie <104 KBE/ml. Als Vergleichsantibiotika wurden Cotrimoxazol und Norfloxacin gewählt, die damals allgemein als Antibiotika der ersten Wahl anerkannt waren. Die Qualität der vier Studien erreichten nach dem Jaded Score eine gute Qualität (4 von maximal 5 Punkten). Das Ergebnis der IPD Metaanalyse ergab eine Nichtunterlegenheit von Nitroxolin gegenüber den Vergleichsantibiotika (Differenz <10%; 95% Konfidenz-intervall). Aus diesem Grunde wurde in der aktualisierten AWMF-S3-Leitlinie, die in dem Artikel ebenfalls zitiert wurde, Nitroxolin mit einem Empfehlungsgrad A für die Therapie der unkomplizierten Zystitis empfohlen. Dies erfolgte vor allem aufgrund dieser IPD Metaanalyse, dessen Evidenzgrad nach einem Klassifikationsschema in Anlehnung an das Oxford Centre of Evidence Based Medicine (1999) mit Ia [Systematische Übersichtsarbeit (mit hohem Homogenitätsgrad) mit randomisierten klinischen Studien] bewertet wurde.
Zusammenfassend kann klar festgestellt werden, dass die in der aktualisierten AWMF S3-Leitlinie „Harnwegsinfektionen“ ausgesprochene Empfehlung für Nitroxolin als ein Antibiotikum der ersten Wahl zur Behandlung der akuten unkomplizierten Zystitis wohl begründet ist. Für darüberhinausgehende Indikationen sind in der Tat prospektive Vergleichsuntersuchungen wünschenswert.“
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kurt G. Naber, Straubing
5. März 2018
Antimykotika zur systemischen Therapie
Die Sterblichkeit bei systemischen Pilzinfektionen ist nach wie vor hoch. Während jahrzehntelang nur das schlecht verträgliche Amphotericin B (AMPHOTERICIN B INFUSION u.a.) zur Verfügung stand, sind heute insgesamt fünf Azole und drei Echinocandine im Handel, die bei Candidosen bzw. Aspergillosen als Alternativen in Frage kommen.
Dabei müssen Unterschiede im Spektrum, bei den pharmakokinetischen Eigenschaften und hinsichtlich der Indikationen beachtet werden.
Alle sind bei Candidosen anwendbar. Unter den Azolen sind Itraconazol (SEMPERA u.a.), Voriconazol (VFEND), Posaconazol (NOXAFIL) und Isavuconazol (CRESEMBA) auch bei Aspergillosen einsetzbar, bei den Echinocandinen ist nur Caspofungin (CANCIDAS) zur Therapie von Aspergillus-Infektionen zugelassen.
Die Bedeutung des Flucytosins (ANCOTIL) ist gering, es ist nur in Kombination mit Amphotericin B bei Kryptokokken-meningoenzephalitis indiziert.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 2, 2016 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
2. März 2018
Neues von der EMA:
Peramivir zur intravenösen Therapie der Influenza
Die Zulassung eines neuen Arzneimittels zur Behandlung der unkomplizierten Influenza wird vom zuständigen Komitee CHMP der EMA empfohlen. Mit der Zulassung wird in ca. zwei Monaten gerechnet.1
Peramivir (ALPIVAP) ist ein Neuraminidase-Inhibitor mit einer ähnlichen antiviralen Aktivität wie Zanamivir oder Oseltamivir. Der neue Wirkstoff bindet fest an das Enzym, die Ablösung erfolgt deutlich langsamer als bei den anderen Substanzen dieser Gruppe. Wegen der sehr geringen Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe muss es intravenös verabreicht werden.2
1. EMA/CHMP/97060/2018, Summary of Opinion Peramivir (ALPIVAP) www.ema.europa.eu
Febuar 2018
25. Februar
Falsche Schlussfolgerungen im Cochrane Review zu den Hepatitis C-Therapeutika
Ein methodisch problematischer Cochrane Review stellt den Nutzen der direkt wirksamen antiviralen Stoffe zur Behandlung der chronischen Hepatitis C in Frage.1 Im Kern geht es um die Akzeptanz des Surrogatmarkers SVR (sustained virological response). Die Veröffentlichung hat massive Kritik von kompetenten Infektiologen und Gastroenterologen ausgelöst.2,3 Die Wissenschaftler aus Dänemark publizierten inzwischen eine modifizierte Übersichtsarbeit, die aber weiterhin im Ansatz fragwürdig erscheint. Eine Behandlung von Hepatitis C-Patienten mit den heute verfügbaren sehr wirksamen und gut verträglichen Kombinationspräparaten sollte nicht in Frage gestellt werden.
Update in: Cochrane Database Syst Rev.2017 Sep 18;9:CD012143
Januar 2018
31. Januar 2018
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 1, 2018 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Im Übersichtsartikel wird die Frage gestellt:
Neue Antibiotika – wo geht die Reise hin?
Die Neuentwicklungen bei ß-Laktamaseinhibitoren werden beschrieben; außerdem steht der aktuelle Entwicklungsstand bei Pleuromutilinen und FabI-Inhibitoren im Fokus. Schließlich werden die neuartigen Mechanismen beschrieben, mit denen die Siderophor-Cephalosporine die Hürde der äußeren Zellmembran bei gramnegativen Erreger überwinden.
Die Kurzbeschreibung von Nitroxolin® - eine alte Substanz, neu empfohlen - ist in der Rubrik "Antiinfektiva > Neueinführungen" frei verfügbar.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel Empfindlichkeitstestung – Kategorie „intermediär“.
25. Januar 2018
Erhöhtes Risiko für Herzinfarkt bei Influenza
Infektionen fördern thrombogene Ereignisse durch Aktivierung von Thrombozyten und Störung der Endothelfunktion. In einer aktuellen Studie konnten Wissenschaftler aus Kanada zeigen, dass eine
Influenza das Risiko für einen Herzinfarkt etwa sechsfach erhöht. Durch eine Grippeimpfung könnten solche kardiovaskulären Erkrankungen und Todesfälle verhindert werden.
Kwong JC et al. Acute Myocardial Infarction after Laboratory-Confirmed Influenza Infection. N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):345-353 PubMed abstract
24. Januar 2018
Therapie mit Bakteriophagen –
Zukunft bei Polyresistenz?
Bakteriophagen sind bakterienpathogene Viren, die aus Nukleinsäure und einer Proteinhülle bestehen. Als „etwas, das Bakterien zerstört“ wurden sie bereits 1915 beschrieben. Die Phagentherapie als eine bakterienabtötende Intervention ist heute, angesichts der zunehmenden Resistenz der bakteriellen Erreger, sicherlich ein interessanter therapeutischer Ansatz. Sie ist allerdings immens aufwendig und viele wissenschaftliche Fragen und praktische Anwendungsprobleme sind noch zu lösen.1,2 Über eine erfolgreiche Phagentherapie bei einem Patienten mit einer Pankreatitis durch Acinetobacter baumannii berichteten vor einigen Monaten Ärzte aus San Diego, USA.3 Die Phagentherapie wurde über acht Wochen durchgeführt, schließlich konnte der Patient am Tag 245 seines Krankenhausaufenthalts nach Hause entlassen werden.
19. Januar 2018
Rippenbruch bei Keuchhusten
Mehr als zwei Drittel der Pertussisfälle treten bei Erwachsenen auf. Im Jahr 2017 wurden dem RKI mehr als 16.000 Erkrankungen gemeldet. Zu den möglichen Komplikationen bei einem Keuchhusten gehören Rippenfrakturen. Das Bild einer 66-jährigen Patientin mit Rippenfraktur und einer ausgedehnten subkutanen Blutung wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Im Nasopharyngealabstrich konnte Bordetella pertussis nachgewiesen werden.
12. Januar 2018
Nitroxolin: bei geriatrischen Patienten nicht wirksam!
Die Anwendung von Nitroxolin ist laut Fachinformation nicht auf unkomplizierte Harnwegsinfektionen bei Frauen beschränkt. Eine aktuelle klinische Studie aus Jena zeigte jedoch keine überzeugende Wirksamkeit bei insgesamt 30 weiblichen und männlichen geriatrischen Patienten mit Harnwegsinfektionen. Die meisten waren aufgrund diverser Faktoren als „komplizierte Harnwegsinfektionen“ anzusehen. Die Therapie wurde bei zwei Patienten vorzeitig beendet wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen. Bei drei Patienten wurde eine deutliche Abnahme der Empfindlichkeit der Erreger während der Behandlung registriert: die MHK-Werte nahmen um mindestens das Vierfache zu. Da ein mikrobiologisch abgesicherter Therapieerfolg nur bei einem Patienten erreicht werden konnte, wurde die Studie vorzeitig beendet. Zur Behandlung von Harnwegsinfektionen bei hospitalisierten, geriatrischen Patienten wird Nitroxolin daher nicht empfohlen.
8. Januar 2018
Ceftazidim-Avibactam versus Meropenem zur Therapie nosokomialer Pneumonien
Die nosokomiale Pneumonie ist eine der häufigsten im Krankenhaus erworbenen Infektionen. In einer aktuell publizierten Doppelblindstudie wurde die Kombination aus Ceftazidim und Avibactam (ZAVICEFTA) mit Meropenem (MERONEM u.a.) bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie verglichen. Das Pseudomonas-wirksame Cephalosporin plus ß-Laktamase-Inhibitor war dem Carbapenem nicht unterlegen und stellt damit eine Alternative bei dieser Indikation dar. Allerdings sollte die etwas höhere Rate von schweren Nebenwirkungen beachtet und in weiteren Studien überprüft werden.
3. Januar 2018
Höhen und Tiefen in der Infektiologie der letzten 25 Jahre
Die Infektiologie ist mit ihren zahlreichen Aspekten ein enorm vielfältiger und herausfordernder Teil der Medizin im 21. Jahrhundert. Infektionen stellen unverändert eine große Herausforderung weltweit für die Gesundheitssysteme dar. Die Verbesserung der diagnostischen Methoden zum schnellen Nachweis der Erreger beim Patienten, das bessere Verständnis des Mikrobioms des Menschen und die Entwicklung neuer wirksamer Arzneistoffe gegen Infektionen durch polyresistente gramnegative Erreger sind die dringendsten Aufgaben der infektiologischen Forschung.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 1, 2016 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
2. Januar 2018
Wir wünschen den Lesern und Abonnenten der Zeitschrift für Infektionstherapie ein gesundes, erfolgreiches und glückliches Neues Jahr 2018!
Wir werden Sie auch im kommenden Jahr aktuell und kontinuierlich über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie informieren.
Ihre Herausgeber und Redaktion der Zeitschrift
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Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie
Die Zeitschrift für Infektionstherapie (bis 2015: "Zeitschrift für Chemo-therapie") erscheint im Jahr 2020 im 41. Jahrgang. Herausgeber und Redaktion sind bemüht, Sie kontinu-ierlich und aktuell über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie zu informieren.
Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
10. August 2020
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