Willkommen bei der Zeitschrift für Infektionstherapie!
++ Up to date bleiben: Newsletter-Anmeldung ++
INFEKTIO aktuell
Aktuelle Informationen zur Infektionstherapie
►COVID-19 Kompendium (4., erw. u. akt. Auflage)
►COVID-19 Erkrankungen weltweit
Website der Johns Hopkins University
►COVID-19 Erkrankungen in Deutschland (Landkreise)
Website des Robert Koch-Instituts (RKI)
Januar 2022
21. Januar 2022
Impfung verhindert MIS-C bei Jugendlichen
Bei Kindern sind Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion selten. Vor allem das MIS-C („Multisystem Inflammatory Syndrome in Children“) bzw. PIMS („Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome“) ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende Komplikation, die etwa zwei bis sechs Wochen nach einer leichten oder sogar asymptomatischen Infektion mit dem Virus auftreten kann. Die Symptome können variieren. Häufig bestehen Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Hautausschläge. Einige Kinder haben eine Myokarditis oder Niereninsuffizienz. Bei schweren Verläufen kommt es zur Hypotension und Schock. Es gibt Hinweise, dass eine Impfung vor der Komplikation schützen kann, umfangreiche Studien liegen aber bisher nicht vor. In der zweiten Hälfte des vergangenen Jahres, als die Delta-Variante vorherrschend war, wurden in 24 US-amerikanischen Kinderkliniken die Daten von 102 Patienten mit MIS-C ausgewertet. Es handelte sich um Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren von denen 97 (95%) nicht geimpft waren, fünf Patienten hatten zwei Dosen des Impfstoffs erhalten. Eine intensivmedizinische Behandlung war bei 61% notwendig, 37% benötigten lebensunterstützende Maßnahmen, wie eine mechanische Beatmung. Alle waren nicht geimpft. Die Zeitdauer des Krankenhausaufenthalts war mit fünf Tagen bei geimpften und ungeimpften Jugendlichen gleich. Die Auswertung bestätigt, dass die zweifache Impfung eine hohe Schutzwirkung von etwa 90% vor dem MIS-C hat und unterstützt die Empfehlung, bei Jugendlichen eine COVID-Impfung durchzuführen.
19. Januar 2022
Cefiderocol und Eisenstoffwechsel des Patienten
Das Siderophor-Cephalosporin Cefiderocol besitzt ein breites antibakterielles Spektrum gegen gramnegative Bakterien, einschließlich Carbapenem-resistente Erreger. Das ß-Laktamase-feste Antibiotikum gelangt über bakterielle Eisentransportproteine (TonB) in den periplasmatischen Raum. Da sich seine chemische Struktur von anderen Cephalosporinen durch eine eisenbindende Gruppe unterscheidet, stellt sich die Frage, ob der Eisenhaushalt des Menschen durch die Therapie beeinflusst werden könnte. Patienten mit einer nosokomialen Pneumonie, die an der APEKS-NP-Studie teilnahmen, wurden in dieser Hinsicht genauer untersucht. Sie hatten entweder dreimal täglich 2 g Cefiderocol oder Meropenem erhalten. In umfangreichen Laboruntersuchungen wurde die Eisenhomöostase überprüft. Die Konzentrationen von Hepcidin und Eisen, sowie der Gesamtbindungskapazität für Eisen und Sättigung des Transferrins wurden bestimmt. Die Veränderungen der untersuchten Parameter im Laufe der Studie waren in beiden Gruppen ähnlich. Die Rate an Anämie-bedingten unerwünschten Ereignissen lag in beiden Gruppen bei etwa 18%. Insgesamt erhielten 37 Patienten im Cefiderocolarm und 27 im Meropenemarm der Studie eine Bluttransfusion und / oder Eisen.
10. Januar 2022
Frühzeitiger Einsatz von Remdesivir verhindert schwere COVID-Verläufe
Remdesivir (VEKLURY) war 2020 das erste zur Therapie der COVID-19-Erkrankung zugelassene Arzneimittel. Da das Virustatikum intravenös verabreicht werden muss, kam es in den ersten Studien nur bei stationär behandelten Patienten mit relativ weit fortgeschrittener Erkrankung zum Einsatz. Die Therapieergebnisse mehrerer Studien waren teilweise widersprüchlich. In einer aktuellen, Placebo-kontrollierten Studie wurde untersucht, ob bei frühzeitigem Einsatz ein schwerwiegender Krankheitsverlauf verhindert werden kann. Bei allen Studienteilnehmern bestand mindestens ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf. Bei einem Einsatz innerhalb von sieben Tagen nach Symptombeginn verhinderte eine ambulante, dreitägige intravenöse Behandlung mit Remdesivir einen Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion, der eine stationäre Therapie erfordern würde. Im Vergleich zu einer Placebogabe wurde das Risiko durch Remdesivir um 87% reduziert (0,7% vs 5,3%). In beiden Gruppen gab es keinen tödlichen Verlauf. Die Verträglichkeit des antiviralen Arzneimittels war gut, relevante Unterschiede zum Placebo wurden nicht beobachtet.
Dezember 2021
30. Dezember 2021
Guten Rutsch ins Neue Jahr 2022!
Wir wünschen allen Lesern und Abonnenten der Zeitschrift für Infektionstherapie einen guten Start in ein gesundes, erfolgreiches und glückliches Neues Jahr 2022! Wir werden Sie auch im kommenden Jahr aktuell und kontinuierlich über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie informieren.
Ihre Herausgeber und Redaktion der Zeitschrift
23. Dezember 2021
Nirmatrelvir (Paxlovid) erhält Notfallzulassung in den USA
Nirmatrelvir, ein Proteaseinhibitor zur frühen, oralen Behandlung von COVID-19, erhielt in den USA die Notfallzulassung (EUA, emergency use authorization) der FDA. Das von Pfizer entwickelte Arzneimittel kann bei rechtzeitiger Einnahme innerhalb von fünf Tagen nach Symptombeginn einen schweren Verlauf der Erkrankung verhindern. Zwei Tabletten mit je 150 mg des Wirkstoffs müssen zusammen mit einer Ritonavir-Tablette mit 100 mg zweimal täglich genommen werden. Durch Ritonavir wird der Abbau gehemmt und es resultieren höhere Nirmatrelvir-Spiegel. Gleichzeitig resultieren jedoch auch Interaktionen mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die über das Cytochrom 3A4 abgebaut werden. Eine Überprüfung möglicher Wechselwirkungen zu Beginn der Therapie ist notwendig. Die bisher verfügbaren Daten zu den pharmakologischen Eigenschaften von Nirmatrelvir, sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz in klinischen Studien können einem Fact Sheet der FDA entnommen werden.
20. Dezember 2021
Xevudy (Sotrovimab) – ein weiterer monoklonaler Antikörper in der EU zugelassen
Am 17. Dezember 2021 wurde Sotrovimab (Xevudy) in der EU für die Behandlung von COVID-19 zugelassen.1 Es ist nach Regdanvimab (Regkirona) und der Kombination aus Casirivimab plus Imdevimab (Ronapreve) der dritte neutralisierende monoklonale Antikörper für diese Indikation. Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse einer Studie mit 1.057 COVID-19-Patienten. Alle Teilnehmer hatten mindestens eine Grunderkrankung, die ein Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung darstellt. Die Behandlung mit dem Antikörper reduzierte die Zahl der stationären Aufenthalte und Todesfälle. Nur 1 % der Patienten (6 von 528) wurden in ein Krankenhaus eingewiesen, verglichen mit 6 % der Teilnehmer, die eine Placebozubereitung erhielten (30 von 529), von denen zwei Personen starben. Eine Zwischenauswertung der Studie wurde im Oktober 2021 veröffentlicht.2
Aufgrund von Laborstudien wird erwartet, dass der Antikörper auch gegen Virusvarianten - einschließlich Omikron - wirksam ist. In einer aktuellen Publikation (preprint) wird ein Verlust der neutralisierenden Aktivität gegen die Omikron-Variante für die Antikörper von Regeneron, Lillly, und Celltrion beschrieben. Antikörper, welche der Kombination von AstraZeneca entsprechen (Tixagevimab / Cilgavimab; Evusheld) oder Sotrovimab von GlaxoSmithKline und VIR Biotechnologies behielten dagegen ihre neutralisierenden Eigenschaften. Die Experimente wurden in vitro mit Vero-Zellen durchgeführt, eine Bestätigung der möglichen protektiven Wirkung in Tierexperimenten oder klinischen Studien steht noch aus.3
1. EMA, Xevudy, EPAR, Product Information
18. Dezember 2021
COVID-19-Therapie mit monoklonalen Antikörpern
Für Infizierte mit hohem Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf und fehlender oder unvollständiger Immunisierung ist eine frühzeitige Gabe von neutralisierenden monoklonalen Antikörpern (nMAB) indiziert. Eine unvollständige Immunisierung kann insbesondere bei immunsupprimierten Patienten trotz adäquat durchgeführtem Impfschema vorliegen, oder wenn die Grundimmunisierung mehr als sechs Monate zurückliegt und keine Boosterung erfolgt ist.
Eine Übersicht zum Einsatz dieser Medikamente wurde Ende November von Christian Karagiannidis, Leiter des ECMO-Zentrums de Lungenklinik Köln-Mehrheim, und anderen im Deutschen Ärzteblatt publiziert.
In einem Vortrag in der Reihe "Pneumo4coffee2go" hat der Autor neueste Erkenntnisse zur „Entwicklung, Therapie, PEP und PrEP mit monoklonalen Antikörpern bei SARS-CoV-2 inklusive Omikron“ zusammengefasst. Der Vortrag ist als Video seit kurzem verfügbar.
Übersicht: Karagiannidis, Christian; Lang, Katharina; Mikolajewska, Agata; Malin, Jakob J.; Kluge, Stefan; Spinner, Christoph D. Therapie und Prophylaxe: Antikörper gegen COVID-19. Dtsch Arztebl 2021; 118(47): A-2212 / B-1825
Video: Entwicklung, Therapie, PEP und PrEP mit monoklonalen Antikörpern bei SARS-CoV-2 inklusive Omikron (15. Dezember 2021)
18. Dezember 2021
MOVe-OUT-Studie publiziert
Die Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie mit Molnupiravir bei COVID-19-Patienten (MOVe-OUT) wurde am 16. Dezember 2021 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Insgesamt wurden 1433 Teilnehmer innerhalb von fünf Tagen nach Beginn der Symptome mit Molnupiravir oral behandelt. Während in der Placebogruppe 9,7% der Patienten stationär behandelt werden mussten oder verstarben, war dies nach Behandlung mit dem Virostatikum nur bei 6,8% der Fall. Ein Teilnehmer verstarb in der Verumgruppe, in der Placebo-gruppe waren es neun Patienten. Der Therapieerfolg war damit weniger deutlich, als zunächst aufgrund der Daten einer Zwischenauswertung angenommen.
14. Dezember 2021
Hohe Wirksamkeit von PAXLOVID zur oralen Behandlung der COVID-19 bestätigt
Nirmatrelvir (= PF-07321332, PAXLOVID), der oral wirksame Proteaseinhibitor von Pfizer, zeigte auch in der abschließenden Datenauswertung der EPIC-HR-Studie eine beeindruckende Wirkung bei COVID-19-Patienten. Sie wurden entweder mit dem Wirkstoff in einer Dosierung von 2 x tgl. 300 mg in Kombination mit 2 x tgl. 100 Ritonavir oder Placebo behandelt. Die Einnahme der Tabletten begann innerhalb von drei oder fünf Tagen nach Symptombeginn. Das Risiko für einen schweren Verlauf, d. h. notwendige Krankenhausaufnahme oder tödlicher Verlauf, war um 89% bzw. 88% reduziert. Auch bei Patienten, die nicht zu den Risikogruppen gezählt werden, ergab sich in einer Zwischenauswertung ein ähnlich hoher Effekt (EPIC-SR, Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients). Die Verträglichkeit war in beiden Studien gut.
In beiden Studien konnte eine 10-fache Reduktion der Viruslast ermittelt werden. In vitro-Untersuchungen bestätigten, dass durch Nirmatrelvir auch die 3CL-Protease der Omikron-Variante gehemmt wird. Der Hersteller hat die aktuellen Daten an die FDA übermittelt als Teil des Antrags auf Notfallzulassung (EUA, emergency use authorization).
14. Dezember 2021
Aktuelle Ausgabe Heft 6, 2021
Übersicht: „Therapie von Aspergillus-Infektionen“
Klinisch manifestieren sich Aspergillus-Infektionen in sehr unterschiedlichen Formen, entscheidend ist die Funktion des Immunsystems des Patienten. Eine Hemmung der Immunabwehr durch Glukokortikoide oder Immunsuppressiva stellt einen erheblichen Risikofaktor dar. Zu den neu erkannten Risikofaktoren für eine invasive Aspergillus-Infektion gehören ein Aufenthalt auf einer Intensivstation und Virusinfektionen der Atemwege, wie Influenza oder COVID-19. Eine Behandlung erfolgt meist mit einem Triazol-Antimykotikum, wie Voriconazol, Isavuconazol oder Posaconazol. Es bestehen Unterschiede in der Verträglichkeit und im Interaktionspotenzial dieser Arzneimittel. In jedem Fall muss jedoch bei Beginn und beim Ende der Therapie mit einem Triazol überprüft werden, ob eine Anpassung der Dosierung gleichzeitig gegebener Arzneimittel notwendig ist.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 6, 2021). Die in dem Beitrag zitierte Literatur finden Sie hier.
Heft 6.2021 jetzt im Onlineshop bestellen
08. Dezember 2021
Omicron: Schutz durch Comirnaty-Impfstoff vor allem nach Auffrischimpfung
BioNTech-Pfizer teilen mit, dass die Konzentrationen der neutralisierenden Antikörper nach drei Dosen Comirnaty etwa im gleichen Bereich liegen, wie die Antikörpertiter gegen den Wildtyp nach zwei Dosen. Vergleicht man die Titer nach der dritten Impfung mit denen nach der zweiten Impfung, lässt sich ein Anstieg auf das 25-fache feststellen. Die Dreifach-Impfung schützt demnach wahrscheinlich ausreichend vor einer SARS-CoV-2-Infektion, eine zweifache Gabe des Impfstoffes scheint jedoch zumindest vor einem schweren Verlauf zu schützen.
Pressemitteilung BioNTech / Pfizer, December 8, 2021
08. Dezember 2021
Omicron: Affinität zum ACE2-Rezeptor
Am 26. November beschrieb die WHO die Variante B.1.1.529 des SARS-CoV-2 als „besorgniserregend“ (variant of concern, VOC). Sie ist unter der Bezeichnung Omicron mittlerweile allgemein bekannt und in vielen Ländern der Welt nachgewiesen worden. Fundierte Daten zu Fragen der Pathogenität und Übertragbarkeit fehlen noch, detaillierte Erkenntnisse zur Struktur und zur Rezeptoraffinität des Spikeproteins sind aber verfügbar. Im Vergleich zu der Delta-Form des Virus zeigen Berechnungen eine höhere Affinität dieser Variante zum humanen ACE2-Rezeptor. Es liegt eine Reihe von Mutationen vor, die dazu beitragen. Bemerkenswert ist der Anteil von hydrophoben Aminosäuren, wie Leucin und Phenylalanin, in der Rezeptorbindungsdomäne (RBD, Position 319-541) des veränderten Spikeproteins. Insgesamt sind dort deutlich mehr Veränderungen zum primären Virus feststellbar (G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H) als in der Delta-Variante (L452R, T478K).
November 2021
23. November 2021
COVID-19: Ciclesonid verhindert schwere Verläufe
Inhalative Glukokortikoide reduzieren bei COVID-19-Patienten das Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf. In einer aktuellen Doppelblindstudie wurde Ciclesonid mit Placebo verglichen, die Ergebnisse bestätigen frühere Befunde mit Budesonid. Da die ersten Studien nicht doppelblind durchgeführt wurden, gewinnen die neuen Ergebnisse besondere Bedeutung. Insgesamt nahmen 400 Patienten an der Studie teil, sie waren im Mittel 43 Jahre alt. Ein positives Testergebnis lag nicht mehr als 72 Stunden zurück, alle zeigten wenigsten ein typisches Krankheitssymptom, wie Fieber, Husten oder Atemnot und die Sauerstoffsättigung betrug mindestens 93%. Die Patienten erhielten entweder morgens und abends jeweils 320 µg Ciclesonid per Inhalation oder eine Placebozubereitung. Während in der Placebogruppe 5,4% der Teilnehmer innerhalb von 30 Tagen die Notaufnahme eines Krankenhauses aufsuchten oder zur stationären Behandlung aufgenommen wurden, war dies in der Ciclesonidgruppe nur bei 1% der Patienten der Fall (p=0,03). Die Zeit bis zum Rückgang der Symptome war allerdings nicht unterschiedlich: es dauerte im Median 19 Tage in beiden Gruppen bis dieses als primärer Endpunkt definierte Ziel erreicht war.
20. November 2021
Aktuelle Stellungnahmen der EMA zu zwei Arzneimitteln zur oralen Behandlung einer COVID-19-Erkrankung
Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA (CHMP) hat am 19. November in einer Sondersitzung Stellungnahmen zu Molnupiravir (LAGEVRIO) und PF-07321332/Ritonavir (PAXLOVID) beschlossen und veröffentlicht.
1. Molnupiravir (LAGEVRIO)
Die Behörde hat Empfehlungen zur Anwendung von Molnupiravir abgegeben. Demnach kann das Arzneimittel zur oralen Behandlung von Erwachsenen mit COVID-19 verwendet werden, wenn diese keinen zusätzlichen Sauerstoff erhalten und ein erhöhtes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufweisen. Es soll so bald wie möglich nach der Diagnose und innerhalb von fünf Tagen nach Beginn der Symptome verabreicht werden. Diese Empfehlungen sollen die nationalen Behörden unterstützen. Angesichts steigender Infektionsraten könnten diese eine mögliche vorzeitige Anwendung des Arzneimittels vor der Zulassung in Betracht ziehen, beispielsweise in Notfallsituationen.
19. November 2021. EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19
2. PF-07321332/Ritonavir (PAXLOVID)
Die zweite Mitteilung betrifft das Arzneimittel PF-07321332/Ritonavir. Die EMA startet mit der Bewertung der aktuell verfügbaren Daten des oral wirksamen Medikamentes. Das Ziel soll eine Unterstützung der nationalen Behörden der Mitgliedstaaten sein, die einen frühen Einsatz des Arzneimittels, etwa als Notfallmedikation, erwägen.
19. November 2021. EMA starts review of Paxlovid for treating patients with COVID-19
18. November 2021
Fluvoxamin verhindert schwere Verläufe von COVID-19
Zahlreiche Arzneimittel sind untersucht worden, ob sie für die Behandlung einer COVID-19-Erkrankung in Frage kommen. Dazu zählen auch sehr viele Wirkstoffe, die schon lange im Handel sind und für andere Indikationen zugelassen sind. In fast allen Fällen konnte keine Wirksamkeit nachgewiesen werden und die Hoffnungen wurden enttäuscht. Es gibt jedoch auch Ausnahmen. Der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluvoxamin wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Depressionen angewandt. In einer kleinen Placebo-kontrollierten Studie mit 152 Patienten konnte vor etwa einem Jahr gezeigt werden, dass eine klinische Verschlechterung der SARS-CoV-2-Infektion mit dem Präparat verhindert werden kann.1
Der beobachtete Effekt wurde nun bei einer größeren Gruppe von Patienten bestätigt. Es handelte sich um fast 1.500 erwachsene Patienten mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für einen schweren Verlauf. Als primärer Endpunkt wurde die Häufigkeit der Hospitalisierung oder der Besuch einer Notfallambulanz festgelegt. Dies trat bei 16% der Teilnehmer in der Placebogruppe ein, jedoch nur bei 11% der Patienten, die Fluvoxamin erhalten hatten. Längere Klinikaufenthalte konnten um etwa ein Drittel reduziert werden.2
12. November 2021
SARS-CoV-2-spezifische Antikörper zur Therapie
Zu den Maßnahmen mit nachgewiesener Wirksamkeit bei COVID-19 zählt die Gabe von SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörpern, die an das Spikeprotein des Virus binden. Eine frühe Verabreichung ist notwendig, d.h. spätestes sieben Tage nach Symptombeginn. Auch asymptomatische Patienten oder bei Vorliegen leichter Symptome bis hin zur Sauerstoffpflichtigkeit können behandelt werden. In jedem Fall sollte mindestens ein Risikofaktor bestehen. Dazu zählen: Alter über 50 Jahre, Adipositas, Immunsuppression oder chronische Vorerkrankungen, wie z. B. Herzkreislauf- oder Lungenerkrankungen, Diabetes, sowie Nieren-, Leber- oder neurologische Erkrankungen.
Derzeit ist in der EU noch kein Antikörper zugelassen. Sie können jedoch nach wissenschaftlicher Einschätzung des CHMP auch ohne Zulassung angewandt werden bei Patienten ab zwölf Jahren, die nicht auf eine Sauerstoffzufuhr angewiesen sind und ein hohes Risiko für einen schweren Verlauf haben. Am 11. November hat das CHMP (EMA) die beiden Präparate RONAPREVE und REGKIRONA zur Zulassung durch die Kommission empfohlen.
Zwei weitere Präparate befinden sich bei der EMA im rolling review-Verfahren (RR), der Antrag der Firma Lilly wurde Anfang November zurückgezogen.
|
Freiname, Handelsname, Applikationsart |
Hersteller |
Zulassungs- Status (EMA) (RR= rolling review) |
|
Casirivimab Imdevimab RONAPREVE (i.v. / s.c.) |
Regeneron, Roche |
RR 1. 2. 2021 Zulassungsempfehlung (CHMP) 11. 11. 2021* |
|
Regdanvimab REGKIRONA (i. v.)
|
Celltrion |
RR 24. 2. 201 Zulassungsempfehlung (CHMP) 11. 11. 2021* |
|
Tixagevimab Cilgavimab EVUSHELD (i.m.) |
AstraZeneca |
RR 14. 10. 2021 |
|
Sotrovimab (VIR-7831) (i.v.) |
GlaxoSmith-Kline, Vir Biotech-nology |
RR 7. 5. 2021 |
|
Bamlanivimab Etesevimab (i.v.)
|
Lilly, AbCellera |
RR 11. 3. 2021 2. 11. 2021 Überprüfung beendet, Antrag zurückgezogen |
* Ergänzung 18.11.2021: EU-Zulassung erfolgte am 12.11 21
Auf der Internetseite des RKI finden sich detaillierte Angaben über den Bezug und die Anwendung der monoklonalen Antikörper.
Gabe SARS-CoV-2-spezifischer monoklonaler Antikörper
Hinweise von STAKOB und Fachgruppe COVRIIN für Ärztinnen und Ärzte (PDF-Datei, 20. 10. 2021)
● Liste der Stern- und Satellitenapotheken in den einzelnen Bundesländern
5. November 2021
Oral wirksame Arzneimittel zur Behandlung einer Coronavirusinfektion
Zwei antiviral wirksame Arzneistoffe können bei COVID-19-Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung zu einem schwerwiegenden Krankheitsbild verhindern, wenn sie rechtzeitig – innerhalb von drei bis fünf Tagen nach Beginn der Symptomatik - eingenommen werden. Nachdem die überraschend gute klinische Wirksamkeit von Molnupiravir (MSD) in einer Placebo-kontrollierten Studie nachgewiesen werden konnte, berichtet auch Pfizer über eine unerwartet hohe Wirksamkeit der Substanz PF-07321332. Ein direkter Vergleich der Ergebnisse der klinischen Studien ist wegen methodischer Unterschiede problematisch. Beide Arzneimittel werden oral eingenommen und unterscheiden sich daher wesentlich von Remdesivir, das infundiert werden muss.
|
Hersteller |
MSD1
|
Pfizer2 |
|
Freiname, |
Molnupiravir (MK4482, EIDD-2801) |
PF-07321332 (kombiniert mit Ritonavir) |
|
Handels-name
|
Lagevrio |
Paxlovid |
|
Dosierung
|
2 x tgl. 800 mg (4 Kapseln mit 200 mg) |
2 x tgl. 300 mg (in Kombination mit 2 x tgl. 100 mg Ritonavir) |
|
Wirkungs-mecha-nismus
|
Nach Einbau in das virale Genom durch die virale RNA-Poly-merase Veränderung viraler Proteine (nsp12, nsp14 etc.) |
Hemmung der viralen Protease (CLpro, nsp5) |
|
Klinische Studie |
Placebo-kontrollierte Studie wurde vorzeitig beendet, nachdem die Wirksamkeit des Arzneimittels besser als erwartet war (deutliche Reduktion für Hospitalisierung oder Tod bei frühzeitigem Behandlungsbeginn). MSD, 1. 10.2021 |
Placebo-kontrollierte Studie wurde vorzeitig beendet, nachdem die Wirksamkeit des Arzneimittels besser als erwartet war (deutliche Reduktion für Hospitalisierung oder Tod bei frühzeitigem Behandlungsbeginn). Pfizer, 5. 11. 2021 |
|
Zulassung
|
Zulassung in Groß-britannien am 4. 11. 2021 (EMA: rolling review seit 25. Oktober 2021) |
bisher nicht zugelassen
|
Tabelle ergänzt am 11. November 2021
1. MSD Pressemitteilung zu Molnupiravir,
4. November 2021
Fazialisparese nach COVID-19-Impfung - ein Vergleich zwischen mRNA- und Totimpfstoff
Eine seltene unerwünschte Wirkung, von der als Folge einer COVID-19-Impfung berichtet wurde, ist eine akute periphere Fazialisparese. In den Fachinformationen, der in Europa zugelassenen Impfstoffe wird darauf hingewiesen und die Häufigkeit wird mit <1:1.000 bis ≥1:10.000 angegeben. Autoren aus Hong Kong haben nun eine Studie veröffentlicht, in der sie die Inzidenz für das Auftreten einer Fazialisparese bis zu 42 Tage nach einer Impfung ermittelten und Unterschiede zwischen zwei Impfstoffarten berechneten. Bei knapp einer Million mit dem Totimpfstoff CoronaVac (in Europa nicht zugelassen) oder dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 von Fosun-BioNTech (entspricht Comirnaty BioNTech/Pfizer) geimpfter Menschen aus Hong Kong traten insgesamt 44 Fälle von akuter peripherer Fazialisparese auf. Signifikant erhöht war das Risiko nur bei Geimpften, die den CoronaVac-Impfstoff erhalten hatten. Für Personen, die den mRNA-Impfstoff BNT162b2 erhalten hatten, ließ sich in dieser Studie kein signifikant gesteigertes Risiko ermitteln.
Wan EYF et al.
Lancet Infect Dis 2021 16:S1473-3099(21)00451-5
3. November 2021
Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut
Ziel der Fachgruppe COVRIIN ist, Expertenwissen aus den Fachbereichen Intensivmedizin, Infektiologie und Notfallmedizin bereitzustellen und interdisziplinär zu kommentieren. Die Therapieübersicht soll einen praktischen Überblick über mögliche Therapeutika mit Wertung durch die Fachgruppe geben. Sie wird als „lebendes Dokument“ auf der Internetseite des Robert Koch-Instituts fortgeführt. Die letzte Aktualisierung erfolgte Ende Oktober und bezieht sich unter anderem auf die beiden Wirkstoffe Colchicin und Ivermectin. Beide Substanzen werden seit langem als mögliche Therapeutika bei Patienten mit COVID-19 diskutiert, von der Fachgruppe werden sie nicht empfohlen, da die Datenlage gegen die Verwendung bei ambulant oder stationär behandelten Patienten spricht. Ausführliche, aktuelle Begründungen mit Literaturangaben finden sich in dem Dokument.
Therapieübersicht COVID-19, Aktualisierung 20. 10. 2021
DOI 10.25646/7743.14
Oktober 2021
28. Oktober 2021
Lässt sich eine beatmungsassoziierte Pneumonie durch Probiotika verhindern?
Eine Studie zur Wirksamkeit von Probiotika wurde auf 44 Intensivstationen überwiegend in Kanada durchgeführt. Primär sollte die Frage geklärt werden, ob eine beatmungsassoziierte Pneumonie bei schwerkranken Patienten verhindert werden kann. Die mögliche protektive Wirkung von Lactobacillus rhamnosus GG wurde bei 1.318 Patienten mit einem mittleren APACHE II-Score von 22 untersucht. Die Zubereitung mit jeweils 1010 KBE der Milchsäurebakterien wurde zweimal täglich neun Tage lang (Median) gegeben. Zum Vergleich erhielt eine etwa gleich große Gruppe von Patienten ein Placebopräparat. In beiden Gruppen entwickelte etwa jeder fünfte Patient eine beatmungsassoziierte Pneumonie, einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen gab es nicht (Placebo: 21,3%, L. rhamnosus: 21,9%). Auch bei einer Reihe von weiteren Endpunkten zeigte sich kein Unterschied zwischen Placebo und Probiotikum. Dabei wurden erfasst: (1) andere Infektionen, die während der intensiv-medizinischen Betreuung auftraten, (2) Diarrhöen, (3) Antibiotikagebrauch, (4) Sterblichkeit oder (5) die Länge des Aufenthaltes auf der Intensivstation. Im Gegensatz zu einigen früheren Studien an einer geringeren Zahl von Teilnehmern konnte in dieser Placebo-kontrollierten Studie gezeigt werden, dass mit Probiotika (L. rhamnosus) eine beatmungsassoziierte Pneumonie bei intensiv-medizinisch betreuten Patienten nicht verhindert werden kann.
23. Oktober 2021
Aktuelle Ausgabe Heft 5, 2021
Übersicht: „Leitlinie Long-COVID / Post-COVID“
COVID-19 wird heute als eine Multiorgan-Krankheit mit einem breiten Spektrum von Manifestationen verstanden. Ähnlich wie bei anderen Infektionskrankheiten auch, können nach einer akuten SARS-CoV-2-lnfektion Beschwerden persistieren, die jenseits einer Zeitspanne von vier Wochen ab Infektion als Long-COVID und bei Persistenz von mehr als zwölf Wochen als Post-COVID-Syndrom bezeichnet werden. Bei diesem Krankheitsbild handelt es sich um ein neues Phänomen. Zur Pathogenese und Verlauf bei Long-/Post-COVID gibt es nur unzureichend verfügbare Daten. Hinsichtlich Diagnostik und therapeutischem Vorgehen sollte nach aktueller Einschätzung ein individualisierter Ansatz gewählt werden. Die interdisziplinäre Betrachtung der Symptome mit entsprechender Diagnostik und Therapieempfehlung ist von Vorteil.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 5, 2021). Die in dem Beitrag zitierte Literatur finden Sie hier.
Heft 5.2021 jetzt im Onlineshop bestellen
13. Oktober 2021
COVID-Impfstoff von CureVac – neue Hoffnung beruht auf optimierter mRNA
Der COVID-19-Impfstoff CVnCoV von CureVac zeigte in klinischen Studien nur eine geringe Schutzwirkung und wurde aus dem laufenden Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zurückgezogen. CureVac und GSK wollen den verbesserten mRNA-Impfstoff CV2CoV im Jahr 2022 in den Handel bringen.1
Tierexperimentelle Daten liegen bereits vor.2,3 In einem direkten Vergleich konnte eine deutlich bessere Wirkung der optimierten Vakzine auf verschiedene Komponenten des Immunsystems nachgewiesen werden. Bei gleicher Dosierung wurden höhere Spiegel von neutralisierenden Antikörpern, sowie mehr Gedächtnis-B-Zellen und T-Zellantworten induziert.3 In Übereinstimmung mit den verfügbaren Vakzinen von BioNTech (Comirnaty) und Moderna (Spikevax) kodiert die mRNA für das komplette, präfusionsstabilisierte Spikeprotein des SARS-CoV-2.
Der Hersteller verwendet jedoch auch bei diesem neuen Impfstoff - im Gegensatz zu den anderen beiden mRNA-Vakzinen - Uridin anstatt Pseudouridin. Die wirkungsverbessernden Modifikationen wurden in den 5’UTR- und 3‘-UTR-Regionen der RNA vorgenommen (UTR, untranslated regions). Grob gesprochen lässt sich sagen, dass die 5´-UTR mit entscheidet, wie gut die Bindung der Nukleinsäure an das Ribosom ist. Das andere Ende der mRNA, die 3´-UTR, ist sehr wichtig für die Stabilität einer mRNA in der Zelle.
1. CureVac / GSK, 12. Oktober 2021. Tübingen, Boston.
2. Oktober 2021
Klinische Studie mit Molnupiravir bei COVID-Patienten vorzeitig beendet.
Nur selten wird eine klinische Studie gestoppt, weil sich ein deutlicher Vorteil eines geprüften Arzneimittels im Vergleich zu Placebo abzeichnet. Diesen Schritt machte ein unabhängiges Data Monitoring Committee und beendete die Rekrutierung für eine Phase-3-Studie vorzeitig, als sich eine deutliche Überlegenheit des antiviral wirksamen Nukleosidanalogons Molnupiravir (Isopropylesterprodrug von N4-Hydroxycytidin) bei gefährdeten, nicht hospitalisierten erwachsenen Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 abzeichnete. Die Rate der Krankenhaus-einweisungen wegen der Coronavirusinfektion wurde von 14% (53/377) auf 7% (28/385) gesenkt.1 Unter den Bedingungen der Studie verstarb kein Patient, der Molnupiravir eingenommen hatte, dagegen verlief in der Placebogruppe die Erkrankung in acht Fällen tödlich. Der Fortschritt dieser Behandlung besteht u. a. in der oralen Verfügbarkeit des Virustatikums. Als Dosierung für klinische Studien wurde nach den Ergebnissen einer früheren Studie zweimal täglich 800 mg für fünf Tage empfohlen.2 Ähnliche Therapieerfolge lassen sich bei frühzeitigem Einsatz mit monoklonalen Antikörpern erzielen, die müssen jedoch möglichst rasch nach Beginn der Symptomatik als Infusion verabreicht werden. So könnte die zweimal tägliche Einnahme des neuen Medikamentes zu einer Alternative für die Antikörpertherapie werden. Der Hersteller Merck & Co (MSD) wird auf der Basis der aktuellen Daten bei der FDA die Zulassung beantragen. Das Medikament könnte bereits Ende des Jahres verfügbar sein. Fragen der Verträglichkeit – insbesondere Fragen nach selten auftretenden unerwünschten Wirkungen - lassen sich bisher nicht abschließend beantworten.
1. Positive Zwischenanalyse der Phase-3-Studie zu Molnupiravir. MSD, Haar, 1. Oktober 2021
1. Oktober 2021
Dexamethason bei operativen Eingriffen: Nutzen und Risiken des Glukokortikoids
Nach einer Operation leiden viele Patienten unter Übelkeit und Erbrechen. Dexamethason kann hier Abhilfe schaffen. Das Glukokortikoid wirkt allerdings unter anderem auch immunsuppressiv, daher könnte eine Dexamethason-Gabe mit einem erhöhten Risiko für postoperative Wundinfektionen assoziiert sein. Diese Zusammenhänge wurden in einer Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Patienten erhielten kurz vor Beginn der Operation Dexamethason (8 mg i.v.) oder ein Placebo. Innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff trat bei 8,1 % der Teilnehmer eine postoperative Wundinfektion auf, in der Placebogruppe waren es 9,1 %. Bis zum Tag der Entlassung entwickelte sich bei 0,9 % der Dexamethason-Gruppe eine Sepsis, im Vergleich zu 1,5 % in der Placebogruppe. Bei etwa 40 % der Teilnehmer verfehlte das Medikament sein Ziel: die mit Dexamethason behandelten Patienten klagten trotzdem über Übelkeit und Erbrechen (Placebogruppe: 53,9 %).
Corcoran TB et al. Dexamethasone and Surgical-Site Infection N Engl J Med. 2021;384:1731-1741
September 2021
21. September 2021
GS-621763 - ein Remdesivir-Derivat zur oralen COVID-Therapie
Remdesivir ist das einzige bisher bei COVID-19 zugelassene Nukleotidanalogon. Aus dem Prodrug wird GS-441524 freigesetzt, das nach dreifacher Phosphorylierung die virale RNA-Polymerase hemmt. Trotz hoher antiviraler Aktivität in SARS-CoV-2-infizierten Zellkulturen, konnte das Virustatikum in prospektiven klinischen Studien allerdings nicht die hohen Erwartungen erfüllen. Die Ergebnisse sind teilweise widersprüchlich und der optimale Zeitpunkt der Therapie mit Remdesivir ist nicht bekannt. Theoretisch ist eine möglichst frühzeitige Gabe des antiviralen Wirkstoffes sinnvoll. Da Remdesivir jedoch nur zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung steht, wird ein früher Therapiebeginn im ambulanten Bereich erschwert. Eine neue Substanz (GS-621763), aus der ebenfalls der Wirkstoff GS-441524 freigesetzt wird, wurde jetzt in Zellkulturen und Tierexperimenten untersucht. Bei SARS-CoV-2-infizierten Mäusen schützte der Arzneistoff nach oraler Gabe vor der Infektion ähnlich wie das zum Vergleich untersuchte Molnupiravir. Falls sich in der klinischen Prüfung ein Nutzen bei frühzeitiger oraler Therapie nachweisen lässt, könnte der oral wirksame Remdesivir-Abkömmling zu einem wichtigen Medikament zur Behandlung von COVID-19 werden.
9. September 2021
Eine vermeidbare Nebenwirkung: Exanthem nach Amoxicillin bei Mononukleose
„Amoxicillin sollte bei Verdacht auf infektiöse Mononukleose vermieden werden…“ dieser Hinweis findet sich in den Fachinfos für das häufig angewandte Antibiotikum. In der aktuellen Ausgabe des New England Journal of Medicine wird über den Fall eines 7-jährigen Mädchens berichtet, das wegen einer Pharyngitis Amoxicillin erhielt. Acht Tage später wurde bei der Vorstellung in der Notaufnahme eines Krankenhauses ein generalisierter, juckender Hautausschlag festgestellt (Foto). Laboruntersuchungen bestätigten die Diagnose einer infektiösen Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber"). Exantheme sind bei dieser Epstein-Barr-Virus-Infektion sehr häufig, wenn das nicht indizierte Amoxicillin verordnet wird. Drei Wochen nach Absetzen des Medikamentes war in diesem Fall der Ausschlag vollständig verschwunden. Trotz jahrzehntelanger Kenntnis der Zusammenhänge kommt es immer wieder zu dieser vermeidbaren Nebenwirkung, wenn Amoxicillin irrtümlich bei einer Mononukleose verordnet wird.
Mergoum AM. Amoxicillin rash in infectious mononucleosis. N Engl J Med 2021;385:1033
2. September 2021
COVID-19: Autoantikörper gegen Interferon verursachen schweren Verlauf
Schwere Verläufe einer COVID-19 Pneumonie nehmen mit höherem Lebensalter zu. Autoantikörper, die einen Teil der körpereigenen Immunabwehr blockieren, sind dafür offenbar verantwortlich. Diese Erkenntnis wurde in einer aktuellen Publikation durch fundierte Daten bei nicht-infizierten und SARS-CoV-2-infizierten Patienten bestätigt. Demnach lassen sich Autoantikörper gegen Typ 1 Interferon altersabhängig bei Personen nachweisen ohne dass eine Infektion vorlag. Während dies nur bei 0,18% der Erwachsenen unter 70 Jahren gelang, konnten die problematischen Antikörper bei 3,4% der über 80-Jährigen nachgewiesen werden. Bei gut 13% von 3.595 Patienten mit einem kritischen Verlauf der Infektion wurden neutralisierende Autoantikörper nachgewiesen. Bei den über 80-jährigen gelang der Nachweis bei etwa jedem fünften, ebenso bei 18% der verstorbenen Patienten. Die neuen Ergebnisse könnten dazu beitragen, Patienten frühzeitig zu erkennen, bei denen ein schwerer Verlauf erwartet werden muss und zu einer Anpassung der therapeutischen Interventionen führen.
August 2021
13. August 2021
Neue S3-Leitlinie „Ambulant erworbene Pneumonie“
In der neuen Leitlinie zur ambulant erworbenen Pneumonie finden sich einige wesentliche Veränderungen, die den Antibiotikaeinsatz optimieren und die Patientensicherheit verbessern sollen. Eine wesentliche Änderung betrifft die Überarbeitung der Risikoevaluation. Mit dem Konzept „Pneumonie als Notfall“ sollen Patienten rechtzeitig identifiziert werden, bei denen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Behandlung auf der Intensivstation noch nicht notwendig ist, bei denen jedoch mit einer klinischen Verschlechterung gerechnet werden muss. Die Prinzipien der antibiotischen Therapie wurden weitgehend aus der vorherigen Version von 2016 übernommen. Neu ist eine Bevorzugung von Azithromycin gegenüber Clarithromycin aufgrund des geringeren Interaktionspotentials von Azithromycin. Patienten, die wegen einer Influenzapneumonie behandelt werden, sollten immer eine begleitende Antibiotikatherapie erhalten, da in diesen Fällen viral-bakterielle Mischinfektionen häufig auftreten. Die grundlegend überarbeitete und aktualisierte Leitlinie zur Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie stellt eine wertvolle Informationsquelle dar und sollte konsequent im praktischen Alltag umgesetzt werden.
Ewig S, Kolditz M, Pletz M et al.
Pneumologie 2021 (1. Juli 2021, eFirst online)
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 4, 2021)
Heft 4.2021 jetzt im Onlineshop bestellen
12. August 2021
Myokarditis nach mRNA-Impfstoffen: Einschätzung der US-amerikanischen Impfstoffkommission
Das US-amerikanische ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) bewertet verfügbare Impfstoffe und publiziert Empfehlungen für ihre Anwendung. Auch zu der Frage, wie das Risiko einer Myokarditis nach Impfung mit den COVID-Impfstoffen zu beurteilen ist, hat es Stellung bezogen. Die Komplikation war nach der Gabe der mRNA-Impfstoffe von Biontech (Comirnaty) und Moderna (Spikevax) vermehrt aufgetreten. Am häufigsten trat sie auf bei männlichen Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren, überwiegend innerhalb einer Woche nach der Impfung. Es wurden 62,8 Fälle von Myokarditis pro einer Million Zweitimpfungen beobachtet. Mehr als 300 Patienten mussten wegen der Komplikation stationär behandelt werden, der Krankheitsverlauf war jedoch ganz überwiegend leicht, ein tödlicher Verlauf wurde nicht registriert. Eine konservative Therapie mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen erwies sich als ausreichend.1
Detaillierte Daten zu den klinischen Verläufen der Impfstoff-assoziierten Myokarditiden bei einer kleinen Gruppe von Jugendlichen, die am Boston Children's Hospital behandelt wurden, sind unlängst veröffentlicht worden. Die Myokarditiden zeigten einen leichten Verlauf und bestätigen damit die Einschätzung der amerikanischen Impfstoff-Kommission ACIP.2
11. August 2021
Ein Fallbericht: Akute Perimyokarditis nach mRNA-Erstimpfung gegen COVID-19
Ärzte aus Göttingen berichten über einen 28-jährigen Patienten mit linksthorakalen Schmerzen neun Tage nach der Impfung mit Comirnaty, dem mRNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer. Fünf Tage zuvor waren bereits Abgeschlagenheit und Fieber aufgetreten. EKG, Laborwerte und eine MRT-Untersuchung bestätigten die Diagnose einer Perimyokarditis. Antikörper gegen das Coronavirus-Spikeprotein belegten eine frühe Impfantwort, Hinweise für eine infektiöse oder rheumatologische Krankheitsursache gab es nicht. Nach vier Tagen stationärer Betreuung und Therapie mit Ibuprofen wurde der Patient beschwerdefrei entlassen.
Fallberichte können keinen Kausalzusammenhang zwischen mRNA-Impfung und (Peri-)-Myokarditis belegen. Aktuelle Berechnung aus den USA gehen jedoch von einer Impfkomplikation aus, die bei 18- bis 24-jährigen Männern mit einer Häufigkeit von etwa 1 : 20 000 auftritt und zumeist folgenlos ausheilt.
Dtsch Ärztebl Int 2021; 118: 546
11. August 2021
Rote-Hand-Brief:
Myokarditis nach mRNA-Impfstoffen
Die COVID-19 mRNA Impfstoffe Comirnaty (Biontech) and Spikevax (Moderna) stehen in der EU zur Vorbeugung von COVID-19 durch das SARS-CoV-2-Virus bei Personen im Alter ab 12 Jahren (Comirnaty) bzw. im Alter ab 18 Jahren (Spikevax) zur Verfügung. In einem Rote-Hand-Brief wird auf sehr seltene Fälle von Myokarditis und Perikarditis in Verbindung mit diesen Impfstoffen hingewiesen. Die Fälle traten primär innerhalb von 14 Tagen nach der Impfung auf, und zwar häufiger nach der zweiten Dosis und bei jüngeren Männern. Der kardialen Erkrankungen nach der Impfung verlaufen offenbar ähnlich wie eine Myokarditis und Perikarditis im Allgemeinen. Ärzte und medizinisches Fachpersonal sollten geimpfte Personen darauf hinweisen, im Falle von Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder Palpitationen sofort medizinische Beratung und Hilfe einzuholen. Der Nutzen der Impfung überwiegt auch weiterhin alle Risiken.
Rote-Hand-Brief, 19. Juli 2021
Juli 2021
26. Juli 2021
Neue S1-Leitlinie Post-COVID / Long-COVID - ein klinisch-praktischer Leitfaden
Ähnlich wie bei anderen Infektionskrankheiten, gibt es nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion bei einigen Patienten anhaltende Beschwerden, die jenseits einer Zeitspanne von vier Wochen als Long-COVID oder post-akute Folgen von COVID-19 (post-acute sequelae of COVID-19) und bei Persistenz von mehr als zwölf Wochen als Post-COVID-Syndrom bezeichnet werden. Eine neue S1-Leitlinie gibt bei Post-/Long-COVID-spezifischen Symptomen eine klinische diagnostisch-therapeutische Orientierung trotz der sehr häufig noch begrenzten Datenlage. Die Leitlinie wurde unter Federführung der DGP (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V.) und Beteiligung zahlreicher weiterer Fachgesellschaften erstellt.
Die Häufigkeit des Post-COVID-Syndroms variiert je nach untersuchter Patientenpopulation und ist mit einer Häufigkeit von bis zu 15% anzunehmen. Die Häufigkeit scheint unabhängig von vorbestehenden Komorbiditäten zu sein. Sie wird jedoch durch das Studiendesign, die Rekrutierungsstrategie, die eingesetzten Fragebögen und die Kriterien der Genesung beeinflusst.
Die genauen Ursachen für ein Post-COVID-Syndrom sind bislang nicht bekannt. Eine Persistenz des Virus über längere Zeiträume kann eine Rolle spielen. Weitere mögliche Pathomechanismen sind andauernde Gewebeschäden, inklusive Endothelschaden und gestörte Mikrovaskularisierung, Hyperkoagulabilität und Thrombosen, eine chronische Immundysregulation, (Hyper-)inflammation bzw. Autoimmunität, Dysregulation des Renin–Angiotensin–Aldosteron-Systems (RAAS) sowie potentielle Nebenwirkungen der COVID-19-Therapie.
S1-Leitlinie Post-COVID / Long-COVID (Juli 2021, AWMF-Register Nr. 20/027)
Juni 2021
23. Juni 2021
Rote-Hand-Brief Vaxzevria: Kontraindikation für Patienten mit früherem Kapillarlecksyndrom
Nach den Rote-Hand-Briefen vom März, April und Mai 2021 wird aktuell eine weitere warnende Mitteilung über unerwünschte Wirkungen der AstraZeneca-Vakzine veröffentlicht. Sehr seltene Fälle des Kapillarlecksyndroms (Capillary-Leak-Syndrom, CLS) wurden in den ersten Tagen nach der Impfung mit Vaxzevria berichtet. In einigen Fällen zeigte sich eine Vorgeschichte der Erkrankung in der Anamnese. Es wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang berichtet. Vaxzevria ist jetzt bei Personen kontraindiziert, die eine positive Anamnese von CLS haben. Das Syndrom ist durch akute Ödembildung gekennzeichnet, die hauptsächlich die Gliedmaßen betrifft. Gleichzeitig treten Hypotonie, Hämokonzentration und Hypoalbuminämie auf. Patienten mit einer akuten CLS-Episode nach der Impfung benötigen eine sofortige Diagnosestellung und Behandlung. Eine intensivmedizinische unterstützende Therapie ist in der Regel angezeigt.
Kapillarlecksyndrom nach anderen COVID-Vakzinen
In einer Publikation in den Annals of Internal Medicine werden drei Patienten beschrieben, bei denen ein Kapillarlecksyndrom anamnestisch bekannt war und die nach einer COVID-19-Impfung mit unterschiedlichen Impfstoffen eine akute Episode der Erkrankung entwickelten. Es handelte sich um eine 68-jährige Frau, die den Vektorimpfstoff von Janssen erhalten hatte und um zwei weitere Patienten unter 50 Jahren die mit dem mRNA-Impfstoff von Moderna oder dem von Biontech geimpft worden waren.
Matheny M et al. Severe Exacerbations of Systemic Capillary Leak Syndrome After COVID-19 Vaccination: A Case Series. Ann Intern Med. 2021 Jun 15. Epub ahead of print.
21. Juni 2021
Protein-basierte COVID-19-Vakzine von Novavax zeigt hohe Schutzwirkung
Im Unterschied zu allen bisher verfügbaren Vakzinen handelt es sich bei der Vakzine NVX-CoV2373 des amerikanischen Unternehmens Novavax um einen proteinbasierten Impfstoffkandidaten. Hier wird keine DNA oder RNA verwendet, sondern das präfusionsstabilisierte Spikeprotein des SARS-CoV-2 stimuliert direkt die Immunabwehr. Das Spikeprotein wird mit Hilfe eines Baculovirus, das den Bauplan für das Spikeprotein enthält, in Insektenzellen hergestellt und anschließend gereinigt. Andere bereits zugelassene Impfstoffe werden nach diesem Verfahren ebenfalls hergestellt. Allerdings ist der Zusatz eines Adjuvans notwendig, um eine ausreichende immunologische Reaktion auf das Spikeprotein des Coronavirus zu erzielen. Das patentierte Adjuvans Matrix-MTM wurde von der schwedischen Firma Isconova entwickelt und bereits als Bestandteil von Vakzinen gegen andere Erreger untersucht. Neben Saponin aus der Rinde des Seifenbaums (Quillaja saponaria) enthalten die Matrix-M-Nanopartikel Cholesterol und Phospholipid. Mehrere Komponenten des Immunsystems werden durch diese Zubereitung stimuliert.1
Das rolling review Verfahren für NVX-CoV2373 bei der EMA läuft seit Februar 2021. In der Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie PREVENT-19 mit fast 30.000 Teilnehmern zeigte sich eine Gesamtwirksamkeit von 90%.2 Die Studie wurde Anfang des Jahres 2021 durchgeführt, also zu einer Zeit als die alpha-Variante des Virus (B.1.1.7) vorherrschend war. Zwei Drittel der sequenzierten Viren, die ganz überwiegend in der Placebogruppe aufgetreten waren, gehörten zu den „besorgniserregenden Varianten“ (variants of concern, VoC). Auch gegen diese und andere Varianten (variants of interest, VoI) bestand eine Schutzwirkung von über 90%. Die Verfügbarkeit von Impfstoffen, die auch vor den mutierten Viren mit hoher Übertragbarkeit und Pathogenität schützen, gibt begründete Hoffnung, dass die Medizin den Wettlauf zwischen Virusevolution und dessen Eindämmung gewinnen kann. Rasches Impfen großer Teile der Weltbevölkerung ist dafür die Voraussetzung.
17. Juni 2021
Curevac-Impfstoff:
enttäuschende Ergebnisse der Phase-3 Studie
Eine Zwischenanalyse der HERALD-Studie mit rund 40.000 Probanden für CureVacs COVID-19-Impfstoffkandidaten CVnCoV zeigte eine vorläufige Wirksamkeit von nur 47% gegen eine COVID-19-Erkrankung jeglichen Schweregrades und erreichte damit nicht die vorgegebenen statistischen Erfolgskriterien. Die verfügbaren Daten wurden an die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) übermittelt, die Studie wird bis zur finalen Analyse fortgesetzt.1
Dieses Ergebnis überrascht, denn die Wirksamkeit der beiden anderen mRNA-Impfstoffe liegt bei etwa 95%. Bei einem Vergleich der Schutzwirkungen muss berücksichtigt werden, dass in jeder Studie andere Virusvarianten vorgelegen haben, ein direkter Vergleich ist also nicht möglich. Darüber hinaus gibt es aber auch weitere Unterschiede:
(1) die Impfstoffe von BioNTech und Moderna enthalten 30 µg bzw. 100 µg pro Dosis, während im CureVac-Impfstoff nur 12 µg verwendet werden;
(2) während BioNTech und Moderna chemisch modifizierte RNA einsetzen, wird im CureVac-Impfstoff unveränderte mRNA eingesetzt.
Chemisch modifiziert bedeutet, dass die Base Uridin durch das natürlich vorkommende Pseudouridin bzw. 1-Methylpseudouridin ersetzt wird. Sowohl bei Uridin als auch bei Pseudouridin erfolgt eine Paarung über Wasserstoffbrücken mit Adenin (Abbildung). Durch diese Veränderung werden über TLR (toll-like receptors)-verursachte unerwünschte Reaktionen des angeborenen Immunsystems auf die mRNA deutlich reduziert.2 In der Tabelle wurden einige Eigenschaften der drei Impfstoffe zusammengefasst.
16. Juni 2021
Therapie von invasiven Enterokokken-Infektionen
In deutschen Krankenhäusern sind Enterokokken die zweit- bis dritthäufigsten Erreger nosokomialer Erkrankungen, mit steigender Tendenz. Unkomplizierte Infektionen mit E. faecium oder E. faecalis können mit einer Monotherapie adäquat behandelt werden, wohingegen bei invasiven Infektionen, wie der infektiösen Endokarditis, eine Kombination von Antibiotika erforderlich ist. Da die klassische Therapie mit einem ß-Laktamantibiotikum plus Aminoglykosid durch die Aminoglykosidtoxizität erschwert wird, werden zunehmend Kombinationen aus Ampicillin und Ceftriaxon angewandt. Eine Reihe von möglichen Alternativen kommt in Betracht. Insbesondere bei Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) sind die Optionen allerdings limitiert. Aussagekräftige klinische Studien fehlen für viele Antibiotika. Angesichts der zunehmenden Bedeutung der invasiven Enterokokken-Infektionen und ihrer hohen Letalitätsrate, sind prospektive, umfangreiche klinische Studien dringend erforderlich.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 3, 2021)
Heft 3.2021 jetzt im Onlineshop bestellen
Die in dem Beitrag zitierte Literatur finden Sie hier.
12. Juni 2021
Infektion mit SARS-CoV-2 trotz Impfung:
CDC veröffentlichen vorläufige Zahlen
Trotz hoher Schutzwirkung der zugelassenen COVID-19-Vakzinen erkrankt ein kleiner Teil der geimpften Personen an einer SARS-CoV-2-Infektion. Die Centers for Disease Control (CDC) in den USA überwachen dieses Geschehen und haben vorläufige Daten veröffentlicht.
Eine „Durchbruchinfektion nach Impfung“ ist definiert als ein Antigen- oder RNA-Nachweis des Virus mindestens zwei Wochen nachdem alle erforderlichen Impfdosen verabreicht wurden. Dies war Ende April 2021 bei gut 100 Millionen Einwohnern der USA der Fall. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden 10.262 Durchbruchinfektionen registriert. Die Geschlechts- und Altersverteilung der SARS-CoV-2-Infizierten entsprach der Verteilung innerhalb der geimpften Bevölkerung.
Bei 27% der Patienten verlief die Infektion symptomlos, jeder zehnte wurde stationär behandelt, davon waren jedoch 29% symptomlos, d. h. der Krankenhausaufenthalt hatte andere Ursachen als eine COVID-19. Auch unter den 160 Verstorbenen (2%) in einem Lebensalter zwischen 71 und 89 Jahren waren 28 ohne COVID-Symptome, der Tod war also nicht infektionsbedingt. Wahrscheinlich liegen die Zahlen höher als in der Publikation berichtet, da nicht alle Infektionen erfasst wurden. Sequenzierungsdaten liegen nur für 555 Proben vor (5%). In zwei Drittel wurde eine besorgniserregende Variante (VOC) nachgewesen, die sich folgendermaßen verteilten: B.1.1.7 (alpha, 56%), B.1.429 (epsilon, 25%), B.1.427 (8%), P.1 (gamma, 8%), und B.1.351 (beta, 4%).
12. Juni 2021
Neue Bezeichnungen für die Varianten des Coronavirus SARS-CoV-2
Durch Mutationen entstehen kontinuierlich neue Varianten des COVID-19-Erregers SARS-CoV-2. Wenn die Veränderungen in der Aminosäuresequenz der viralen Proteine mit einer erhöhten Übertragbarkeit oder Virulenz einhergehen, werden sie als besorgniserregende Varianten (variants of concern, VOC) bezeichnet. Das gleiche gilt für den Fall, dass eine bereits überstandene Infektion mit dem Erreger oder eine Impfung nicht mehr zuverlässig vor einer Infektion schützen könnte. Stammen die britische Variante B.1.1.7 wirklich aus Großbritannien und die indische B.1.617.2 aus Indien? Daran bestehen Zweifel - sie wurden lediglich in diesen Ländern erstmals nachgewiesen. Um eine Stigmatisierung des jeweiligen Landes zu vermeiden und die Nomenklatur zu vereinfachen, hat die WHO Ende Mai eine neue Nomenklatur eingeführt (Tabelle).1,2 Die einzelnen Mutationen der alpha- und beta-Varianten wurden an dieser Stelle bereits im Januar 2021 beschrieben.
|
Wissenschaftliche Bezeichnung |
WHO |
Erstnachweis |
|
B.1.1.7 |
Alpha |
Großbritannien (09-2020) |
|
B.1.351 |
Beta |
Südafrika (05-2020) |
|
B.1.1.28.1 (P.1) |
Gamma |
Brasilien (11-2020) |
|
B.1.617.2 |
Delta |
Indien (10-2020) |
|
B.1.429*
|
Epsilon* |
USA (03-2020) |
* variant of interest (VOI)
1. WHO. SARS-CoV-2 variants of concern and variants of interest, updated 31 May 2021
2. RKI Übersicht zu besorgniserregenden SARS-CoV-2-Virusvarianten (VOC)
3. Juni 2021
Ein weiterer Rote-Hand-Brief:
Thrombozytopenie nach Impfung mit Vaxzevria
Falls mehrere Tage nach der Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine ungewöhnliche Symptome auftreten, sollen Geimpfte sofort einen Arzt aufsuchen – darauf wird in einem aktuellen Rote-Hand-Brief erneut hingewiesen. Es ist innerhalb von drei Monaten bereits der dritte Rote-Hand-Brief zu dieser Komplikation.1 Zu den kritischen Symptomen zählen Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Beinschwellungen, Beinschmerzen, anhaltende Bauchschmerzen, Haut-blutungen (Petechien), sowie anhaltende Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit und Krampfanfälle. Sollte sich der Verdacht einer VITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) bestätigen, ist eine sofortige Therapie essentiell.
In einer Kasuistik wird ein entsprechender schwerwiegender Verlauf bei einem 29-jährigen Mann beschrieben, der mit einer Thrombozytopenie von nur 32 Thrombozyten pro nl Blut stationär behandelt wurde. Weitere, spezifische Diagnostik bestätigte den Verdacht der Impfkomplikation. Zur Therapie wurde an den ersten beiden Tagen hochdosiertes Immunglobulin (IVIG) verabreicht, um die gegen den Plättchenfaktor-4 (PF4) gerichteten Antikörper durch Blockade der Fc-Rezeptoren zu inaktivieren. Unmittelbar nach der ersten Infusion von 90 g IVIG erhielt der Patient auch den Thrombininhibitor Argatroban (Argatra®) intravenös. Das Arzneimittel ist zur Antikoagulation bei Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT II) zugelassen und gilt auch bei einer VITT als ein Mittel der Wahl.3 Diese und zahlreiche andere therapeutische Maßnahmen führten zu einer raschen Besserung, der Patient konnte nach einigen Tagen entlassen werden.
3. Argatra®. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Mitsubishi Tanabe Pharma. Juni 2020
Mai 2021
29. Mai 2021
Anaphylaxie nach Remdesivir
Das Nukleotid-Analogon Remdesivir (VEKLURY) ist zur intravenösen Behandlung einer COVID-19 Pneumonie mit Hypoxie zugelassen. Bei Patienten mit leichter Erkrankung ist die Therapie nicht sinnvoll, das gilt ebenfalls für Patienten in der hyperinflammatorischen Phase der COVID-19 mit mechanischer Beatmung. Ein möglicher Nutzen besteht also nur für eine definierte Gruppe von Patienten. In die Abwägungen für eine Behandlung mit dem Arzneimittel müssen ferner mögliche unerwünschte Wirkungen einbezogen werden. Ein Anstieg von Transaminasen und Störungen der Nierenfunktion können auftreten. Die tägliche Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion wird daher empfohlen. Bei der Infusion können Unverträglichkeits-reaktionen mit Blutdruckabfall, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost auftreten. Ärzte aus Dallas, Texas, berichten aktuell über eine Patientin mit einer Anaphylaxie nach einer Remdesivir-Infusion.1 Während die ersten beiden Dosen gut vertragen wurden, trat etwa 15 Minuten nach der Infusion am dritten Tag der Behandlung ein ausgedehntes Erythem am Oberkörper mit Urticaria und perioralem Ödem auf. Wegen zunehmender Atemnot musste die 56-jährige Frau für 24 Stunden intubiert werden, sie erhielt Adrenalin und Methylprednisolon. Nach einigen Tagen hatte sich ihr Zustand gebessert und sie konnte entlassen werden. Bei einer Anwendung von Remdesivir muss mit akuten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gerechnet werden.
28. Mai 2021
Langlebige B-Zellen im Knochenmark nach einer SARS-CoV-2-Infektion
Antikörper gegen das virale Spikeprotein sind ein entscheidender Teil der Immunabwehr gegen Coronaviren. Nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 nehmen die neutralisierenden Antikörper im Serum allerdings rasch ab. Wenig ist bisher bekannt darüber, ob spezifische B-Zellen persistieren, damit bei einer Reinfektion rasch wieder Antikörper produziert werden können. In den USA wurden insgesamt 77 Patienten mit einem leichten Verlauf einer COVID-19 entsprechend untersucht. Die Antikörpertiter im Serum nahmen erwartungsgemäß innerhalb von vier Monaten ab. In den folgenden sieben Monaten verzögerte sich der Rückgang, Antikörper waren noch nach elf Monaten nachweisbar. Bei einer Gruppe von 18 Patienten wurden Spikeprotein-spezifische Plasmazellen (BMPC) im Knochenmark nachgewiesen, die IgA- und IgG-Antikörper bildeten. Etwa acht Monate nach der Erkrankung bestand eine Korrelation zwischen ihrer Anzahl und dem Antikörpertiter. Die aufwändigen Untersuchungen konnten belegen, dass nach einer COVID-19-Erkrankung nicht nur im Blut sondern auch im Knochenmark langlebige Gedächtniszellen vorhanden sind, die bei einer erneuten Infektion mit SARS-CoV-2 rasch Antikörper produzieren können.
27. Mai 2021
Heterologe COVID-19 Vakzination mit Vaxzevria und Comirnaty
Angesichts der seltenen, aber schwerwiegenden Thrombosen mit Thrombozytopenie nach der Impfung mit Vaxzevria (ChAdOx, AstraZeneca) wird bei Personen unter 60 Jahren zu einer heterologen Impfstrategie geraten, falls bereits die Erstimpfung mit dem Vektorimpfstoff erfolgte. Als Booster wird in einem Abstand von neun bis zwölf Wochen die Verabreichung eines mRNA-Impfstoffs, wie Comirnaty (BNT, Biontech), empfohlen, obwohl die Datenlage zu dieser Kombination für eine wissenschaftlich fundierte Bewertung bisher unzureichend ist. Eine britische Studie kam zu dem Ergebnis, dass bei einem heterologen Impfschema und einem Abstand von vier Wochen mit einer verstärkten systemischen Reaktogenität, also vermehrten unerwünschten Wirkungen, zu rechnen sei.1 An der Charité wurde in Berlin ein prospektiver Vergleich bei gut 300 Freiwilligen durchgeführt, die entweder zweimal Comirnaty oder zunächst den AstraZeneca-Impfstoff und später Comirnaty erhielten. Das Lebensalter der Teilnehmer lag bei 35 Jahren. Während bei den lokalen Reaktionen keine Unterschiede zwischen den beiden Regimen erkennbar waren, gab es durchaus Unterschiede bei der systemischen Reaktogenität. Symptome traten in der folgenden Häufigkeit auf: nach der ersten Injektion von Vaxzevria wurden systemische Reaktionen bei 86% der Teilnehmer registriert, bei 65% nach zweimaliger Impfung mit Comirnaty und bei 48% nach der heterologen Impfung mit ChAdOx und BNT als Booster. Weitere, ähnlich konzipierte Studien an größeren Gruppen sind wünschenswert, die aktuellen Daten unterstützen jedoch die Empfehlung für eine Booster-Impfung bei jüngeren Patienten mit Comirnaty, wenn zuvor eine Impfung mit Vaxzevria erfolgte in einem Abstand von zwölf Wochen.2
7. Mai 2021
COVID-19 Vakzination bei Transplantationspatienten
Die mRNA-Vakzinen von BioNTech oder Moderna schützen sehr effektiv vor COVID-19. Bereits zwei bis drei Wochen nach der ersten Injektion lassen sich bei nicht-immunsupprimierten Patienten Antikörper gegen das Spikeprotein des SARS-CoV-2 nachweisen. Eine abgeschwächte Reaktion ist wegen der medikamentösen Immunsuppression bei Patienten nach einer Organtransplantation zu erwarten. Erstmals wurden jetzt Daten von Transplantationspatienten nach der Impfung veröffentlicht. Nur bei 17% der Teilnehmer waren nach der ersten Injektion Antikörper nachweisbar, nach der zweiten Verabreichung war dies bei 54% (357 von 658) der Fall.1 Die Chance für eine adäquate Immunantwort war relativ niedrig bei älteren Patienten und bei jenen, die Antimetaboliten wie Mykophenolsäure zur Immunsuppression erhielten. Veränderungen in der zellulären Immunabwehr bei B- und T-Zellen wurden in dieser Untersuchung leider nicht bestimmt, ebenso fehlen Daten von einer Vergleichsgruppe ohne Immunsuppression. Weitere Studien zu den Möglichkeiten eines verbesserten Impferfolgs bei Transplantationspatienten sind dringend erforderlich. Im Mittelpunkt steht die Frage nach dem möglichen Nutzen einer zusätzlichen „booster“-Dosis der Vakzine.
5. Mai 2021
COVID-19: modifiziertes Tripeptid hemmt SARS-CoV-2
Die Suche nach wirksamen Arzneimitteln zur Therapie einer SARS-CoV-2-Infektion verlief bisher enttäuschend. Kanadische Wissenschaftler berichten aktuell jedoch über einen interessanten Wirkstoff (N-0385), der bereits im niedrigen nanomolaren Bereich die Vermehrung der Coronaviren hemmt. Die Substanz besteht aus einer kurzen Peptidsequenz mit drei Aminosäuren (Gln-Phe-Arg), die gezielt modifiziert wurden. Nach lokaler Anwendung auf der Nasenschleimhaut lagert sich N-0385 an die Serinprotease TMPRSS2 an, die neben dem ACE2 essenziell für den Eintritt des Virus in die menschlichen Epithelzellen ist. Da der Wirkstoff nicht direkt mit viralen Strukturen interagiert, verhinderte er auch die Aufnahme von Virusvarianten, wie B.1.1.7 oder B.1.351. Eine Anwendung als Prophylaktikum oder zu einem frühen Zeitpunkt nach der Infektion könnte erfolgreich sein. Bleibt abzuwarten, ob sich der Entwicklungskandidat auch in den klinischen Studien bewährt und welches der optimale Zeitpunkt für die Verabreichung ist.
3. Mai 2021
Baricitinib senkt die Sterblichkeit bei COVID-19-Patienten
Baricitinib wird seit einigen Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Seine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, sowie die Inhibition der viralen Endozytose und die Hemmung der ACE-2-Expression durch diesen Wirkstoff stellen die pharmakologischen Grundlagen für die klinische Prüfung bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion dar. Zwei umfangreiche, placebokontrollierte Studien bei jeweils mehr als 1000 Patienten belegen den Nutzen des Arzneimittels. Bereits im November 2020 erteilte die FDA eine Notfallzulassung für Baricitinib in Kombination mit Remdesivir für COVID-19-Paienten in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Die Erkrankungsdauer war durch Baricitinib um einen Tag verkürzt, die Sterblichkeit nach 28 Tagen von 7,8% auf 5,1% reduziert (ACTT-2-Studie).1 Aktuell wurden Daten einer weiteren Studie als Preprint veröffentlicht. In der COV-BARRIER-Studie erhielten fast alle Patienten Dexamethason, nur knapp 20% wurden mit Remdesivir behandelt. Auch in dieser Studie war die Sterblichkeit nach 28 Tagen durch das zusätzlich verabreichte Baricitinib von 13,1% auf 8,1% deutlich reduziert.2 Am 29. April teilte die europäische Zulassungsbehörde EMA mit, dass ein Verfahren zur Bewertung der klinischen Studien mit Baricitinib initiiert wurde. Eine Stellungnahme soll voraussichtlich im Juli 2021 veröffentlicht werden.3
April 2021
28. April 2021
COVID-19 bei Schwangeren
Mit einer Schwangerschaft ist eine Reihe von physiologischen Veränderungen verbunden. Dazu gehören neben einer gewissen Immunsuppression auch die erhöhte Herzfrequenz, der gesteigerte Sauerstoffverbrauch, sowie das erhöhte Risiko auf thromboembolische Ereignisse. Es ist wenig überraschend, dass schwangere Frauen ein höheres Risiko für einen relativ schweren Verlauf einer Virusinfektion der Atemwege aufweisen. Frühere Publikationen mit sehr kleinen Fallzahlen konnten diese Vermutung für COVID-19 jedoch nicht bestätigen. Die Ergebnisse einer umfangreichen Studie bei mehr als 700 Schwangeren zeigten jetzt aber, dass für Mutter und Kind deutlich erhöhte Risiken für Komplikationen bei einer SARS-CoV-2-Infektion bestehen.1,2 An der Studie beteiligten sich 43 Zentren in 18 Ländern. Obwohl 44 % der positiv getesteten Schwangeren keine COVID-19-Symptome zeigten, waren Morbidität und Mortalität erhöht. Die Schwangeren erkrankten häufiger an einer Präeklampsie/Eklampsie und wurden vermehrt auf Intensivstationen versorgt. Elf Schwangere mit COVID-19 starben (1,6 %). Die Todesfälle traten vor allem in ärmeren Ländern auf, in denen die Möglichkeiten zur Intensivbetreuung der Frauen begrenzt waren. Die Erkrankung der Mutter war auch mit Risiken für das Kind verbunden. Die Zahl der Frühgeburten war zum Beispiel erhöht. Insgesamt 54 Kinder (13 %) wurden nach der Geburt positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Stillen scheint dagegen das Infektionsrisiko nicht zu erhöhen.
1. Villar J et al. Maternal and Neonatal Morbidity and Mortality Among Pregnant Women With and Without COVID-19 Infection: The INTERCOVID Multinational Cohort Study. JAMA Pediatr. 2021 Apr 22 (Epub ahead of print).
2. Healy CM. COVID-19 in Pregnant Women and Their Newborn Infants. JAMA Pediatr. 2021 Apr 22 (Epub ahead of print).
14. April 2021
COVID-19-Therapie mit Antikörpern
Eine passive Immunisierung ist bei Patienten mit COVID-19 wirksam. Das gilt für Rekonvaleszentenplasma oder monoklonale Antikörper, wie die Kombination von Regeneron (Casirivimab plus Imdevimab) oder die Antikörper Bamlanivimab und Etesivimab von Eli Lilly / AbCellera. Ein therapeutischer Nutzen ist nachweisbar, wenn die Patienten frühzeitig behandelt werden. Die Zulassungen und Informationen der Behörden beschränken sich eindeutig auf Patienten ohne Sauerstoffbedarf mit einer leichten oder mittelschweren Symptomatik, aber mit erhöhtem Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf. Bei frühzeitigem Behandlungsbeginn schützen die Infusionen vor einem schweren Verlauf der Erkrankung. Monoklonale Antikörper sind bei sachgerechter Verwendung neben Virustatika wie Remdesivir und antiinflammatorisch wirksamen Arzneimitteln ein wesentlicher Baustein zur Therapie der COVID-19. Der Einsatz wird geleitet durch die Abkürzung ASAP (as soon as possible), die Anwendung muss daher im Rahmen der ambulanten Primärversorgung und nicht als möglicher Bestandteil der universitären Maximalversorgung erfolgen.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie (Heft 2, 2021)
Heft 2.2021 jetzt im Onlineshop bestellen
Die in dem Beitrag zitierte Literatur finden Sie hier.
13. April 2021
Inhalatives Glukokortikoid verhindert schwere COVID-19-Verläufe bei ambulanten Patienten
Budesonid (Pulmicort Turbohaler® u.a.) ist ein inhalatives Glukokortikoid, das seit langem bei Asthma bronchiale und anderen Erkrankungen angewandt wird. Bei COVID-19-Patienten zeigte es im Rahmen der ambulanten Betreuung eine unerwartet deutliche Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten, die das Arzneimittel nicht erhielten aber ansonsten gleich behandelt wurden. Jeweils 800 µg Budesonid wurden zweimal täglich inhaliert. Das mittlere Lebensalter der Teilnehmer lag bei 45 Jahren, es schwankte zwischen 19 und 79 Jahren. In beiden Gruppen bestanden typische Krankheitssymptome im Mittel drei Tage lang zum Zeitpunkt der Randomisierung. Unter anderem wurden in dieser Studie Viruslast und Krankheitssymptome ermittelt, von besonderem Interesse war jedoch die Frage, wie oft ein schwerwiegender Verlauf verhindert werden konnte. Per Definition war dies der Fall, wenn der Patient sich in einer Notaufnahme vorstellte oder stationär behandelt werden musste. Der Unterschied war frappierend: ein schwerer Verlauf trat nur bei einem von 70 Patienten (1%) auf im Vergleich zu zehn Teilnehmern (14%), die das Präparat nicht erhalten hatten (per protocol population, p=0,004). Weil das Ergebnis so eindeutig war, wurde die Studie nicht fortgesetzt. Einschränkend muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass es sich nicht um eine Doppelblindstudie handelte, die Teilnehmerzahl relativ niedrig war und kein Unterschied in der Viruslast zwischen den Gruppen ermittelt werden konnte. Das überraschend positive Ergebnis sollte daher in einer Doppelblindstudie bestätigt werden.
8. April 2021
Tularämie bei einem 5-jährigen Kind
Die Tularämie ist eine relativ seltene Zoonose, jedoch muss angenommen werden, dass sie oftmals nicht erkannt wird. Der Erreger F. tularensis ist ein gramnegatives intrazellulär lokalisiertes Stäbchenbakterium, benannt nach Edward Francis und dem Tulare County (California, USA). In Deutschland wurden bis 2014 etwa 20 Fälle pro Jahr übermittelt, 2019 wurden insgesamt 72 Erkrankungen gemeldet.
Aus der Schweiz kommt der Bericht über ein 5-jähriges Mädchen, das an einer ulcero-glandulären Form der Tularämie erkrankte. Der Antikörpertiter betrug 1:1280. Wie die Abbildung im NEJM zeigt, kam es zunächst zu einer Rötung im Bereich des Bauchnabels. Hier war einige Tage zuvor eine Zecke entfernt worden. Die Behandlung erfolgte mit Ciprofloxacin. Die Symptomatik besserte sich, nach einigen Wochen waren die inguinalen Lymphknoten nicht mehr vergrößert.
Buettcher M, Imbimbo C. Ulceroglandular Tularemia, N Engl J Med 2021; 384:1349
3. April 2021
Ursache der seltenen Sinusthrombosen nach AstraZeneca-Impfstoff
VIPIT, diese Abkürzung schlagen die Autoren aus Greifswald und Wien für die Vakzine-induzierten prothrombotischen Immunthrombozytopenien vor, die in sehr seltenen Fällen im Zusammenhang mit der COVID-19-Vakzine von AstraZeneca (Vaxzevria®) aufgetreten sind. In einer aktuellen Publikationen werden detaillierte Daten von insgesamt neun Patienten überwiegend mit zerebralen Sinus-/Venen-thrombosen (CVST) veröffentlicht.1 Acht waren weiblich, einer männlich, das Lebensalter lag zwischen 22 und 49 Jahren, in vier Fällen verlief die Komplikation tödlich. Bei zwei Frauen war eine Autoimmunerkrankung bekannt. Symptome, wie zum Beispiel sehr starke anhaltende Kopfschmerzen, traten 5 bis 16 Tage nach der Impfung auf. Ein möglicher Pathomechanismus ist die Auslösung einer Antikörperbildung gegen Thrombozytenantigene im Rahmen der Vakzine-induzierten Immunstimulation. Diese Antikörper induzieren eine Thrombozytenaktivierung über den Fc-Rezeptor in Analogie zur Heparin-induzierten Thrombozyto-penie (HIT II). Die Bindung erfolgt an den Plättchen-aktivierenden Faktor 4 (PF4).2 Ob es sich um Autoantikörper als Folge der starken Immunstimulation durch die Impfung handelt oder ob der Vektorimpfstoff selbst die Bildung dieser Antikörper induziert, ist derzeit noch unklar. Zur Diagnostik, Therapie und anderen Aspekten der VIPIT haben mehrere Fachgesellschaften eine kurze gemeinsame Stellungnahme publiziert.3
03. April 2021
Schutzwirkung des AstraZeneca-Impfstoffs bei SARS-CoV-2 mit Mutationen
Im Wettlauf zwischen Virusvarianten und der Entwicklung neuer Impfstoffe stellt sich zunächst die Frage, ob und in welchem Ausmaß die Schutzwirkung der vorhandenen Vakzinen durch bestimmte Mutationen der Coronaviren verändert wird. Für die AstraZeneca-Vakzine Vaxzevria® (ChAdOx1, AZD1222) wurden aktuelle Daten zur Schutzwirkung vor einer Infektion mit der britischen Variante publiziert. Die Titer der Impfstoff-induzierten neutralisierenden Antikörper gegen die Variante B.1.1.7 (variant of concern, VOC) waren niedriger als gegen ein Virus ohne die Mutationen. Die Schutzwirkung lag trotzdem noch bei 70%, im Vergleich zu 81% gegenüber den nicht mutierten Viren. Die Ergebnisse zeigen, dass die niedrigeren Titer der neutralisierenden Antikörper ausreichenden Schutz bieten. Außerdem tragen möglicherweise andere Komponenten des Immunsystems dazu bei. Es wurde gezeigt, dass die Impfung auch die Antikörper-abhängige Phagozytose durch Monozyten, neutrophile Granulozyten und NK-(natural killer)-Zellen aktiviert.
1. April 2021
Himbeerzunge bei Streptokokken-Pharyngitis
Ärzte aus Indien berichten im New England Journal of Medicine über ein fünfjähriges Mädchen, das an Halsschmerzen mit hohem Fieber und Schluckbeschwerden erkrankt war. Bemerkenswert war eine stark gerötete Zunge mit erhabenen Papillen („Himbeerzunge oder Erdbeerzunge“), ein Hautausschlag oder eine Splenomegalie war nicht vorhanden. Mikrobiologisch wurden Streptokokken der Gruppe A nachgewiesen. Das Kind wurde erfolgreich 10 Tage lang mit Amoxicillin behandelt.
Sahu M und Sahoo PR. Strawberry tongue in streptococcal pharyngitis. N Engl J Med 2021; 384: 1144
März 2021
29. März 2021
Pressemitteilung GSK: monoklonaler Antikörper VIR-7831 zeigt hohe Wirksamkeit
Es geschieht eher selten, dass eine Doppelblindstudie vorzeitig abgebrochen wird, weil ein unerwartet deutlicher Effekt eines neuen Arzneimittels festgestellt wird. Angesichts der Daten aus der COMET-ICE-Studie mit dem monoklonalen Antikörper VIR-7831 bei COVID-19 Patienten empfahl das Independent Data Monitoring Committee jedoch die Studie zu beenden. Es handelte sich um Patienten mit leichten bis moderaten Erkrankungen, bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf bestand. Bei knapp 600 Patienten wurde in der Zwischenauswertung eine Reduktion des Risikos für die Aufnahme ins Krankenhaus oder einen tödlichen Verlauf im Vergleich zu Placebo um 85% festgestellt. Diese vorläufigen Ergebnisse wurden in einer Pressemitteilung der Hersteller GlaxoSmithKline und Vir Biotechnology am 26. März publiziert.1 Eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) wird bei der FDA beantragt. In-vitro Daten und erste tierexperimentelle Ergebnisse mit dem Antikörper liegen bereits als Vorveröffentlichung vor.2
24. März 2021
Nephrotoxische Reaktion durch Sulfonamidkristalle nach intravenöser Therapie mit Cotrimoxazol
Sulfonamide können im Urin auskristallisieren und dadurch das Nierengewebe schädigen. Das Phänomen ist seit langem bekannt, hat aber kaum noch Bedeutung, weil die heute üblichen Derivate relativ gut wasserlöslich sind. Nach hohen Dosen können allerdings nephrotoxische Reaktionen auch bei einer Behandlung mit Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol / Trimethoprim) auftreten, wie der Fallbericht eines 42-jährigen HIV-Patienten zeigt. Erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen wurden etwa eine Woche nach Beginn der intravenösen Behandlung mit Cotrimoxazol wegen einer Pneumocystis jirovecii-Pneumonie gemessen. Bei der mikroskopischen Untersuchung einer Urinprobe konnten die fächerförmigen Kristalle nachgewiesen werden. Nach intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Umstellung der Therapie auf Clindamycin / Primaquin waren die Veränderungen nach einer Woche reversibel und der Patient konnte entlassen werden.
Thammavaranucupt K, Spanuchart I. Sulfonamide Crystals. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):1053
23. März 2021
Post-COVID-Syndrom – die Langzeitfolgen einer leichten COVID-19 Erkrankung
Anhaltende Symptome nach einer SARS-CoV-2-Infektion sind häufig. Die Patienten sind genesen, aber nicht gesund. Eine Reihe von Studien haben die Verläufe nach schweren Erkrankungen bei Patienten nach der Entlassung aus der Klinik untersucht. Wenig ist aber bekannt über den Verlauf bei Patienten, die nicht stationär behandelt werden mussten. Eine Spezialambulanz an der Universitätsklinik in Köln hat knapp 1.000 Patienten mit einem post-COVID-Syndrom (PCS) nach einem leichten Infektionsverlauf genauer untersucht. Sieben Monate nach der Infektion litten jeweils 11 bis 15 Prozent der Patienten noch unter Geruchs- und Geschmacksverlust, sowie Abgeschlagenheit (Fatigue) oder Kurzatmigkeit. Wenigstens eins dieser Symptome war bei jedem dritten Patienten zu diesem Zeitpunkt noch vorhanden.
20. März 2021
EMA bewertet die speziellen Thrombosen nach COVID-19-Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine
Der EMA-Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) ist für die Überwachung und Bewertung der Arzneimittelsicherheit zuständig. Nach Prüfung der sehr selten aufgetretenen Gerinnungsstörungen in Assoziation mit der Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine kam der Ausschuss am 18. März zu folgendem Ergebnis:
1. Der Nutzen einer COVID-19-Vakzination ist deutlich höher als die mit einer Impfung verbundenen Risiken.
2. Es besteht keine Assoziation zwischen der Impfung und einer generellen Zunahme thromboembolischer Ereignisse.
3. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bestimmte Chargen des Impfstoffs zu gehäuften Schäden führen könnten.
4. Es könnte eine Assoziation bestehen zwischen der Verabreichung des Vektorimpfstoffs und speziellen Thrombosen, die mit einem Mangel an Thrombozyten einhergehen. Es handelt sich um sehr seltene Ereignisse: bei etwa 20 Millionen Impfungen sind sieben Fälle von disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC) und 18 Fälle von zerebraler Sinusthrombose (CVST) bekannt geworden. Ein Kausalzusammenhang ist nicht bewiesen, aber möglich. Die Ereignisse sollen weiter untersucht werden.
16. März 2021
Molnupiravir – ein mögliches Therapeutikum bei COVID?
Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind bei vielen Virusinfektionen heute unverzichtbare Therapeutika. Aciclovir bei Herpesenzephalitis, Zidovudin und zahlreiche Nachfolger bei HIV-Infektion oder Sofosbuvir bei Hepatitis C haben die Möglichkeiten der antiviralen Therapie in den vergangenen Jahrzehnten grundlegend verändert. Bei COVID-19 ist diese Arzneimittelgruppe bisher nur durch Remdesivir (Veklury®) vertreten. Das Adenosinanalogon weist jedoch einige Nachteile auf, die einer breiten Verwendung entgegenstehen: es ist nicht zur oralen Therapie geeignet, besitzt ein nephrotoxisches Potenzial, wodurch die Dosierung limitiert ist, und zeigte bisher in den klinischen Studien nur begrenzte Wirksamkeit.
Unter den möglichen Alternativen aus dieser Wirkstoffklasse ist Molnupiravir (MK-4482; EIDD-2801) von besonderem Interesse.1 Das Prodrug, ein Isopropylester, wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert, der Metabolit N-Hydroxycytidin (NHC, EIDD-1931) wird rasch freigesetzt und intrazellulär zum aktiven Triphosphat umgewandelt. NHC besitzt in vitro eine hohe Aktivität gegen SARS-CoV-2. In Verozellen wurde ein IC50-Wert von 0,3 µM bestimmt (ca. 0,08 mg/L). Zum Vergleich: für Remdesivir wurde in den gleichen Zellen ein Wert von 0,77 µM ermittelt.
Die Spitzenkonzentrationen nach einmaliger Gabe von 200 mg oder 800 mg liegen bei 0,9 bzw. 3,6 mg/l, die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa eine Stunde. Das intrazellulär gebildete Triphosphat wird langsamer mit Halbwertzeiten von drei bis sechs Stunden freigesetzt. Die Probanden (n=42) in dieser Phase-1-Studie zeigten keine auffälligen unerwünschten Wirkungen, unspezifische Beschwerden waren nicht häufiger als in der Placebogruppe. Ein Teilnehmer brach die Studie ab. Anlass war ein makulopapulärer Hautausschlag mit Pruritus nach viertägiger Einnahme von zweimal täglich 800 mg.2
Experimente mit Frettchen zeigten einen deutlichen Effekt auf die Übertragung des SARS-CoV-2. Die Tiere erkranken nicht an der Infektion, stellen aber ein geeignetes Modell zur Untersuchung der Virustransmission dar. Innerhalb eines Tages wurde die Virusausscheidung in diesen Versuchen mit einer Dosierung von 5 mg Molnupiravir pro kg Körpergewicht gestoppt.3
In zwei umfangreichen klinischen Studien wird das Nukleosidanalogon derzeit untersucht. Dabei erhalten jeweils mehr als 1.000 Patienten entweder ambulant (NTC04575597) oder in stationärer Behandlung (NTC04575584) zweimal täglich Molnupiravir in Einzeldosen von 200 mg, 400 mg oder 800 mg im Vergleich zu einer Placebozubereitung. Die Studien werden von MSD und Ridgeback Biotherapeutics finanziert. Sie berichteten Anfang März über erste Zwischenergebnisse: die Zeitdauer vom ersten Virusnachweis durch einen positiven Abstrich bis zu einem negativen Ergebnis wurde durch das Arzneimittel reduziert. Nach fünftägiger Einnahme waren in nasopharyngealen Abstrichen bei 47 untersuchten Patienten die Viren in Zellkulturen nicht mehr nachweisbar. Bei Placeboeinnahme waren zum gleichen Zeitpunkt noch 24% (6/25) der Abstriche positiv. Weitere Daten aus den laufenden Studien stehen bisher nicht zur Verfügung.
12. März 2021
Impfstoff von Janssen / Johnson & Johnson:
hohe Schutzwirkung nach einmaliger Verabreichung
Der von Janssen / Johnson & Johnson entwickelte Vektorimpfstoff gegen COVID-19 wurde gestern in der EU zugelassen.1 Damit stehen zwei mRNA- und zwei Vektorimpfstoffe zur Verfügung. Vektorimpfstoffe enthalten die Kodierung für das virale Spikeprotein als DNA, die stabiler ist als mRNA. Kühlschranktemperaturen reichen für eine Lagerung aus. Da das Immunsystem bereits nach einer Injektion deutlich reagiert,2 muss der neu zugelassene Impfstoff nur einmal injiziert werden, ein weiterer logistischer Vorteil. Es resultiert ein ausgeprägter Schutz vor einer Infektion sowie vor einem schweren Verlauf der Infektion, wie die Zwischenauswertung einer Phase-3-Studie mit etwa 40.000 Teilnehmern zeigte.1 Vorläufige Daten zeigen auch einen Schutz vor einer asymptomatischen Infektion: 71 Tage nach der Impfung konnte eine Serokonversion gegen ein virales Protein bei 2,8% (Placebo) vs. 0,7% (Impfstoff) der asymptomatischen Studienteilnehmer nachgewiesen werden.3
Tabelle: Schutzwirkung des Janssen-Impfstoffs
(Anzahl der Teilnehmer)
|
|
Impfstoff
|
Placebo |
|
Studienteilnehmer
|
19.630 |
19.691 |
|
SARS-CoV-2-Infektion |
116
|
348
|
|
Schwerer Verlauf |
14
|
60
|
|
Tödlicher Verlauf |
0
|
3
|
2. Sadoff J et al. Interim Results of a Phase 1-2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Jan 13. Epub ahead of print.
9. März 2021
Ivermectin nicht besser als Placebo bei COVID-19
Am 22. Januar berichteten wir über den Mangel an klinischen Daten zu Ivermectin als Therapeutikum bei COVID-19. Eine Doppelblindstudie zur Überprüfung der therapeutischen Wirksamkeit des Anthelmintikums bei COVID-19 Patienten mit einem mittleren Alter von 37 Jahren liegt jetzt vor. Insgesamt 398 Patienten erhielten nach der Diagnosestellung entweder das Arzneimittel in einer Dosierung von 0,3 mg/kg Körpergewicht oder Placebo für fünf Tage. Bei den meisten Patienten bestanden nach drei Wochen keine Symptome mehr, in der Placebogruppe waren es 79% im Vergleich zu 82%, die Ivermectin bekommen hatten. Die Zeitdauer bis zur Beseitigung der Symptome lag in beiden Gruppen zwischen 9 und 13 Tagen (Quartilsabstand), die berechneten Medianwerte zeigten eine geringe Differenz zwischen den Gruppen (Placebo: 12 Tage, Ivermectin: 10 Tage). Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Die Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion mit Ivermectin ist aufgrund dieser Daten nicht sinnvoll – das gilt zumindest für jüngere Patienten ohne höheres Risiko für einen schweren, lebensbedrohlichen Verlauf.
López-Medina E et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 4 (Epub ahead of print)
6. März 2021
EMA beginnt mit Rolling Review für Sputnik V
Eine Phase-3-Studie mit mehr als 20.000 Patienten zeigte eine Schutzwirkung der russischen Sputnik V-Vakzine gegen COVID-19 von 91,6% bei guter Verträglichkeit.1 Auf der Basis dieser und anderer Daten initiierte die EMA am 4. März ein Rolling Review-Verfahren.2 Im Unterschied zu anderen Vektorvakzinen werden zwei verschiedene Adenoviren verwendet: Ad26 zur Erstinjektion und Ad5 zur Zweitimpfung im Abstand von drei Wochen. Der Einsatz von zwei verschiedenen Typen ist sinnvoll, um die existierende Immunität gegen Adenoviren zu überwinden. Beide Vektoren enthalten das SARS-CoV-2-Gen für das Spikeprotein des Coronavirus als DNA-Kopie und lösen eine humorale und zelluläre Immunantwort aus.
2. EMA starts rolling review of the Sputnik V COVID-19 vaccine. News 04/03/2021
3. März 2021
Favipiravir – keine Aktivität bei SARS-CoV-2 in vitro
Ein erster Schritt zur Identifizierung wirksamer Arzneistoffe ist die Überprüfung ihrer Aktivität in Zellkulturen. Das gilt auch für mögliche Arzneimittel zur Behandlung von COVID-19. Da die Methoden zur Untersuchung der antiviralen Aktivität in Zellkulturen nicht standardisiert sind, kann es unterschiedliche Ergebnisse geben. Das ist zum Beispiel bei Favipiravir (AVIGAN) der Fall, einem Nukleosidanalogon, das in Japan bei Influenza therapeutisch verwendet wird. Das Pyrazinderivat wird anstelle von Adenin oder Guanin in die virale RNA eingebaut.1
In einer aktuellen Untersuchung konnte in Kulturen von verschiedenen Zellarten, darunter auch Epithelzellen aus den menschlichen Atemwegen, bis zu einer Konzentration von 500 µM (ca. 80 mg/l) keine hemmende Wirkung auf SARS-CoV-2 festgestellt werden. Im Gegenteil: die RNA-Replikation nahm leicht zu. Die vom Hersteller mitgeteilte positive Wirkung bei COVID-19 in einer Placebo-kontrollierten Studie erscheint damit als fragwürdig und muss in unabhängigen Studien überprüft werden.2 Da der Arzneistoff bei mehreren Tierarten teratogen wirkt, darf Favipiravir keinesfalls bei schwangeren Frauen angewandt werden.3
1. März 2021
Ist Bamlanivimab auch bei mutierten Viren wirksam?
Bamlanivimab kann bei rechtzeitiger Verabreichung das Risiko für einen schweren Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion reduzieren. Der neutralisierende monoklonale Antikörper bindet an das Spikeprotein des Virus und verhindert so den Eintritt des Erregers in die Zelle über den Rezeptor ACE-2. Angesichts der Ausbreitung von Virusmutanten stellt sich die Frage, ob bei variants of concern (VOC) mit mutationsbedingten Veränderungen im Spikeprotein die Wirksamkeit erhalten bleibt. Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Frankfurt und Berlin ging dieser Frage nach. Die neutralisierende Wirkung war bei der britischen Variante B.1.1.7 erhalten geblieben, bei anderen Varianten mit der E484K-Substitution war der Effekt jedoch nicht nachweisbar. Das traf zu für die Varianten aus Südafrika (B.1.351) oder Brasilien (P.2). Vor Verabreichung des Antikörper-Präparates ist eine Analyse der verursachenden Variante mit einer gezielten Untersuchung auf die E484K-Substitution sinnvoll.
1. März 2021
Bamlanivimab: neue Ergebnisse der BLAZE-1-Studie
Durch eine Emergency Use Authorization der FDA wurde Bamlanivimab (LY-CoV555) zum ersten verfügbaren monoklonalen Antikörper zur Behandlung von COVID-19 Patienten.1 Es muss so rasch wie möglich nach der Diagnose angewandt werden, wenn noch keine schwerwiegende Symptomatik besteht und Risikofaktoren des Patienten, zum Beispiel ein Lebensalter von mehr als 65 Jahren, einen schweren Verlauf wahrscheinlich machen. Schwere Verläufe der Erkrankung können so vermieden werden. In einer Zwischenauswertung der BLAZE-1-Studie war auch eine signifikante Reduktion der Viruslast durch das Arzneimittel festgestellt worden, allerdings nur mit der mittleren von drei Dosierungen (s. Beitrag am 21. September 2020). Dieser Befund konnte in der endgültigen Auswertung nicht bestätigt werden, nachdem die Daten der Placebogruppe vollständig vorlagen.2 Erstmals wurden jetzt auch klinische Daten über eine Kombinationstherapie publiziert. Zusätzlich zu Bamlanivimab wurde Etesevimab infundiert. Auch dieser Antikörper ist gegen das Spikeprotein des Virus gerichtet und verhindert die Fusion mit der Zelle. Der Anteil der Patienten, die in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder eine Notaufnahme aufsuchten, wurde durch die monoklonalen Antikörper deutlich reduziert: In der Placebogruppe waren es 5,8% der Teilnehmer, in den Gruppen, die den Antikörper erhalten hatten, deutlich weniger.3
|
Dosierung
|
Anteil der Patienten mit schwerem Verlauf* |
|
Placebo |
5,8% |
|
700 mg Bamlanivimab |
1,0% |
|
2800 mg Bamlanivimab |
1,9% |
|
7000 mg Bamlanivimab |
2,0% |
|
2800 mg Bamlanivimab plus 2800 mg Etesevimab |
0,9% |
* Notaufnahme oder Krankenhauseinweisung
1. Fact Sheet for Health Care Providers. Emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab
Februar 2021
19. Februar 2021
Rifamycin - neue Indikation für ein altes Antibiotikum
Sechs Jahrzehnte sind seit der Entdeckung von Rifamycin SV und anderen Rifamycinen vergangen. Seit einigen Monaten ist es erstmals in Tablettenform zur Behandlung der Reisediarrhö zugelassen (Dosierung: zweimal 400 mg täglich). Der Handelsname ist RELAFALK. Da es kaum aus dem Magendarmtrakt resorbiert wird, kann es nicht für systemische Infektionen eingesetzt werden. In einer aktuellen Publikation finden sich detaillierte Angaben zur Pharmakokinetik von Rifamycin bei gesunden Probanden.1 Aufgrund der besonderen galenischen Verarbeitung wird das Antibiotikum erst im Kolon freigesetzt und erreicht keine systemisch wirksamen Konzentrationen. In prospektiven Studien war es besser wirksam als Placebo und etwa gleich wirksam wie Ciprofloxacin. Falls innerhalb von drei Tagen keine Besserung eintritt, muss von einem komplizierten Verlauf ausgegangen werden. Weitergehende medizinische Maßnahmen sind dann notwendig.
17. Februar 2021
Baloxavir – eine neue Therapieoption bei Influenza
Zur Prophylaxe und Therapie der Influenza werden heute überwiegend Neuraminidase-Inhibitoren eingesetzt. Seit kurzem ist Baloxavirmarboxil (XOFLUZA) als eine Alternative mit einem anderen Wirkmechanismus verfügbar. Baloxavir hemmt Influenzaviren durch Inhibition der Endonukleaseaktivität der viralen Polymerase. Der Wirkstoff wird nur langsam mit einer Halbwertzeit von etwa 80 Stunden eliminiert, eine einzige Dosis ist daher ausreichend. In Placebo-kontrollierten Studien konnte eine Verkürzung der Krankheitsdauer von etwa 24 Stunden nachgewiesen werden. Eine Einzeldosis war ebenso wirksam, wie eine fünftägige Behandlung mit Oseltamivir (TAMIFLU), wenn die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Grippesymptome begonnen wurde. Baloxavir ist gut verträglich. Die Ausbreitung resistenter Influenzaviren könnte den Nutzen des neuen Arzneimittels einschränken. Eine entsprechende Überwachung erscheint geboten.
1. EMA 22. Januar 2021: XOFLUZA EPAR Product Information. PDF_Datei
15. Februar 2021
COVID-19-Impfstoffe (Übersicht in Heft 1, 2021)
Innerhalb eines Jahres wurden mehrere Impfstoffe gegen COVID-19 entwickelt. Da bereits Erfahrungen aus den beiden früheren Coronavirus-Epidemien vorlagen, konnten die Impfstoffe in sehr kurzer Zeit entwickelt werden. Alle bisher vorliegenden Daten zeigen eine hohe Schutzwirkung der ersten Impfstoffe. Unerwünschte Wirkungen sind überwiegend leicht bis mittelschwer und rasch reversibel. Personen, die zuvor eine schwerwiegende allergische Reaktion auf Impfstoffe, Arzneimittel oder Lebensmittel gehabt haben, dürfen nicht geimpft werden.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie in Heft 1, 2021 der Zeitschrift für Infektionstherapie
Die in dem Beitrag zitierte Literatur finden Sie hier.
11. Februar 2021
WHO publiziert Definitionen für XDR-TB und Prä-XDR-TB
Die Weltgesundheitsorganisation hat ihre Definition für die extensiv resistente Tuberkulose (XDR-TB) aktualisiert. Demnach handelt es sich um eine Tuberkulose, hervorgerufen durch Stämme von Mycobacterium tuberculosis, die sich resistent gegenüber Isoniazid und Rifampicin und zusätzlich einem Fluorchinolon (Levofloxacin / Moxifloxacin), sowie entweder Bedaquilin oder Linezolid (oder beiden) verhalten.
Bisher wurden in dieser Definition anstatt der beiden zuletzt genannten Wirkstoffe die älteren Antituberkulotika Amikacin, Capreomycin und Kanamycin genannt. Die WHO definiert erstmals eine Prä-XDR-TB. Bei dieser Form der Tuberkulose sind die Erreger gegenüber Isoniazid, Rifampicin und einem Fluorchinolon resistent.
Anlass für die neuen Definitionen ist die zunehmende Resistenz der Mykobakterien auch gegen neuere Wirkstoffe.
10. Februar 2021
Neu verfügbar: CovMT, ein „mutation tracker“ für SARS-CoV-2
In den vergangenen Monaten wurde zunehmend deutlich, dass eine Genomanalyse von SARS-CoV-2 essentiell ist, um das Infektionsgeschehen in der aktuellen Pandemie realistisch beurteilen zu können. Einige wenige Varianten des Virus mit mehreren Mutations-bedingten Veränderungen im Spikeprotein stehen im Fokus der öffentlichen Diskussion, darüber hinaus gibt es aber zahlreiche weitere mutierte Viren. Die Wissenschaftsinitiative GISAID stellt Gensequenzen von Influenza- und SARS-CoV-2 zur Verfügung.
Auf dieser Basis wurde nun ein „Mutation Tracker“ entwickelt, der die Mutationen von mehr als 450.000 Isolaten in Gruppen zusammenfasst und täglich aktualisiert wird. Unter anderem wird eine Liste der 10 wesentlichen Mutationen im Bereich der Rezeptorbindungsdomäne zusammengestellt. Das System wurde in einem kurzen Beitrag im Lancet beschrieben.1
Hier geht’s zur Internetseite des „Mutation Tracker (CovMT)“
6. Februar 2021
EMA startet „Rolling Review“-Verfahren für COVID-19-Impfstoff von Novavax
Bisher haben die zwei mRNA-Impfstoffe von BioNTech / Pfizer und Moderna, sowie ein Vektor-Impfstoff von AstraZeneca, die bedingte Zulassung zur Prophylaxe von COVID-19 in der Europäischen Union erhalten. Bei den Impfstoffen handelt es ich um relativ neue Konzepte der Impfstoffherstellung. Ein klassischer Weg besteht darin, Subunit-Vakzinen zu produzieren, in denen ein Protein des Erregers zusammen mit einem Adjuvanz verwendet wird. Die Vakzine von Novavax (NVX-CoV2373) wurde nach diesem Verfahren entwickelt. Das präfusionsstabilisierte Spike-Protein des SARS-CoV-2 wird mit einem Saponin-basiertem Adjuvanz kombiniert. Präklinische und frühe klinische Studien zeigten eine zufriedenstellende immunologische Reaktion.1
Vor dem Hintergrund der ersten Ergebnisse einer Wirksamkeitsstudie mit etwa 15.000 Teilnehmern in Großbritannien hat die EMA am 3. Februar ein „Rolling Review“-Verfahren für den Impfstoff gestartet.2 Der Hersteller hatte Ende Januar mitgeteilt, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei 90% liege. Allerdings betrug die Wirksamkeit in einer kleineren Studie mit etwa 4.400 Personen in Südafrika, die überwiegend mit der Virusvariante B.1.351 infiziert waren, nur bei etwa 50%.
2. EMA starts rolling review of Novavax’s COVID-19 vaccine (NVX-CoV2373) News 03/02/2021
5. Februar 2021
Panton-Valentin-Leukozidin (PVL) in Staphylococcus aureus
Furunkel, Karbunkel und Abszesse sind typische Haut- und Weichteilinfektionen durch Staphylococcus aureus. Ein häufig von S. aureus gebildetes Toxin ist das 1932 erstmals beschriebene Panton-Valentin-Leukozidin (PVL). Infektionen mit PVL-positiven MRSA werden seit 2002 auch in Deutschland regelmäßig bundesweit beobachtet. Besondere Beachtung fand PVL, nachdem es in Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) Stämmen nachgewiesen wurde, die häufig auch als Community-acquired (c)MRSA bezeichnet werden. Bei einer neueren Untersuchung von S. aureus-Isolaten von mehr als 1.000 Patienten mit tiefen Haut- und Weichteilinfektionen, die sich zwischen 2007 und 2017 in Berlin ambulant bei Hausarzt, Kinderarzt, Chirurg oder Dermatologe vorstellten, war etwa jedes zweite Isolat PVL-positiv.1 Ergibt sich klinisch der Verdacht auf einen PVL-positiven S. aureus, sollte dies dem mikrobiologischen Labor explizit mitgeteilt werden, damit dann ggf. gezielt molekularbiologische Untersuchungen durchgeführt werden.
Den ausführlichen Beitrag zu Panton-Valentin-Leukozidin (PVL) in Staphylococcus aureus lesen Sie hier in der Reihe Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie.
2. Februar 2021
EMA startet Zulassungsverfahren für monoklonale Antikörper
Casirivimab (REGN10933) und Imdevimab (REGN10987) sind zwei monoklonale Antikörper, die vom US-amerikanischen Hersteller Regeneron in Kooperation mit Hoffman-La Roche zur Vorbeugung und Behandlung der COVID-19 entwickelt wurden. Die beiden neutralisierenden Antikörper sind gegen das Spike-Protein des SARS-CoV-2 gerichtet. Eine kombinierte Gabe ist notwendig, um die Entwicklung resistenter Virusmutanten zu verhindern. Am 1. Februar startete das Komitee für humanmedizinische Arzneimittel bei der EMA ein „rolling review“ Verfahren für das Kombinationspräparat REGN-COV2.1 Das Arzneimittel war bereits Anfang Oktober 2020 bekannt geworden, als der damalige Präsident der USA mit dem „Antikörper-Cocktail“ behandelt worden war.
Anlass für den Beginn des EMA-Verfahrens waren Ergebnisse einer laufenden Studie, in der über einen positiven Effekt auf die Viruskonzentration im Blut von ambulant behandelten COVID-19-Patienten berichtet wurde. Ein Teil der Daten wurde bereits publiziert.2 Die Patienten waren 44 Jahre alt und der Symptombeginn lag drei Tage zurück (Medianwerte), bei zwei Drittel der Teilnehmer bestand ein Risikofaktor für einen möglichen schweren Verlauf. Die Wirkung wurde in sechs unterschiedlichen Patientengruppen analysiert: die Teilnehmer hatten zu Beginn der Studie bereits Antikörper im Blut oder nicht und sie erhielten entweder eine Dosis von 2,4 g oder 8,0 g oder Placebo. Da das Ergebnis von nur etwa 30 Patienten in den einzelnen Gruppen ausgewertet wurde, ist die Aussagekraft der laufenden Studie derzeit noch limitiert.2
Januar 2021
22. Januar 2021
Ivermectin bei COVID-19?
Ivermectin wirkt antiparasitär und wird seit Jahren als Arzneimittel bei Wurmerkrankungen oder Skabies therapeutisch verwendet. Bereits im April 2020 publizierten australische Wissenschaftler ihre Beobachtung, dass der Wirkstoff in Zellkulturexperimenten die Vermehrung von SARS-CoV-2 hemmt.1 Die IC50 lag bei 2 µM, das entspricht 1,75 mg pro Liter. Dies hat vor allem in Südamerika zu einer häufigen Verwendung des Ivermectins bei COVID-19-Patienten geführt. In Fallberichten und einigen retrospektiven Studien mit kleinen Patientengruppen wird über eine deutliche Reduktion der Sterblichkeit von COVID-19-Patienten berichtet. Umfangreiche prospektive Studien werden zurzeit durchgeführt, Daten sind aber noch nicht verfügbar.
Wie sind die Berichte über eine Wirksamkeit von Ivermectin bei Coronavirusinfektionen einzuschätzen? Ein Blick auf die Pharmakokinetik der Substanz macht skeptisch: die maximalen Plasmakonzentrationen nach Einnahme des Arzneimittels in der empfohlenen Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht liegen bei 0,05 mg pro Liter, also deutlich niedriger als die in-vitro zur Virusinhibition notwendigen Konzentrationen.2,3
Um nicht die gleichen Fehler zu wiederholen, die bereits zuvor mit einem anderen antiparasitären Wirkstoff gemacht wurden – gemeint ist Chloroquin – müssen unbedingt die Ergebnisse aus randomisierten prospektiven Studien abgewartet werden. Da Ivermectin auch unerwünschte Wirkungen haben kann, zu Interaktionen mit anderen Arzneistoffen führt und im Tierexperiment teratogen wirkt, muss vor einer unkritischen weit verbreiteten Verwendung gewarnt werden.4
3. Jermain B, Hanafin PO, Cao Y, Lifschitz A, Lanusse C, Rao GG. Development of a Minimal Physiologically-Based Pharmacokinetic Model to Simulate Lung Exposure in Humans Following Oral Administration of Ivermectin for COVID-19 Drug Repurposing. J Pharm Sci. 2020 Dec;109(12):3574-3578
4. STROMECTOL® (Ivermectin) Full Prescribing Information.
21. Januar 2021
COVID-19 Pneumonie – wie häufig sind bakterielle Superinfektionen?
Bakterielle Superinfektionen sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten mit einer Viruspneumonie. In den Leitlinien wird eine empirische Behandlung mit Antibiotika empfohlen, obwohl belastbare Daten fehlen. In Chicago, USA, wurden Proben der bronchoalveolären Lavage (BAL) von Patienten untersucht, die wegen einer SARS-CoV-2-Pneumonie beatmet worden waren und später entlassen werden konnten. Von 162 der 179 Patienten war wenigstens eine Probe nach der Intubation gewonnen worden, ganz überwiegend innerhalb von 48 Stunden. Eine bakterielle Superinfektion konnte nur bei etwa jedem fünften Patienten nachgewiesen werden. Die häufigsten Erreger waren S. pneumoniae und S. aureus (Methicillin-sensibel), also Bakterien, die durch Antibiotika mit schmalem Spektrum erfasst werden. Bei 72 Patienten (44%) kam es im Laufe der Beatmung zu einer beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP), nur bei 15 wurde ein multiresistenter Keim nachgewiesen. Insgesamt konnte durch die BAL-Diagnostik der Antibiotikaeinsatz deutlich reduziert werden, insbesondere konnte die Therapie mit Breitspektrumantibiotika vermieden werden.
20. Januar 2021
SARS-CoV-2 – Varianten mit zahlreichen Mutationen verbreiten sich rasch
Coronaviren mutieren seltener als die meisten anderen RNA-Viren, da sie einige Replikationsfehler reparieren können. Trotzdem sind zahlreiche Mutationen auch bei SARS-CoV-2 im Laufe der vergangenen Monate bekannt geworden. Eine bereits seit März 2020 bekannte Mutation des SARS-CoV-2 betrifft das Spike-Protein, sie wird mit D614G bezeichnet. Das Protein besteht aus mehr als 1200 Aminosäuren, die Aminosäure in Position 614, eine Asparaginsäure, wurde durch Glycin ersetzt. Die Mutation bewirkte eine festere Bindung an den ACE-2-Rezeptor, die mutierten Viren wurden rasch dominant und breiteten sich global aus.
Die jetzt besonders im Fokus der fachlichen und öffentlichen Diskussion stehende Variante B.1.1.7. wurde erstmals im September 2020 in England entdeckt.1,2 Sie enthält zusätzlich mehr als ein Dutzend weitere Mutationen im Genom des Virus, die meisten betreffen die Aminosäuresequenz im Spike-Protein. Der Verlust der Aminosäuren Histidin (H) und Valin (V) in Position 69 und 70 in der B.1.1.7-Variante soll für die erhöhte Übertragbarkeit verantwortlich sein. Der Aminosäureaustausch N501Y (Tyrosin für Asparagin) verändert die Konformation an der Rezeptorbindungsstelle. Die Veränderungen in den Positionen 501 und 614 tauchen – neben anderen - auch in der Variante aus Südafrika auf (B.1.351), die seit Oktober bekannt ist (Tabelle).
Tabelle:
Veränderungen im Spike-Protein des SARS-CoV-2
|
Mutation (Protein-veränderung) |
Variante B.1.1.7. (England) |
Variante B.1.351 (Südafrika) |
|
del69-70HV |
X |
|
|
del144Y |
X |
|
|
K417N |
|
X |
|
E484K |
|
X |
|
N501Y |
X |
X |
|
A570D |
X |
|
|
D614G |
X |
X |
|
P681H |
X |
|
|
A701V |
|
X |
|
T761I |
X |
|
|
S982A |
X |
|
|
D1118H |
X |
|
In der Standard-PCR-Testung z. B. mit dem ThermoFisher TaqPath COVID-19 Assay, wird das veränderte Gen für das Spike-Protein nicht erkannt (SGTF, S-gene target failure), während zwei andere Genabschnitte nachgewiesen werden. Entsprechende Testergebnisse nahmen in England rascher zu als nicht-SGTF und dienten als Marker, um die schnellere Ausbreitung der Variante zu verfolgen.1
Seit einigen Wochen wird B.1.1.7 auch in mehr als 30 anderen Ländern nachgewiesen. In den USA waren am 13. Januar nur 76 Fälle bekannt, trotzdem wird damit gerechnet, dass B.1.1.7 aufgrund der effektiveren Verbreitung bereits im März die vorherrschende Virusvariante sein wird.2
Laut Robert Koch-Institut ist die Dynamik der Verbreitung beider Varianten (B.1.1.7 und B.1.351) in einigen Staaten besorgniserregend. „Zwar ist noch unklar, wie sich diese neuen Varianten auf die Situation in Deutschland auswirken werden, aber es besteht die Möglichkeit einer weiteren Verschärfung der Lage.“3
Da die verfügbaren Impfstoffe offenbar auch vor diesen Varianten schützen, ist neben den hygienischen Maßnahmen und Kontaktbeschränkungen ein möglichst rasches Fortschreiten der Impfungen geboten.
1. Lauring AS, Hockcroft EB. Genetic variants of SARS-CoV-2 – what do they mean?
JAMA (published online, January 6, 2021)
11. Januar 2021
Wie häufig sind schwere allergische Reaktionen auf den BioNTech-Impfstoff? Eine detaillierte Fallanalyse.
Seit Mitte Dezember ist COMIRNATY, der Impfstoff von BioNTech/Pfizer, als erster COVID-19-Impfstoff in den USA zugelassen. Einige Tage später, am 23. Dezember 2020, waren bereits 1.893.360 Dosen verabreicht worden. Eine anaphylaktische Reaktion trat nach ersten Erfahrungen bei 11 von einer Million geimpften Personen auf. In einer Mitteilung der CDC (Centers for Disease Control) werden die Fälle detailliert gelistet. Im Median vergingen 13 Minuten zwischen der Impfung und dem Auftreten von Symptomen (Zeitspanne: 2 bis 150 Minuten), in sechs Fällen traten die Symptome nach mehr als 15 Minuten auf. Bis auf zwei Patientinnen wurden alle mit Adrenalin behandelt. Bei den Betroffenen waren häufig allergische Reaktionen auf andere Arzneimittel oder Nahrungsmittel bekannt. Bei schweren allergischen Reaktionen in der Anamnese sollte keine Impfung erfolgen. Wenn dies beachtet wird, sollten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit der Impfung noch seltener sein.
8. Januar 2021
Kühlung der COVID-19-Impfstoffe
Fünf Impfstoffe gegen COVID-19 sind in der Entwicklung weit fortgeschritten. Die beiden Impfstoffe von BioNTech und Moderna sind bereits zugelassen. Es handelt sich um Nukleosid-modifizierte mRNA-Impfstoffe, in denen 1-Methylpseudouridin als Base verwendet wird.
Der Curevac-Impfstoff enthält nach Auskunft des Herstellers „natürliche, unmodifizierte“, aber „gezielt optimierte mRNA“. Bei allen kodiert die mRNA für das virale Spike-Protein in der Präfusionskonformation.
Die beiden Vektor-Impfstoffe von AstraZeneca und Janssen bestehen aus der Nukleinsäure mit der genetischen Information für das Spike-Protein, die an Trägerviruspartikel gekoppelt ist; dabei kommen Adenoviren zur Anwendung.
Die noch nicht zugelassenen Impfstoffe werden bei der EMA im Rolling Review-Verfahren bearbeitet. Die Zubereitungen unterscheiden sich unter anderem in den Anforderungen an eine Kühlung (Tabelle).
|
Impfstoff
|
Hersteller, Partner |
Kühlung |
|
BNT 162b2 COMIRNATY (am 21.12. 2020 in Europa zugelassen) |
BioNTech / Pfizer |
Kühlschrank (5 Tage) längere Lagerung bei -70º C |
|
mRNA-1273
(am 6. 1. 2021 in Europa zugelassen) |
Moderna / NIAID / BARDA* |
Kühlschrank (1 Monat) Lagerung bei -20º C (6 Monate) |
|
CVnCoV |
Curevac / Bayer
|
Kühlschrank (3 Monate) |
|
ChAdOx1 (=AZD1222)
|
AstraZeneca / University of Oxford, BARDA |
Kühlschrank (6 Monate) |
|
JNJ-78436735 (Ad26.COV2.S) |
Janssen, Johnson & Johnson |
Kühlschrank (3 Monate) Lagerung bei - 20º C (2 Jahre) |
*NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases)
BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority)
8. Januar 2020
COVID-19: Therapie des Donald Trump
Anfang Oktober 2020 erkrankte der (noch-) Präsident der USA, Donald Trump, an COVID-19. Wie allgemein bekannt ist, überstand er die Infektion relativ rasch. Während seines kurzen Aufenthalts am Walter Reed Militärkrankenhaus erhielt er eine Reihe von Arzneimitteln. Da er nicht an einer randomisierten Studie teilnahm, ist schwer abzuschätzen, welches Medikament zur raschen Genesung beigetragen hat. War es Remdesivir, Dexamethason oder die monoklonale Antikörper-Kombination von Regeneron? (Infektio Aktuell, 3. Oktober 2020).
In Frage kämen auch Zink, Vitamin D, Famotidin, Melatonin oder Aspirin, denn auch diese Arzneimittel stehen auf seiner Medikationsliste. Oder war es insgesamt die wohl einzigartige Kombination, die von dem verantwortlichen Arzt, Dr. Sean Conley, zusammengestellt wurde. Die „Kasuistik“ belegt, wie wichtig kontrollierte Studien sind, um Aussagen zur Wirksamkeit von Arzneimitteln machen zu können. Das Jahr 2020 hat unmissverständlich klar gemacht, welch hohen Stellenwert prospektive randomisierte klinische Studien in diesem Zusammenhang haben.
October 2, 2020 Memorandum of the President´s Physician. www.whitehouse.gov
5. Januar 2021
Impfstoffentwicklung im Rekordtempo
Innerhalb eines Jahres konnten mehrere COVID-19-Impfstoffe entwickelt werden. Nie zuvor sind Impfstoffe in derart kurzer Zeit verfügbar geworden. Schon beim Start der Impfprogramme wurden daher Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit und Unbedenklichkeit der Präparate geäußert, denn Sicherheitsaspekte seien aufgrund der kurzen Zeit nicht ausreichend berücksichtigt worden. Diese Bedenken sind nicht gerechtfertigt, denn beim Umfang der klinischen Prüfung wurden keine Abstriche gemacht.1
Wie die Abbildung zeigt, gibt es für die einzigartig rasche Entwicklung der Impfstoffe mehrere Gründe: Erstens gab es bereits Kenntnisse zu Coronaviren und Vorarbeiten zu möglichen Vakzinen aus der Zeit der SARS- und MERS-Epidemien. Zweitens wurden die Phasen der klinischen Studien und die behördliche Prüfung überlappend („rolling review“) durchgeführt. Bei diesem Verfahren werden bereits vor Beendigung der zulassungsrelevanten klinischen Studien die vorhandenen Daten ausgewertet, wodurch die mögliche Zulassung eines Impfstoffs beschleunigt werden kann. Schließlich hat die Impfstoffproduktion bereits vor Erteilung der Zulassung begonnen. Die klinische Prüfung hatte dagegen das übliche Sicherheitsniveau; die Anzahl der Teilnehmer in den Placebo-kontrollierten Studien lag bei mehreren 10.000 Personen. Die Ergebnisse wurden nicht nur den Behörden übermittelt, sondern auch in qualitativ hochwertigen Veröffentlichungen publiziert.
1. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature. 2020 Oct;586(7830):516-527
Abbildung: Impfstoffentwicklung im Rekordtempo
Dezember 2020
31. Dezember 2020
Guten Rutsch ins Neue Jahr 2021!
Über die wichtigsten Entwicklungen im Bereich der antiinfektiven Therapie haben wir Sie an dieser Stelle, sowie im Newsletter und in den gedruckten Ausgaben der Zeitschrift für Infektionstherapie im auslaufenden Jahr informiert. Das werden wir auch im kommenden Jahr fortsetzen und aktuell und fokussiert berichten.
Herausgeber und Redaktion der Zeitschrift für Infektionstherapie wünschen allen Lesern und Abonnenten der Zeitschrift einen guten Start in ein gesundes, erfolgreiches und glückliches Neues Jahr 2021!
31. Dezember 2020
Wirksamkeit und Verträglichkeit des Moderna-Impfstoffs
Detaillierte Daten über einen weiteren COVID-19-Impfstoff wurden im NEJM publiziert.1 Der Impfstoff mRNA-1273 der Firma Moderna ist sehr ähnlich konzipiert, wie die Vakzine von BioNTech / Pfizer. Die Menge an mRNA pro Dosis ist jedoch höher (100 vs 30 µg) und die Lipidnanopartikel sind etwas anders zusammengesetzt. Unterschiede gibt es auch bei der Lagerung. Der Moderna-Impfstoff wird bei minus 20 Grad Celsius gelagert und kann nach dem Auftauen bei Kühlschranktemperatur einen Monat lang aufbewahrt werden.2 Beide Impfstoffe besitzen eine identische, unerwartet hohe Schutzwirkung von ca. 95% und verursachen ähnliche unerwünschte Wirkungen. Ob es Unterschiede bei allergischen Reaktionen und anderen sehr seltenen Nebenwirkungen gibt, kann zurzeit noch nicht beurteilt werden.3
1. Baden LRet al., COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30. Epub ahead of print, Free full text
2. FDA Briefing Document, Moderna COVID-19 Vaccine, December 17, 2020 PDF Datei
3. Castells MC, Phillips EJ. Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines. N Engl J Med. 2020 Dec 30. Epub ahead of print, Free Full Text
21. Dezember 2020
Mitteilung der EMA / CHMP:
BioNTech / Pfizer-Impfstoff vom CHMP zur Zulassung in der Europäischen Union empfohlen
Das Komitee für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) hat heute den COVID-19-Impfstoff COMIRNATY (BNT162b2) zur Zulassung empfohlen.1 Mit etwas Verzögerung wird die COVID-19-Vakzine damit auch in der europäischen Union zur Verfügung stehen. Die wichtigsten Daten, aus denen die hohe Schutzwirkung nach zwei Injektionen ersichtlich ist, wurden unlängst im NEJM publiziert.1
Unter insgesamt 43.548 Teilnehmern erkrankten in der Verumgruppe deutlich weniger Teilnehmer als in der Placebogruppe. Nicht untersucht wurde die Frage, ob die Impfung auch vor einer asymptomatischen Infektion schützt und ob die Impfung eine Übertragung des Erregers auf andere Personen verhindert. Aus den Zahlen lässt sich eine hohe Schutzwirkung von 95% ableiten.
|
|
BNT162b2
|
Placebo |
|
COVID-19 (asymptomatisch) |
? |
? |
|
COVID-19 (symptomatisch) |
8 |
162 |
|
COVID-19 (schwerer Verlauf) |
1 |
9 |
Die Studienteilnehmer waren zwischen 16 und 91 Jahre alt (Median: 52 Jahre), jeder dritte war übergewichtig mit einem BMI ≥30. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren vorübergehende, leichte bis moderate Schmerzen an der Injektionsstelle, sowie Schwächegefühl und Kopfschmerzen. Offenbar waren die unerwünschten Ereignisse nicht immer Impfstoff-bedingt: Kopfschmerzen traten in der Placebogruppe nach der 1. Injektion bei 34% der unter 55-jährigen auf (42% in der Impfstoffgruppe).2
Der Impfstoff ist wirksam und gut verträglich, das hat die umfassende klinische Prüfung und sorgfältige Bewertung der Behörde ergeben. Er ist kontraindiziert bei Personen, die zuvor schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie) auf Impfstoffe, Arzneimittel oder Nahrungsmittel erlitten haben. Treten nach der ersten Impfung allergische Reaktionen auf, darf die zweite Injektion nicht verabreicht werden.
Die relevanten Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit über den Impfstoff Comirnaty wurden in der Product Information / Summary of Product Characteristics zusammengefasst.3
1. CHMP Summary of positive opinion for Comirnaty. December 21, 2020
2. Polack FP et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10 Epub ahead of print.
16. Dezember 2020
Rekonvaleszentenplasma bei Patienten mit COVID-19 nicht wirksam
Rekonvaleszentenplasma, also Blutplasma von Patienten, die eine Infektion mit SARS-CoV-2 überstanden haben, ist in mehreren Studien als mögliches Therapeutikum bei COVID-19 untersucht worden. Theoretisch sollten die Antikörper genesener Personen auch bei anderen Patienten im Sinne einer passiven Immunisierung wirksam sein, einige kleinere nicht kontrollierte Studien scheinen das zu bestätigen.
In der Leitlinie zur intensivmedizinischen Therapie wird jedoch Rekonvaleszentenplasma nicht zum Einsatz außerhalb klinischer Studien empfohlen.1 Die Ergebnisse einer aktuellen Publikation bestätigen die Zurückhaltung. Mehr als 200 Patienten mit Hypoxämie erhielten im Mittel acht Tage nach Symptombeginn die Plasmazubereitung mit einem medianen Titer von 1:3200 SARS-CoV-2-Antikörpern. Am Tag 30 der Studie „PlasmAr“ war im Vergleich zu einer Placebogruppe kein Unterschied in der klinischen Symptomatik zu erkennen. Etwa 11% der Teilnehmer waren in beiden Gruppen verstorben.2
2. Simonovich VA et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Nov 24. Epub ahead of print.
16. Dezember 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 6, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im ePaper-Bereich verfügbar.
Leitartikel: Therapie der chronischen Hepatitis C
Im Leitartikel wird die Therapie der Hepatitis C aktuell und ausführlich dargestellt. Die chronische Hepatitis C kann mit den heute verfügbaren Kombinationspräparaten innerhalb von acht bis zwölf Wochen geheilt werden. Hemmstoffe der Polymerase oder Protease des Hepatitis C-Virus wurden in den beiden pangenotypisch wirksamen Arzneimitteln EPCLUSA (Sofosbuvir, Velpatasvir) und MAVIRET (Glecaprevir, Pibrentasvir) mit einem Inhibitor des NS5A-Proteins kombiniert. Das bei Infektionen mit den Genotypen 1 und 4 indizierte ZEPATIER besteht aus Grazoprevir und Elbasvir. VOSEVI enthält zusätzlich zu den beiden EPCLUSA-Inhaltsstoffen noch den Protease-Inhibitor Voxilaprevir. Es wirkt ebenfalls gegen alle Genotypen und kann eingesetzt werden, wenn eine vorangegangene Behandlung nicht erfolgreich war.
In der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“ finden Sie in diesem Heft den Beitrag über ein Arzneimittel zur spezifischen Therapie der Hepatitis D (Bulevirtid, HEPCLUSA). Es handelt sich um ein Polypeptid, das die Aufnahme des Hepatitis-D-Virus in die Leberzellen blockiert. Den vollständigen Beitrag lesen Sie hier.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie den zweiten Beitrag mit dem Titel „Sepsis und intestinales Mikrobiom“. Nach dem Aufenthalt auf einer Intensivstation besteht eine fortdauernde Störung des intestinalen Mikrobioms (Pathobiom). Zusammen mit einer „western diet“ resultiert eine verminderte Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA). Damit verbunden ist nicht nur die Störung der Darmbarriere, sondern auch eine Fehlregulation des Blutdrucks durch erhöhte Reninspiegel sowie inflammatorische Prozesse, mit gesteuert durch die fehlende Aktivierung der Histon-Acetyltransferase und der fehlenden Inhibition der Histon-Deacetylase (Epigenetik). Den vollständigen Beitrag lesen Sie hier.
11. Dezember 2020
Fostemsavir – ein neuer Wirkstoff zur Therapie von Patienten mit multiresistenter HIV-Infektion
Das Komitee für Humanarzneimittel der EMA hat die Zulassung von Fostemsavir (Rukobia®) zur Therapie von Patienten mit einer mehrfach resistenten HIV-1-Infektion empfohlen.1 Es handelt sich um ein Prodrug des „Attachmentinhibitors“ Temsavir, die Dosierung beträgt zweimal täglich 600 mg oral. Die Substanz bindet reversibel an das HIV-Glykoprotein gp120. Es verhindert dessen Konformationsänderung und als Konsequenz auch das Andocken des Virus an die Zelle. Damit unterscheidet es sich von dem Antikörper Ibalizumab, der an den CD4-Rezeptor bindet.2 In der Phase-3-Studie BRIGHTE erhielten vorbehandelte Patienten mit Therapieversagen (>400 Kopien pro ml Blut) den neuen Wirkstoff. Bei Beginn der Studie war bei den 272 Teilnehmern noch ein anderes HIV-Medikament wirksam. Nach 48 Wochen konnte ein Rückgang der Viruslast auf Werte von <40 Kopien pro ml bei 54% der Patienten festgestellt werden. Bei 20 von 47 Patienten bei denen die Behandlung nicht wirksam war (43%), konnten Veränderungen im viralen gp120 nachgewiesen werden.
Gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit und Diarrhö, traten gelegentlich als unerwünschte Wirkungen auf.3
1. EMA/CHMP. Rukobia (Fostemsavir). Summary of Opinion (initial authorisation). December 10, 2020
4. Dezember 2020
Impfungen im Alter – nicht nur Influenza!
Impfungen gehören zum festen Bestandteil des Konzeptes eines gesunden Alterns. Alle Personen im Alter über 60 Jahren sollten vier Impfungen in festgelegten Zeitabständen gegenüber folgenden Erregern bzw. Infektionen erhalten: Influenza-Viren, Pneumokokken, Diphtherie, Tetanus und Pertussis sowie Herpes zoster. Gegen Influenza sollte ein Vierfach-Impfstoff möglichst nicht vor November jeden Jahres appliziert werden. Einen Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 6, 2018 dieser Zeitschrift (ePaper-Bereich).
Weiterhin finden Sie in dem Heft einen Beitrag zu der Zostervakzine SHINGRIX, eine Subunit-Vakzine zur Prophylaxe des Herpes zoster. Sie enthält das rekombinante Antigen E, ein wesentliches Glykoprotein des Virus und ein speziell entwickeltes Adjuvans. Die Wirksamkeit des Impfstoffes liegt in allen Altersgruppen bei über 90%. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle kommen häufig vor, darüber hinaus auch vorübergehende systemische Reaktionen, wie Müdigkeit, Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Im Vergleich zu der bisher verfügbaren Lebendvakzine hält der Impfschutz länger an.
Der Beitrag zur „Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ widmet sich der Frage „Blutkulturen – wie wird eine Kontamination definiert?“ In bis zu 50% aller Blutkulturen werden Keime nachgewiesen, deren Bedeutung für den Patienten unklar oder zweifelhaft ist. Häufig handelt es sich um den Nachweis Koagulase-negativer Staphylokokken, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Propionibacterium spp. oder um Micrococcus spp. Die Differenzierung zwischen Kontamination und Erreger ist für die klinische Entscheidung bedeutsam, da einige der Bakterienarten besonders bei Patienten mit Gelenkprothesen, Herzklappenersatz, Herzschritt-machern und anderen Fremdkörpern Ursache von Infektionen sein können. Faktoren, welche den Anteil kontaminierter Blutkulturen beeinflussen können, werden in diesem Beitrag diskutiert.
November 2020
27. November 2020
ChAdOx1-Impfstoff von AstraZeneca / University of Oxford: niedrigere Dosis mit besserer Wirksamkeit
AstraZeneca berichtet über die Schutzwirkung der COVID-19-Vakzine ChAdOx1 (= AZD1222), die in Kooperation mit der University of Oxford entwickelt wurde.1 Die Vektor-Vakzine wird aus einem nicht vermehrungsfähigen Schimpansen-Adenovirus hergestellt, welches das Gen für das Spikeprotein von SARS-CoV-2 enthält. Einige Tage zuvor waren Daten über die Immunogenität und Verträglichkeit des Impfstoffs im Lancet veröffentlicht worden.2
Die aktuelle Zwischenauswertung beruht auf der Analyse von 131 COVID-19 Fällen. Im Abstand von vier Wochen wurden an insgesamt mehr als 11.000 Teilnehmer zwei Injektionen verabreicht, um die Schutzwirkung zu untersuchen; die Kontrollgruppe erhielt einen Meningokokken-Impfstoff. Bei 2.741 Probanden, die bei der ersten Impfung versehentlich nur die Hälfte der vorgesehenen Dosis erhalten hatten, lag die Schutzwirkung bei 90% im Vergleich zu 62% bei 8.895 Teilnehmern, die eine volle Dosis von 5 x 1010 Viruspartikeln erhielten. Über den Grund für diesen Unterschied wird spekuliert. Möglicherweise gibt es bei einer vollen ersten Dosis eine ausgeprägte Immunreaktion auch gegen Bestandteile des Adenovirus, wodurch die immunologische Reaktion gegen das Coronavirusprotein abgeschwächt wurde.
Es war offenbar eine Panne, weshalb ein Teil der Studienteilnehmer nur eine halbe erste Dosis bekam. Möglicherweise handelte es sich um einen Verpackungsfehler, der für den Zufallsbefund sorgte. Der Hersteller erwägt nun eine neue Studie, um das überraschend gute Resultat zu überprüfen, da die Anzahl der Teilnehmer relativ klein war.
27. November 2020
COVID-19 - sieben Antigentests im direkten Vergleich
Antigentests ermöglichen einen raschen Nachweis des SARS-CoV-2. Während der zeitaufwändige PCR-Test eine entsprechende Laborausrüstung und geschultes Personal voraussetzt, lassen sich Antigentest rasch und vergleichsweise einfach durchführen. Das Ergebnis liegt nach weniger als 30 Minuten vor. Zahlreiche Hersteller haben in den vergangenen Monaten solche Tests entwickelt. Eine umfangreiche Liste der Tests mit Herstellerangaben zur Sensitivität und Spezifität wurde vom BfArM veröffentlicht und regelmäßig aktualisiert.1 Eine Gruppe von sieben Tests, die bereits seit einigen Monaten verfügbar sind, wurde in einer Studie vergleichend untersucht. Die Ergebnisse sind als Preprint-Manuskript verfügbar.2 Mit Ausnahme eines Tests detektieren alle Tests Konzentrationen von 5 bis 25 ng/ml des Virusproteins, wie sie in der ersten Woche einer symptomatischen Erkrankung vorkommen. Bei den untersuchten Produkten lag die Spezifität bei fünf Tests zwischen 98,5 bis 100%, bei zwei Tests war das Ergebnis etwas niedriger (88,2 und 94,8%). Da es sich um frühe Chargen der Produkte handelt, kann eine Verbesserung erwartet werden. Ein Einsatz der Tests kann vor allem in Arztpraxen, Kliniken und Pflegeheimen sinnvoll sein.
27. November 2020
RKI: sehr geringe Zahl von Influenzafällen im November
Die Aktivität der akuten Atemwegserkrankungen (ARE-Raten) in der Bevölkerung ist in der Woche vom 14. bis 20. November laut Influenza-Wochenbericht des Robert Koch-Instituts im Vergleich zur Vorwoche leicht gestiegen. Im ambulanten Bereich wurde insgesamt eine ähnliche Anzahl von Arztbesuchen wegen akuter Atemwegserkrankungen registriert, die Werte befinden sich insgesamt im Bereich früherer Jahre.
Im Nationalen Referenzzentrum (NRZ) für Influenzaviren wurden im gleichen Zeitraum in insgesamt 23 (32 %) der 73 eingesandten Sentinelproben respiratorische Viren identifiziert, darunter 21 (29 %) Proben mit Rhinoviren und zwei (3 %) Proben mit SARS-CoV-2. Influenzaviren wurden nicht nachgewiesen. Für die 47. Meldewoche (MW) 2020 wurden nach Infektionsschutzgesetz (IfSG) bislang 21 labordiagnostisch bestätigte Influenzafälle an das Robert Koch-Institut übermittelt (Datenstand: 24.11. 2020).
Im europäischen Netzwerk wurden in keiner von 979 Sentinelproben Influenzaviren detektiert (46. KW).
Arbeitsgemeinschaft Influenza, Robert Koch-Institut,
Influenza-Wochenbericht, Kalenderwoche 47
14. November
Baloxavir – ein neuer Wirkstoff gegen Influenza reduziert die Krankheitsdauer
Baloxavir (XOFLUZA) ist ein neuartiges Virustatikum zur Therapie und Postexpositionsprophylaxe der Influenza. In den USA und anderen Ländern ist das Arzneimittel bereits seit 2018 verfügbar. Das CHMP der EMA hat nun Baloxavir zur Zulassung empfohlen, die wahrscheinlich Anfang 2021 erfolgen wird.1 Die Substanz hemmt die Endonuklease-aktivität der viralen RNA-Polymerase und hat damit einen anderen Wirkmechanismus als die seit Jahrzehnten verwendeten Neuraminidaseinhibitoren.
In einer Doppelblindstudie wurde Baloxavir mit Oseltamivir und Placebo verglichen. Die Behandlung begann innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der typischen Influenza-Symptome. Die Viruslast wurde durch eine Einmaldosis von 40 mg Baloxavir - bzw. 80 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 80 kg - innerhalb von einem Tag deutlicher gesenkt als durch Oseltamivir, das zweimal täglich in einer Dosis von 75 mg über 5 Tage gegeben wurde. Die Zeitdauer bis zum Ende der Symptome wurde von 80 Stunden (Placebo) auf 54 Stunden (Baloxavir) reduziert.2
Ein höheres Lebensalter ist einer von mehreren Risikofaktoren für einen schweren Verlauf einer Influenza. Auch bei Patienten mit mindestens einem Risikofaktor konnte in einer weiteren, ähnlich konzipierten Doppelblindstudie die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Baloxavir gezeigt werden. Die Zeitdauer bis zum Ende der Symptomatik lag bei 102 Stunden (Placebo), 81 Stunden (Oseltamivir) und 73 Stunden (Baloxavir).3 Da es Hinweise auf mögliche Resistenzen der Viren gegen Baloxavir und andere Influenzamittel gibt, sollten die Veränderungen in der Empfindlichkeit epidemiologisch überwacht werden.
1. XOFLUZA (Baloxavirmarboxil) Opinion CHMP / EMA, November 13, 2020
14. November 2020
COVID-19: Bamlanivimab (LY-CoV555) erhält Notfall-zulassung in USA
Am 21. September 2020 berichteten wir an dieser Stelle über die Wirkung des monoklonalen Antikörpers LY-CoV555 (Bamlanivimab) bei Patienten mit COVID-19. Am 9. November teilte die FDA mit, dass eine Notfallzulassung (EUA, emergency use authorization) für das Präparat der Firma Eli Lilly erteilt wurde.1 Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Symptomatik, aber Risikofaktoren für ein Fortschreiten der Infektion, konnte die Notwendigkeit für eine stationäre Behandlung reduziert werden. In der Placebogruppe war bei etwa 10% eine Krankenhausbehandlung notwendig, unter den Antikörper-behandelten Studienteilnehmern wurden nur 3% stationär aufgenommen. In einem „Fact Sheet“ werden die Eigenschaften des Arzneimittels zusammengefasst.2
2. Fact Sheet for Health Care Providers. Emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab
10. November 2020
Impfstoff von BioNTech / Pfizer zeigt hohe Schutz-wirkung
Zahlreiche COVID-19-Impfstoffe befinden sich in der Entwicklung. Die mRNA-Vakzine des Mainzer Unternehmens BioNTech (BNT162b2) wird in Zusammenarbeit mit Pfizer in einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie geprüft. Daten zur Immunogenität und Verträglichkeit der Zubereitung bei Probanden wurden zuvor im New England Journal of Medicine publiziert.1 Eine Zwischenauswertung der Phase-3-Studie auf der Basis von 94 bestätigten COVID-19-Fällen zeigte ein vielversprechendes Resultat: der Impfstoff ist zu mehr als 90% wirksam. Bisher wurden 43.538 Patienten randomisiert, die meisten haben bereits zwei Impfdosen erhalten. Die Studie mit BNT162b2 wird fortgesetzt bis insgesamt 164 Fälle vorliegen, damit eine fundierte statistische Auswertung erfolgen kann. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bisher nicht auf.2
1. Walsh EE et al.. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020 Oct 14. Epub ahead of print.
2. Pressemitteilung von Pfizer und BioNTech, November 9, 2020
10. November 2020
Immunogenität und Verträglichkeit des Curevac-Impfstoffes (CVnCoV)
Ein ähnlicher, ebenfalls mRNA-basierter Impfstoff wurde von Curevac, Tübingen, entwickelt. Die RNA kodiert für ein virales spike-Protein, das eine immunologische Reaktion hervorruft. Nachdem die Immunogenität der Lipid-nanopartikel-Zubereitung im Tierexperiment nachgewiesen wurde, stehen jetzt auch Daten von gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 60 Jahren zur Verfügung, die mit zwei Dosen des Impfstoffs im Abstand von vier Wochen behandelt wurden. In der Vorabveröffentlichung (preprint) wird eine gute Immunogenität und Verträglichkeit von CVnCoV beschrieben. In der nun folgenden Phase 2b/3-Studie soll die Schutzwirkung der mRNA-Vakzine in einer Dosierung von 12 µg untersucht werden.
9. November 2020
Nasenspray verhindert SARS-CoV-2-Ausbreitung im Tierexperiment
Maßgeschneiderte Peptide können die Fusion von Viren mit einer Wirtszelle verhindern. Das Prinzip ist im Rahmen der HIV-Therapie bekannt geworden. Der Fusionsinhibitor Enfuvirtid wird seit fast 20 Jahren zur antiretroviralen Therapie eingesetzt.
Wissenschaftler der Columbia University, New York, berichten aktuell über ein Experiment mit Frettchen, bei denen ein für diesen Zweck entwickeltes Lipopeptid nach intranasaler Applikation die Ausbreitung der SARS-CoV-2-Infektion bei allen behandelten Tieren verhinderte. Die Placebo-behandelten Kontrollen erkrankten dagegen innerhalb von 24 Stunden an der Coronavirusinfektion. Das Peptid aus 36 Aminosäuren entspricht einem hochkonservierten Sequenzmotiv am Carboxyterminus im Spikeprotein des Virus (Heptad-Wiederholung, HRC). Versuche in Zellkulturen hatten gezeigt, dass der Effekt durch Dimerisierung und Kopplung mit Cholesterol gesteigert werden kann. Wenn sich die Ergebnisse beim Menschen bestätigen lassen, könnte es ein Nasenspray geben, das einmal täglich angewandt wird und so die Ausbreitung des SARS-CoV-2 stoppt. Diese Hoffnung drücken die Autoren in ihrer Arbeit aus, die bei der Zeitschrift Science zur Publikation eingereicht wurde.
9. November 2020
Rote-Hand-Brief (29. Oktober 2020):
Fluorchinolone und das Risiko einer Herzklappen-regurgitation bzw. -insuffizienz
„Um sicherheitsrelevante Informationen zu einem Arzneimittel umgehend an Ärzte und Apotheker weiterzugeben, werden sogenannte Rote-Hand-Briefe verschickt.“ (BfArM). Ende Oktober wurde in einem Rote-Hand-Brief auf eine Assoziation zwischen einer Fluorchinolontherapie und einer Aorten- oder Mitralklappeninsuffizienz hingewiesen. Hintergrund ist eine epidemiologische Arbeit aus dem Jahr 2019, die nicht isoliert betrachtet werden sollte. Am 19. September hatten wir an dieser Stelle über zwei neue Studien berichtet, die – im Gegensatz zu früheren Veröffentlichungen - keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen einer Therapie mit Fluorchinolonen und Aortenaneurysmen ermitteln konnten. Die Datenlage ist also nach wie vor unklar. Zu diesem Fazit kommen auch die Autoren der Arbeit, auf die sich der Rote-Hand-Brief bezieht („Future studies are urgently required to confirm or refute these findings“).
Als mögliche Erklärung für eine Fluorchinolon-bedingte Schädigung der Aorta – für die Aneurysmen ebenso wie für die Klappenveränderungen - werden Veränderungen des Kollagenstoffwechsels in diesen Geweben angeführt. Der Rote-Hand-Brief verweist daher auf eine „Laborstudie“. Demnach führt „Ciprofloxacin zu einem Kollagenabbau in Myofibroblastzellen der Aorta“, die von Patienten mit Aortaschäden stammen.2 Für eine richtige Einordnung der in-vitro-Befunde müssen die Konzentrationen betrachtet werden. Die Effekte wurden bei 83 und 165 mg Ciprofloxacin pro Liter Medium beobachtet, eine Konzentration von 33 mg/l (100 µmol) hatte keinen Einfluss auf die untersuchten Vorgänge. Nach Einnahme einer Tablette mit 500 mg Ciprofloxacin liegen die Maximalkonzentrationen bei weniger als 5 mg/l. Diese „Laborstudie“ ist daher nicht repräsentativ für die reale Wellt außerhalb des Labors. Rote-Hand-Briefe sollten wissenschaftlich fundiert sein, sonst werden sie nicht die gewünschte Wirkung haben.
Oktober 2020
23. Oktober 2020
Hepatitis C: Dreifachkombination bei vorbehandelten Patienten
Die einmal tägliche Gabe von zwei antiviral wirksamen Substanzen für acht bis zwölf Wochen ist heute die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C. Die pangenotypisch wirksamen Kombinationspräparate EPCLUSA (Sofosbuvir plus Velpatasvir) und MAVIRET (Glecaprevir plus Pibrentasvir) wurden 2019 am häufigsten angewandt.1
Davor waren andere Medikamente üblich, die häufiger nicht zu einer anhaltenden viralen Unterdrückung (SVR) führten. Patienten, die in den vergangenen Jahren bereits erfolglos behandelt wurden, können mit der Dreifachkombination VOSEVI (Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir) behandelt werden. Eine aktuelle Publikation über 110 Patienten des Deutschen Hepatitis C-Registers (DHC-R) bestätigen die positiven Erfahrungen aus entsprechenden Zulassungsstudien.2 Die SVR nach zwölf Wochen lag bei 92%. Die meisten Patienten hatten eine Infektion mit Genotyp 1 des Virus, bei 34 handelte es sich um eine Infektion mit Genotyp 3 und bei vier Patienten war es Genotyp 4. Bemerkenswert ist, dass in 30 Fällen eine Zirrhose vorlag, 10 dieser Patienten hatten anamnestisch eine Dekompensation erlitten. Die Verträglichkeit war gut. Im Vergleich zu der Zweierkombination ohne Proteaseinhibitor müssen vermehrt Interaktionen mit anderen Arzneistoffen beachtet werden.
1. Lohse AW, Huber S. Magen-Darm-Mittel und Lebertherapeutika. in: Arzneiverordnungs-Report 2020. U Schwabe, W.-D. Ludwig (Hrsg.), Springer 2020, S. 615-642
23. Oktober 2020
Wirksamkeit von Lopinavir plus Interferon bei MERS
Lopinavir hemmt die Protease des HI-Virus und wird zur antiretroviralen Therapie angewandt. Da die Substanz in vitro auch Coronaviren hemmt und gegen die Erreger von MERS (middle east respiratory syndrome) und COVID-19 eine schwache Aktivität aufweist, sind klinische Studien mit dem Wirkstoff gerechtfertigt. Die bisherigen Ergebnisse konnten allerdings einen therapeutischen Nutzen von Lopinavir bei COVID-19 nicht belegen.1
Bei Patienten mit MERS erwies sich eine Kombination aus Lopinavir plus Interferon als lebensrettend.2 Die Sterblichkeit war von 44% auf 28% reduziert, der Effekt war noch deutlicher bei Patienten, die innerhalb von sieben Tagen nach Krankheitsbeginn die Medikamente erhalten hatten. Da die Doppelblindstudie aufgrund des deutlichen Resultats vorzeitig beendet wurde, liegt dem Ergebnis nur eine limitierte Anzahl von insgesamt 95 Patienten zugrunde. Es bleibt unklar, welcher Teil der Kombination für den Effekt ausschlaggebend war und welche Bedeutung dieses Ergebnis für die Behandlung von COVID-19 hat. Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn scheint aber bei diesen akuten Virusinfektionen ein wichtiger Faktor für einen Therapieerfolg zu sein.
19. Oktober 2020
Einmal pro Monat ist ausreichend - Cabotegravir plus Rilpivirin zur antiretroviralen Injektionstherapie!
Eine Tablette am Tag – das ist zurzeit die einfachste Art der Therapie bei HIV-Infektion! Insgesamt elf Kombinationspräparate mit zwei oder drei Inhaltsstoffen stehen dafür zur Verfügung (s. Tabelle). Offenbar besteht ein Bedarf für noch einfachere Regime. Vom CHMP, dem zuständigen Komitee der EMA, wurden jetzt zwei neue Arzneimittel zur Zulassung empfohlen.1,2 VOCABRIA (Cabotegravir) und REKAMBYS (Rilpivirin) werden zusammen einmal pro Monat intramuskulär injiziert, die Wirkung hält über mindestens vier Wochen an. Patienten, die bereits antiretroviral behandelt werden und bei denen die virale Vermehrung nachweislich auf weniger als 50 Kopien pro Milliliter Blut unterdrückt ist, kommen für die neue Therapie in Frage. Klinische Studien zeigen die Nichtunterlegenheit im Vergleich zur üblichen oralen Behandlung.3 Anamnestisch soll keine Resistenz gegen nicht-nukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase (NNRTI) oder Integrase-Inhibitoren (INI) vorliegen. Vorübergehende Schmerzen an der Injektionsstelle treten sehr häufig auf, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwächegefühl und andere sind kaum häufiger als bei oraler Behandlung.
1. EMA / CHMP, 15 October 2020. Summary of opinion (initial authorisation) VOCABRIA (Cabotegravir)
2. EMA / CHMP, 15 October 2020. Summary of opinion (initial authorisation) REKAMBYS (Rilpivirin)
16. Oktober 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 5, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Leitartikel: Entscheidungszeitpunkte einer rationalen Antibiotikatherapie
Eine rationale Antibiotika-Therapie ist essenziell, um die Resistenzentwicklung von wichtigen Erregern und unerwünschte Wirkungen durch die eingesetzten Arzneimittel zu vermeiden. Jeder Antibiotika-verordnende Arzt muss die Verantwortung für die zuvor genannten Auswirkungen einer antibiotischen Behandlung übernehmen und versuchen, diese durch kenntnisreichen Gebrauch zu vermeiden. Hilfreich hierbei könnten dabei praktische Überlegungen zu vier Entscheidungszeitpunkten einer rationalen Antibiotika-Therapie sein, die kürzlich von Infektiologen der Johns Hopkins Universität in Baltimore, USA, publiziert wurden. Diese Überlegungen werden im Leitartikel ausführlich dargestellt.
In der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“ finden Sie in diesem Heft den Beitrag über das Antibiotikum Lefamulin (XENLETA). Das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Pleuromutiline in der Humanmedizin erfasst neben klinisch relevanten Erregern im grampositiven Bereich auch atypische Pneumonie-Erreger durch Hemmung der Proteinsynthese. Es wird zweimal täglich oral oder intravenös verabreicht. Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie war Lefamulin im Vergleich zu Moxifloxacin hinsichtlich des Therapieerfolgs nicht unterlegen. Es kann angewandt werden, wenn die sonst üblichen Antibiotika nicht geeignet sind. Den vollständigen Beitrag lesen Sie hier.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Sepsis und intestinales Mikrobiom“. In den vergangenen Jahren ist der Rolle des Darms im Rahmen einer Sepsis als „Motor“ des Erkrankungsverlaufs vermehrt Aufmerksamkeit geschenkt worden. Bei einer Minderperfusion des Darms führt die Produktion des hypoxia-inducible factor (HIF)-2α zu einer Auflockerung des Darmepithels (tight junctions). Diese Hyperpermeabilität tritt schon zu einem frühen Zeitpunkt auf, es kommt zu einer Verminderung der Mukusschicht im Darm sowie zu einer Umwandlung des intestinalen Mikrobioms in ein „Pathobiom“. Den vollständigen Beitrag lesen Sie hier.
5. Oktober 2020
Nobelpreis für die Entdeckung des Hepatitis C Virus
Der diesjährige Nobelpreis für Medizin wird an Harvey Alter, Michael Houghton und Charles Rice verliehen - also an drei Wissenschaftler, die wesentlich an der Entdeckung des Hepatitis C Virus beteiligt waren. Es war ein langer Weg bis zum Nachweis des Virus als Krankheitserreger. Die wegweisenden Arbeiten liegen mehrere Jahrzehnte zurück, doch sie stellen die Voraussetzung für die Entwicklung spezifisch wirksamer Arzneistoffe dar, die erst im vergangenen Jahrzehnt verfügbar wurden.
Heute ist die Heilung einer chronischen Hepatitis C mit diesen oral wirksamen Arzneimitteln innerhalb weniger Wochen bei guter Verträglichkeit möglich. Eine Übersicht über die derzeit verfügbaren antiviralen Wirkstoffe bei Hepatitis C und ihre möglichen Kombinationen finden Sie in der Tabelle und Zusammenfassungen der pharmakolo-gischen Eigenschaften in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen.
3. Oktober 2020
Monokolonale Antikörper zur Behandlung des US-Präsidenten
Laut Mitteilung des behandelnden Arztes Dr. Sean P. Conley vom 2. Oktober 2020 erhielt Donald Trump eine Dosis von acht Gramm einer Antikörperzubereitung der Firma Regeneron als Infusion. Es handelt sich um eine Kombination der beiden monoklonalen Antikörper REGN10933 und REGN10987. Sie binden in nicht-kompetitiver Weise an den virusbindenden Bereich des viralen spike-Proteins und verhindern die Fusion mit den Zellen im Respiationstrakt des Menschen.1
Erst drei Tage zuvor hatte Regeneron Pharmaceuticals Inc. in einer Pressemitteilung bekannt gemacht, dass das Präparat REGN-COV2 in der Lage sei, den Krankheitsverlauf einer SARS-CoV-2-Infektion zu verkürzen. Bei seronegativen Patienten betrug die Zeit bis zur Besserung der Symptomatik sechs bzw. acht Tage nach Behandlung mit der niedrigen bzw. hohen Dosierung von 2,4 g oder 8 g. In der Vergleichsgruppe mit Placebobehandlung lag diese Zeitspanne im Median bei 13 Tagen.1
Die Eigenschaften der neutralisierenden Antikörper wurden in zwei Beiträgen im Journal Science beschrieben. Dabei stand vor allem die Möglichkeit der Resistenzentwicklung im Fokus. Da das Virus durch Mutation dem Angriff durch einen Antikörper entgehen könnte, wurden zwei Antikörper mit ähnlichem Angriffspunkt in der Zubereitung kombiniert. In der Kombination wurde in vitro keine Resistenz beobachtet.2,3
September 2020
28. September 2020
Randomisierte Studien zeigen keine Wirksamkeit von Azithromycin bei COVID-19
In einer prospektiven Studie wurde in Brasilien die Wirksamkeit von Azithromycin bei Patienten mit COVID-19 untersucht.1 Alle 397 Patienten erhielten im Krankenhaus die Standardbehandlung, wozu zum Zeitpunkt der Studie auch Hydroxychloroquin gehörte, 214 von ihnen bekamen jedoch für zehn Tage zusätzlich das Makrolidantibiotikum in einer Dosierung von 500 mg täglich. Bei der Auswertung nach 15 und 29 Tagen war kein therapeutischer Nutzen durch Azithromycin erkennbar. Auch die Häufigkeit von kardiovaskulären oder anderen Nebenwirkungen war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Damit wurde das Ergebnis einer früheren, ähnlich konzipierten Studie bestätigt.2,3
Warum führt die in vitro nachweisbare hohe antivirale Aktivität des Azithromycins nicht zu einem therapeutischen Erfolg? Der Wirkstoff ist - ähnlich wie Hydroxychloroquin – basisch, hat ein hohes Verteilungsvolumen und reichert sich intrazellulär an. Bei den Prognosen zur möglichen therapeutischen Wirksamkeit bei COVID-19 wurde für die beiden Substanzen meist die in vitro untersuchte Konzentration mit den Gewebekonzentrationen in der Lunge in Beziehung gesetzt. Auch in vitro findet jedoch eine intrazelluläre Anreicherung statt. Die Konzentration in den Zellen sollte für die Berechnungen benutzt werden und nicht die zum Zellkulturmedium zugesetzte Konzentration. Alternativ könnte diese extrazelluläre Konzentration mit der Konzentration im Blut des Patienten verglichen werden. Auf dieses Problem wurde bereits vor einigen Wochen von klinischen Pharmakologen hingewiesen (siehe Beitrag zum Hydroxychloroquin bei Infektio Aktuell am 2. Juli 2020).
2. Oldenburg CE, Doan T. Azithromycin for severe COVID-19. Lancet. 2020 Sep 4:S0140-6736(20)31863-8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31863-8 Epub ahead of print
3. Cavalcanti AB et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020 Jul 23 Epub ahead of print
26. September 2020
Azithromycin und kardiovaskuläre Nebenwirkungen – weitere Studie mit unklaren Ergebnissen
Makrolide sollen nicht bei Patienten mit Risikofaktoren für ventrikuläre Arrhythmien verordnet werden. Über die mögliche Assoziation zwischen Arrhythmien und einer Therapie mit Azithromycin wurde erstmals 2012 berichtet (siehe Heft 4, 2012). In den folgenden Jahren bestätigten drei Untersuchungen die Assoziation, drei andere fanden keinen Zusammenhang. In einer weiteren retrospektiven Studie sollte die mögliche Assoziation nochmals überprüft werden. Insgesamt wurden mehr als sieben Millionen ambulante Antibiotikabehandlungen analysiert, gut 20 % der Patienten wurden mit Azithromycin behandelt, die anderen mit Amoxicillin. Eine Behandlung mit Azithromycin war assoziiert (1) mit einer signifikanten Erhöhung kardiovaskulärer Todesfälle, (2) die Assoziation mit einem plötzlichen Herztod war jedoch nicht signifikant, und (3) eine signifikante Zunahme der Todesfälle durch nicht-kardiovaskuläre Ursachen wurde berechnet. Da eine mögliche plausible Erklärung für die zuletzt genannte Assoziation fehlt, sollten auch diese Ergebnisse mit Zurückhaltung betrachtet werden. Die Möglichkeit unbekannter Störfaktoren, die zu einer Verzerrung des Resultates geführt haben, muss in Betracht gezogen werden.
Zaroff JG et al. Association of Azithromycin Use With Cardiovascular Mortality. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e208199 FREE FULL TEXT
21. September 2020
Behandlung der COVID-19 mit einem monoklonalen Antikörper
In der BLAZE-1-Studie wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines monoklonalen Antikörpers bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu Placebo untersucht. Der von Lilly und AbCellera entwickelte neutralisierende IgG1-Antikörper LY-CoV555 richtet sich gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 und verhindert die Fusion mit der Wirtszelle. In einer Zwischenauswertung der noch laufenden Phase-2-Studie zeigten sich positive Effekte bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Symptomen.1 Der Anteil an Patienten, die stationär behandelt werden mussten, war niedriger als in der Placebogruppe (1,7% bzw. 6%). In der mittleren Dosierung (2.800 mg) konnte auch ein Einfluss auf die Viruslast im Blut festgestellt werden, mit der niedrigeren und der höheren Dosierung von 700 mg bzw. 7000 mg war dieser Effekt nicht nachweisbar. Dadurch wird die Bedeutung des Resultats reduziert. Die Verträglichkeit war gut. Insgesamt sollen etwa 800 Patienten an der Studie teilnehmen. Man wird die endgültigen Resultate abwarten müssen, bevor eine eindeutige Aussage gemacht werden kann. Dieser und andere monoklonale Antikörper könnten jedoch einen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf der Pandemie haben. Sowohl prophylaktische als auch therapeutische Verwendungen erscheinen möglich.2
19. September 2020
Fluorchinolone und Aortenschäden – neue Studien finden keinen Zusammenhang
Im Oktober 2018 informierte ein Rote-Hand-Brief über das mögliche Risiko für Aneurysmen und Dissektionen der Aorta bei einer Therapie mit Fluorchinolonen (s. Infektio aktuell, 26. Oktober 2018). Hintergrund waren die Ergebnisse von retrospektiven Studien aus Kanada, Schweden und Taiwan. Zwei neue retrospektive Studien lassen Zweifel an einem kausalen Zusammenhang aufkommen.1 In Taiwan wurde die gleiche Datenbasis für die Berechnungen wie zuvor benutzt, nun wurden jedoch zum Vergleich Daten von Patienten herangezogen, die mit Amoxicillin / Clavulansäure oder anderen Antibiotika behandelt wurden. Es gab keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko durch Fluorchinolone.2 Die zweite Studie aus den USA kam zu dem Ergebnis, dass das Risiko zwar erhöht war bei Patienten mit Pneumonie, jedoch nicht bei Patienten mit einer Harnwegsinfektion. Da Aortenveränderungen auch als Folge einer bakteriellen Infektion bekannt sind, führten wahrscheinlich Störfaktoren zu diesem unerwarteten Ergebnis.3 Fluorchinolone sollten unter Berücksichtigung der bekannten Risiken und Nebenwirkungen wohl überlegt angewandt werden. Aortenschäden gehören jedoch nicht zu den eindeutig nachgewiesenen Nebenwirkungen.
1: DeGette RL, Grant RW, Mph MD. Observational Study Design Challenges-The Case of Fluoroquinolones and Aortic Disease. JAMA Intern Med. 2020 Sep 8. Epub ahead of print.
7. September 2020
WHO empfiehlt Glukokortikoide bei schwerem Verlauf der COVID-19
Die WHO hat Empfehlungen für die Therapie von COVID-19 Patienten mit ARDS (acute respiratory distress syndrome) ausgesprochen.1 Die Gabe von Dexamethason (6 mg) oder Hydrocortison (50 mg) ist in diesen Fällen indiziert, sie kann die Letalität beim schweren Verlauf der Erkrankung senken. Bei Patienten ohne schweren Verlauf sollen Glukokortikoide nicht angewandt werden. Grundlage dieser Empfehlungen sind die bereits seit Juni bekannten Resultate der RECOVERY-Studie (s. Beitrag vom 17. Juni) in der eine Reduktion der Letalität um etwa ein Drittel durch Behandlung mit Dexamethason erreicht werden konnte und Daten aus sechs weiteren klinischen Studien.2,3
1. WHO, 2. September 2020, Corticosteroids for COVID-19 (Living Guidance) PDF-Datei
5. September 2020
Tocilizumab bei Patienten mit COVID-Pneumonie
Tocilizumab verbesserte im Vergleich zu Placebo nicht die Überlebenschance von Patienten mit einer COVID-Pneumonie, führte aber doch zu einer verkürzten Dauer der stationären Behandlung. Weitere Studien sind notwendig, um die Befunde genauer zu untersuchen. Gibt es vielleicht doch definierte Patientengruppen, die von der Infusion des gegen IL-6 gerichteten Antikörpers profitieren könnten? Oder existieren bestimmte Konstellationen, in denen Tocilizumab als ein Bestandteil einer Medikamentenkombination vorteilhaft sein könnte? Das primäre Ziel der COVACTA-Studie wurde jedoch nicht erreicht, insofern sind die Ergebnisse enttäuschend.
4. September 2020
Harnwegsinfektionen beim Mann
Harnwegsinfektionen beim Mann sind in der Regel als kompliziert einzustufen. Sie treten erst im höheren Lebensalter auf, häufig ist eine Obstruktion durch Hyperplasie der Prostata vorhanden. Angesichts der Zunahme resistenter Erreger – meist handelt es sich um E. coli – wird die Therapie zunehmend problematisch. Häufig sind die isolierten Erreger resistent gegen Fluorchinolone, wie Ciprofloxacin und Levofloxacin, und auch die Aktivität der ß-Laktamantibiotika geht zurück. Nicht selten werden ESBL-bildende Enterobacteriaceae nachgewiesen. Kombinationen aus einem Cephalosporin und einem ß-Laktamaseinhibitor [Ceftolozan plus Tazobactam oder Ceftazidim plus Avibactam] erwiesen sie sich als wirksam und gut verträglich. Sie stellen Alternativen dar, die bei schwerwiegenden fiebrigen Infektionen der Harnwege in Betracht gezogen werden können. Da sie nicht für die ambulante Therapie infrage kommen, bleibt die Therapie der komplizierten Harnwegsinfektionen beim Mann weiterhin ein zunehmendes Problem.
Einen Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 5, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
Weiterhin finden Sie in dem Heft:
Eine detaillierte Beschreibung des antiretroviralen Wirkstoffs Bictegravir (BIKTARVY) finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Das neue Arzneimittel hemmt die Integrase des HI-Virus. Es ist in Form eines Kombinationspräparates zur einmal täglichen Einnahme zusammen mit den Nukleosid-Derivaten Emtricitabin (200 mg) und Tenofoviralafenamid (25 mg) unter dem Namen BIKTARVY im Handel, das pro Tablette 50 mg Bictegravir enthält.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich neuen mikrobiologischen Methoden. Letztendlich stellt sich bei der Beurteilung neuer diagnostischer Methoden die Frage, inwieweit die Behandlung der Patienten durch den Einsatz der Verfahren verändert wird und welchen Einfluss diese Zeitverkürzung auf Letalität oder Liegezeit haben wird.
4. September 2020
Integraseinhibitoren zur antiretroviralen Therapie
Die Integrase ist ein Schlüsselenzym im Replikationszyklus des HI-Virus. Sie katalysiert den Einbau viraler DNA in die Wirts-DNA. Ihre Funktion kann in vier Schritte unterteilt werden - als Angriffspunkt von Arzneistoffen ist bisher nur einer dieser Schritte, der Strangtransfer, bedeutsam. Seit gut zehn Jahren steht mit Raltegravir der erste Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) zur Verfügung, später kamen Elvitegravir, Dolutegravir und Bictegravir hinzu.
In einer aktuellen Übersichtsarbeit werden die Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Integraseinhibitoren zusammengefasst. Dabei wird auch der noch nicht zugelassene neue Integraseinhibitor Cabotegravir berücksichtigt, der demnächst zur Injektion mit lang anhaltender Wirksamkeit verfügbar sein wird.
August 2020
8. August 2020
Heft 4, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Eine aktuelle Bestandsaufnahme der Therapie der COVID-19 erfolgt im Leitartikel. Der klinische Verlauf einer COVID-19 ist sehr variabel. Von asymptomatisch bis hin zur schweren Viruspneumonie mit Zeichen der Hyper-inflammation und Multiorganversagen. Remdesivir (VEKLURY) ist das erste antivirale Arzneimittel, das aufgrund seiner Wirksamkeit in prospektiven klinischen Studien zur Therapie von SARS-CoV-2-infizierten Patienten zugelassen wurde. Allerdings war das Nukleotidanalogon bei leichten Verläufen nicht wirksam, ebenso bei Schwerst-kranken, die mechanisch beatmet werden mussten. In der hyperinflammatorischen Phase der Erkrankung ist Dexamethason offenbar eher geeignet. Die Ereignisse der vergangenen Monate machen deutlich, wie wichtig die sorgfältige klinische Prüfung von Arzneimitteln ist.
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über den neuen ß-Laktamaseinhibitor Relebactam in Kombination mit Imipenem (RECARBRIO) in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Imipenem wird seit mehr als drei Jahrzehnten zur Behandlung bakterieller Infektionen angewandt. Durch Kombination mit dem neu entwickelten ß-Laktamaseinhibitor Relebactam werden zusätzlich Erreger erfasst, die durch ß-Laktamasebildung resistent geworden sind. Die bisherigen klinischen Erfahrungen mit dem neuen Arzneimittel - insbesondere bei Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien - sind noch sehr begrenzt. Der Trend zu neuen ß-Laktamaseinhibitoren setzt sich mit dieser Neueinführung fort, weitere Hemmstoffe der bakteriellen Resistenzenzyme sind in der Entwicklung.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Bakteriostase – Bakterizidie: Klinische Bedeutung“. Entscheidend für den Einsatz einer antimikrobiell wirksamen Substanz ist in Abhängigkeit von der Indikation letztendlich die klinische Erfolgsrate. Bakteriostatisch wirkende antimikrobielle Wirkstoffe können theoretisch durch die Suppression von Virulenzfaktoren Vorteile bieten oder zumindest der Therapie mit bakteriziden Substanzen ebenbürtig sein. Wesentlich sind daher die Ergebnisse klinischer Studien.
Juli 2020
24. Juli 2020
Studie aus Thüringen zeigt: Antikörpertests müssen mit Vorsicht interpretiert werden!
Ein COVID-19-Ausbruch in der kleinen Gemeinde Neustadt-am-Rennsteig in Thüringen konnte Ende März 2020 durch eine strikte Quarantäne gestoppt werden. PCR-Tests wurden bei fast allen Einwohnern des Dorfes durchgeführt, 49 von 865 waren positiv. Ein Team von Wissenschaftlern untersuchte im Mai die Serokonversionsrate der Einwohner. Wegen der bekannten methodischen Probleme wurden sechs verschiedene Tests - zwei ELISA- und vier CLIA/CMIA-Tests - angewandt. Das Ergebnis wurde nur dann als „positiv“ bewertet, wenn mindestens zwei Tests positiv waren. Mehr als 70% der Gemeindemitglieder nahmen teil, ein PCR-Test war zum Zeitpunkt der serologischen Untersuchung bei allen negativ. Von den 620 untersuchten Personen waren Antikörper nur bei 52 (8,4%) sicher nachweisbar, davon hatten 20 zuvor einen positiven PCR-Test gehabt. Andererseits gelang der Antikörpernachweis nur bei etwa der Hälfte der 38 Teilnehmer mit einer zuvor erlittenen SARS-CoV-2 Infektion. Diese Ergebnisse waren unerwartet, ein rascher Abfall der Antikörpertiter nach der SARS-CoV-2-Infektion könnte die Ursache sein.
23. Juli 2020
Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 – weitere aktuelle Studien
Vor kurzem wurden Daten über die Wirkungen und Nebenwirkungen des Impfstoffes mRNA-1273 der Firma Moderna publiziert (s. Beitrag vom 17. Juli). Nun gibt es weitere aktuelle Veröffentlichungen über drei Vakzinen, die eine Immunantwort gegen SARS-CoV-2 induzieren. Die Ergebnisse belegen für alle Kandidaten, dass eine Fortsetzung der klinischen Entwicklung im Rahmen von Phase 3 Studien gerechtfertigt ist. Dabei soll sich zeigen, ob die Vakzinen prophylaktisch wirksam sind und vor einer Infektion mit SARS-CoV-2 schützen.
1. Der Impfstoff der Firma BioNTech (BNT162b1) enthält – ähnlich wie der Moderna Impfstoff - ebenfalls messenger RNA mit modifizierten Nukleosiden in Lipidnanopartikeln. Die Sequenz kodiert für die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des viralen Spikeproteins. Jeweils 12 Teilnehmer erhielten 1 µg, 10 µg, 30 µg, 50 µg oder 60 µg der Nukleinsäure. Immunologische Reaktionen und unerwünschte Wirkungen, wie Kopfschmerzen, Fatigue, Myalgien und Arthralgien traten dosisabhängig auf. Die Reaktionen konnten mit Paracetamol abgeschwächt werden. Nach drei Wochen erhielten die Probanden eine zweite Injektion, die eine verstärkte Wirkung hervorrief. Die höchste Dosis wurde aus Verträglichkeits-gründen nur einmal verabreicht. Bemerkenswert sind hohe Titer neutralisierender Antikörper und der Nachweis virusspezifischer CD4+- und CD8+-Zellen mit der Produktion von IFN- γ. Bereits die niedrigste Dosis von 1 µg verursachte bei zweimaliger Verabreichung RBD-bindende IgG-Antikörper mit Titern, die höher waren, als die im Serum von Rekonvaleszenten.
2. Im Lancet erschienen zwei Arbeiten zu Vektor-basierten Impfstoffen.1 Der in Oxford entwickelte Kandidat ChAdOx1 nCoV-19 wurde 543 Freiwilligen injiziert, die Reaktionen wurden mit denen einer Meningitis-Vakzine verglichen.2 Alle erhielten die gleiche Dosis (5 x 1010 Viruspartikel), zehn Teilnehmer bekamen nach vier Wochen eine zweite Injektion. Die lokalen und systemischen Reaktionen entsprachen den Nebenwirkungen, die auch bei den mRNA-Impfstoffen auftraten. Eine prophylaktische Gabe von Paracetamol verbesserte die Verträglichkeit. Schwerwiegende Reaktionen wurden auch mit dieser Zubereitung nicht registriert. Ein Anstieg von spezifischen, gegen das Spikeprotein gerichteten T-Zellen, war bereits nach sieben Tagen nachweisbar und hielt bis zum Tag 56 an. Dieser Effekt wurde durch die zweite Injektion nicht verstärkt. Die Bildung von IgG-Antikörpern nahm bis zum Tag 28 zu, ein booster-Effekt war nach der zweiten Injektion erkennbar.
In China wurde bei CanSino Biologics ein Vektorimpfstoff mit einem nicht-replikationsfähigen Adenovirus (Ad5) entwickelt, der gegen das Spikeprotein des SARS-CoV-2 gerichtet ist. Die Zubereitung wurde einmalig in zwei Dosierungen (5x1010 oder 1x1011 Viruspartikel) intramuskulär verabreicht und mit Placebo verglichen.3 Bei gleicher Immunogenität war die niedrigere Dosis deutlich besser verträglich. Fieber trat nur bei 16% der Probanden auf, mit der höheren Dosis waren es doppelt so viele. In der Placebogruppe hatten 10% der Teilnehmer Fieber. Bindende Antikörper wurden bei fast allen nachgewiesen, neutralisierende bei etwa der Hälfte. Spezifische T-Zellen waren bei etwa 90% der Probanden unabhängig von der Dosierung nachweisbar.
Da die Methoden für die immunologischen Untersuchungen in den Studien nicht einheitlich und die Ergebnisse störanfällig waren, ist ein direkter Vergleich der Ergebnisse nicht möglich. Eine bessere Standardisierung und Vereinheitlichung der Methoden erscheint dringend erforderlich.
17. Juli 2020
mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 – erwünschte und unerwünschte Wirkungen
Über eine dosis- und zeitabhängige Stimulation des Immunsystems nach Injektion eines Impfstoffkandidaten gegen SARS-CoV-2 berichtet ein Team von Wissenschaftlern im New England Journal of Medicine.1,2 Der Impfstoff mRNA-1273 kodiert für das Spikeprotein S-2P von SARS-CoV-2. Jeweils 15 Probanden erhielten 25, 100 oder 250 µg in einer Lipidnanopartikel-Zubereitung als zweimalige Injektion in den M. deltoideus im Abstand von 28 Tagen. Innerhalb von zwei Wochen waren bindende Antikörper nachweisbar, nach der zweiten Injektion auch neutralisierende Antikörper. Die Titer waren nach der zweiten Injektion ähnlich hoch wie im Serum von COVID-19 Rekonvaleszenten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten nach der höchsten Dosierung auf. Lokale Reaktionen, aber auch systemische Reaktionen, wie Kopfschmerzen und Fieber, Fatigue, Muskel- und Gelenkschmerzen waren vor allem nach der zweiten Injektion sehr häufig und traten dosisabhängig auf. In zukünftigen Studien soll vorzugsweise die 100 µg Dosierung eingesetzt werden. Phase 3-Studien müssen nun zeigen, ob die Aktivierung des Immunsystems vor einer Infektion schützt und ob die Nebenwirkungen für eine breite Anwendung akzeptabel sind.
17. Juli 2020
Impfstoffe für COVID-19
Seit Beginn der COVID-19 Pandemie wird intensiv nach einem Impfstoff gesucht, Mitte Mai startete die US-Regierung die „Operation Warp Speed“, um bis zum Jahresende 300 Millionen Dosen eines Impfstoffs in den Handel zu bringen. Von mehr als 100 möglichen Kandidaten waren zu diesem Zeitpunkt noch 14 in der engeren Auswahl. Die Tabelle gibt einen Überblick über fünf Impfstoffe, die sich zurzeit in den Phasen 1 und 2 der klinischen Prüfung befinden. Es handelt sich um zwei mRNA-Impfstoffe und drei Vektor-basierte Vakzinen. Da die Ribonukleinsäure instabil ist, müssen spezielle Verfahren angewandt werden, um das genetische Material in die Wirtszelle zu transportieren. Durch chemische Stabilisierung und die Verpackung in Nanopartikel kann die Aufnahme der RNA in die Zellen erleichtert werden.
|
Impfstoff
|
Hersteller, Kooperations-partner |
Beschreibung |
|
mRNA-1273 |
Moderna / NIAID / BARDA |
mRNA, Lipid-nanopartikel, kodiert für das Spike-Protein |
|
BNT 162 |
BioNTech / Pfizer / Fosun Pharma |
mRNA, vier mRNA-Formate, Lipid-Nanopartikel, kodieren für das Spikeprotein und die Rezeptor-bindungsdomäne |
|
rVSV |
MSD, IAVI
|
Vektor-Vakzine, rekombinantes vesikuläres Stomatitisvirus (rVSV), antigenes Ziel ist das Spikeprotein |
|
Ad26.COV2-S |
Johnson & Johnson, Janssen |
Vektor-Vakzine, replikationsdefektes Adenovirus Typ 26, mit dem Gen für das Spikeprotein |
|
ChAdOx1
(=AZD1222)
|
AstraZeneca / Jenner Institut der Universität Oxford, BARDA |
Vektor-Vakzine, abgeschwächtes Adenovirus aus Chimpansen, mit dem Gen für das Spikeprotein |
NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases
BARDA: Biomedical Advanced Research and Development Authority
IAVI: International AIDS Vaccine Initiative
11. Juli 2020
Antibiotika in der Zahnmedizin
(Heft 4, 2018 jetzt frei verfügbar)
Zahnärztliche Eingriffe werden in der Mundhöhle und damit grundsätzlich in einem bakteriell kontaminierten Bereich vorgenommen. Die Furcht vor einer lokalen oder disseminierten Infektion über eine Bakteriämie ist daher nicht unbegründet; insbesondere bei sogenannten Hochrisikopatienten mit schlechter oraler Hygiene, voran gegangener oder existierender Periodontitis, bei Rauchern und auch bei Grunderkrankungen mit Infektabwehrproblemen muss mit einer erhöhten Infektionsgefahr gerechnet werden. In einer aktuellen Studie aus Helsinki wurde die Bakteriämie nach Zahnextraktion bei Risikopatienten untersucht. Im Gegensatz zu Amoxicilin oder Ampiciliin erwies sich Clindamycin als unwirksam. Damit konnten frühere Befunde aus ähnlich konzpierten Studien bestätigt werden.
Einen Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 4, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
Weiterhin finden Sie in dem Heft:
Eine detaillierte Beschreibung des Virustatikums Letermovir (PREVYMIS) finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Das neue Arzneimittel wirkt gegen Zytomegalie-Viren (CMV), es hemmt die virale Terminase des Virus. Durch den neuartigen Wirkmechanismus unterscheidet es sich grundsätzlich von anderen verfügbaren Arzneimitteln, die bei CMV-Infektionen gegeben werden können. Angesichts der Resistenzsituation ist es sicherlich als Fortschritt anzusehen, dass nun mehrere Virustatika aus verschiedenen Wirkstoffgruppen für diese Indikationen zur Verfügung stehen.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Mikrobiologischen Diagnostik von C. difficile-Infektionen (CDI).
Epidemiologische Daten verschiedener Studien deuten seit dem Jahr 2000 auf eine Zunahme der Inzidenz von C. difficile – Infektionen hin, wobei ein Teil des Anstiegs auf das zunehmende Bewusstsein der Differentialdiagnose CDI beim Auftreten von Diarrhöen zurückzuführen ist. Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass erst im Lauf dieser Jahre Testsysteme entwickelt wurden, die zeitnah Ergebnisse liefern konnten.
2. Juli 2020
Warum ist Hydroxychloroquin bei COVID-19 nicht wirksam?
In Zellkulturexperimenten mit SARS-CoV-2 zeigte Hydroxychloroquin (HCQ) eine ähnlich hohe in vitro Aktivität gegen das Virus wie Remdesivir. Trotzdem verliefen alle klinischen Studien enttäuschend. Es wurde zunächst berechnet, dass deutlich höhere Konzentrationen im Lungengewebe erzielt werden können, als in vitro für eine Inhibition notwendig ist.1 Dies stellen klinische Pharmakologen der FDA in einer aktuellen Publikation in Frage. Sie verweisen darauf, dass auch in-vitro eine erhebliche intrazelluläre Anreicherung stattfindet. Wenn zur Berechnung die Konzentration benutzt wird, die der Zellkultur zugegeben wird – also die extrazelluläre – muss auch bei den Konzentrationen in der Lunge die extrazelluläre Konzentration eingesetzt werden. Sie gehen davon aus, dass dies der Plasmakonzentration entspricht und berechneten die Quotienten neu. Die Ergebnisse zeigen, dass keine ausreichenden Konzentrationen erwartet werden können.2 Bei Patienten aus der RECOVERY-Studie wurden Serumkonzentrationen von HCQ im Bereich von 0,4 bis 0,6 mg/l bestimmt - Konzentrationen, die kaum höher sind als die EC50 (ca. 0,2 mg/l) in Zellkulturen.3 Da sich die Dosierung aus toxikologischen Gründen nicht weiter erhöhen lässt, sind die „Malariamittel“ trotz ihrer antiviralen und antiinflammatorischen Wirkungen offensichtlich ungeeignet zur Prophylaxe oder Therapie der COVID-19.
2. Juli 2020
Zytokinsturm bei COVID-19?
Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, Chemokine und andere Mediatoren werden vom Immunsystem im Rahmen der Immunabwehr freigesetzt. Die Abgrenzung der komplexen normalen von einer übermäßigen pathologischen Reaktion ist schwierig. Eine erhöhte Zytokinproduktion wird oft als „Zytokinsturm“ bezeichnet, wofür es aber keine exakte Definition gibt. Intensivmediziner aus San Francisco weisen in einem Kommentar darauf hin, dass die Zytokinkonzentrationen bei den COVID-19 Patienten niedriger sind als bei anderen Patienten mit ARDS (acute respiratory distress syndrome). Die Bezeichnung „Zytokinsturm“ ist daher bei Patienten mit einem schweren Verlauf der COVID-19 nicht sinnvoll.
Juni 2020
26. Juni 2020
Tocilizumab bei schwerem Verlauf von COVID-19 Pneumonien
Die sehr schweren Verläufe der COVID-19 sind durch eine übermäßige Reaktion des Immunsystems gekennzeichnet. Durch die erhöhte Produktion zahlreicher Zytokine kommt es zu einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik bis hin zum Lungenversagen und Multiorganversagen. Dabei spielt das Interleukin-6 (IL-6) eine Schlüsselrolle. Der monoklonale Antikörper Tocilizumab (RoActemra®) blockiert sowohl den löslichen als auch membrangebundenen IL-6-Rezeptor und unterdrückt dadurch die Entzündungskaskade. Tocilizumab ist in der EU zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen und wird nun in prospektiven Placebo-kontrollierten Studien bei COVID-19 Patienten geprüft. Bisher liegen nur Daten aus retrospektiven Studien vor. Aktuelle Ergebnisse einer umfangreichen retrospektiven Analyse aus Italien sind vielversprechend.1 Bei intravenöser oder subkutaner Injektion des Arzneimittels konnten die Risiken für einen tödlichen Verlauf und die Notwendigkeit für eine Beatmung von Patienten mit schwerer COVID-19 Pneumonie signifikant reduziert werden. Da die Studie aufgrund des retrospektiven Designs Limitierungen aufweist, müssen die Ergebnisse der prospektiven Studien abgewartet werden, bevor eindeutige Empfehlungen gemacht werden können.2
26. Juni 2020
COVID-19: EMA empfiehlt Zulassung von Remdesivir für Patienten mit Pneumonie und Hypoxie
Die europäische Zulassungsbehörde EMA empfiehlt das Nukleotid-Analogon Remdesivir (VEKLURY) zur Zulassung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zur intravenösen Behandlung einer COVID-19 Pneumonie mit Hypoxie. Initial wird eine Dosis von 200 mg infundiert, dann täglich 100 mg für vier bis maximal neun Tage. Bereits in der kommenden Woche soll in einem Eilverfahren der Vorgang formal von der Europäischen Kommission abgeschlossen werden.1 Die Zulassung stützt sich im Wesentlichen auf die Placebo-kontrollierte ACTT-1 Studie des US-amerikanischen Instituts NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) bei mehr als 1.000 stationär behandelten Patienten. Bei Gabe des Arzneimittels über 10 Tage besserte sich der klinische Zustand der Patienten im Mittel etwa vier Tage rascher als mit der Placebozubereitung (11 Tage vs. 15 Tage). Der Unterschied war noch etwas größer bei Patienten mit schwerem Verlauf (12 Tage vs. 18 Tage). Bei leichtem oder mittelschwerem Krankheitsverlauf war dagegen kein Unterschied erkennbar (5 Tage in beiden Gruppen). Patienten mit einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) oder mechanischen Beatmung profitierten ebenfalls nicht von den Remdesivir-Infusionen. Eine endgültige Analyse der Daten steht noch aus.2
1. First COVID-19 treatment recommended for
EU authorisation. EMA, 25 June 2020
17. Juni 2020
COVID-19: Dexamethason ist bei beatmeten Patienten wirksam
In der RECOVERY-Studie (Randomized evaluation of COVID-19 Therapy) werden in sechs verschiedenen Studienarmen die Wirkungen von Arzneimitteln bei COVID-19 untersucht. Die Sterberate in der als Vergleich herangezogenen Gruppe mit Standardbehandlung war abhängig vom Ausmaß der Lungenfunktionseinschränkung. Innerhalb von 28 Tagen verstarben 41% der Patienten, die beatmet wurden. Die Rate war mit 25% niedriger bei denen, die nur Sauerstoff benötigten und mit 13% am niedrigsten, wenn keine Unterstützung der Atemfunktion notwendig war. Unter den mehr als 2000 Patienten, die mit Dexamethason in niedriger Dosierung von täglich 6 mg behandelt wurden, zeigte sich ein unterschiedliches Therapieergebnis in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung: die Sterberate konnte um ein Drittel bei den beatmeten Patienten reduziert werden (rate ratio: 0,65), bei denen, die nur Sauerstoff erhielten, fiel der Effekt geringer aus (rate ratio: 0,80) und bei denen, die keine Unterstützung der Atemfunktion benötigten, war kein signifikanter Unterschied feststellbar.1 Die Daten zeigen, wie differenziert die therapeutischen Möglichkeiten betrachtet werden müssen. Sie stehen auch im Gegensatz zu den Erfahrungen bei SARS, wonach zunächst ein Einsatz von Glukokortikoiden auch bei COVID-19 grundsätzlich nicht empfohlen wurde, da die Therapie zu einer verlängerten Virusausscheidung führen könnte.2
17. Juni 2020
Heft 3, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Die Feuerwehr hat mit Wasser schon manch einen Brand gelöscht – Bakterien verwenden es, um sich gegen die Bedrohung durch Penicilline und andere Antibiotika zu wehren. Als Werkzeug zur Hydrolyse benutzen sie ß-Laktamasen, eine fast unübersehbare Vielfalt dieser Enzyme ist inzwischen entdeckt worden. Ihr Substratprofil ist sehr unterschiedlich, nicht nur Penicilline, auch Cephalosporine und selbst Carbapeneme werden mit Hilfe der ß-Laktamasen durch Wasser inaktiviert. Heute sind diverse Inhibitoren bekannt, die den weit verbreiteten Resistenzmechanismus ausschalten und die Aktivität der Antibiotika wieder herstellen. Einen Überblick über die ß-Laktamasen und ihre Inhibitoren gibt der Leitartikel im neuen Heft der Zeitschrift für Infektionstherapie (PDF-Datei für Abonnenten mit Passwort verfügbar).
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über das neue, ß-laktamasefeste Cephalosporin Cefiderocol (FETCROJA) in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Es wird nach Komplexbildung mit Eisenionen aktiv durch die äußere Membran gramnegativer Bakterien aufgenommen. Auch gegen Carbapenem-resistente Bakterien besteht eine hohe in vitro-Aktivität. Die bisher vorliegenden klinischen Studien zeigten im Vergleich zu Imipenem / Cilastatin eine mindestens gleich gute Wirksamkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis. Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie war es ähnlich wirksam wie Meropenem. Die Verträglichkeit ist gut. Das neue Antibiotikum stellt eine begrüßenswerte Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten bei schwerkranken Patienten mit Infektionen durch multiresistente Erreger dar.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Bakteriostase – Bakterizidie: Theorie und Experiment“. Die Begriffe bakteriostatisch und bakterizid leiten sich nicht aus Daten klinischer Studien ab, sondern beruhen auf In-vitro-Untersuchungen mit arbiträr festgelegten Parametern. Sind bakteriostatische Antibiotika den bakteriziden Substanzen unterlegen? Zumindest die experimentellen Daten zeigen, dass bakteriostatisch wirkende Antibiotika sehr wohl zu einer Reduktion der bakteriellen Population führen und darüber hinaus zumindest teilweise die Produktion und Freisetzung von Virulenzfaktoren inhibieren.
16. Juni 2020
FDA widerruft die Notfallzulassung für (Hydroxy)-Chloroquin
Eine Notfallzulassung (emergency use authorization) ist per Definition eine Ausnahmeregelung - die FDA hat in der Vergangenheit nur selten zu dieser Maßnahme gegriffen. Nun widerruft die amerikanische Behörde die Notfallzulassung von (Hydroxy)-Chloroquin für die Therapie von COVID-19 Patienten. Es sei „unwahrscheinlich, dass diese Arzneimittel bei der SARS-CoV-2-Infektion wirksam sind“. Anhaltende Berichte über schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen der Medikamente weisen darüber hinaus auf Risiken hin, die mit den Malariamitteln verbunden seien. Die aktuelle Bewertung ergebe keinen Nutzen, der größer sei als die möglichen Risiken. Die Notfallzulassung war am 28. März erlassen worden.
Die Maßnahme weist erneut darauf hin, wie wichtig eine sorgfältige klinische Prüfung von Arzneimitteln ist. Eine rasche Übertragung von in-vitro Daten auf die klinische Anwendung führte schon häufiger auf Irrwege.
FDA, US Food and Drug Administration. HCQ and CQ revocation letter. June 15, 2020 (PDF-Datei)
5. Juni 2020
Publikation zu Hydroxychloroquin zurückgezogen
Mit einer kurzen Mitteilung im Lancet informieren am 4. Juni Mandeep R Mehra von der Harvard Medical School, Boston, und andere Autoren über die Rücknahme ihrer Lancet-Publikation vom 22. Mai 2020. Die dort ausgewerteten Daten von mehr als 96.000 Patienten waren von Surgisphere, einer von dem US-Chirurgen Sapan Desai 2008 gegründeten Firma, zur Verfügung gestellt worden. Die Analyse sollte nun von unabhängigen Dritten überprüft werden, was jedoch aus verschiedenen Gründen nicht möglich war.
Wohl nie zuvor hatte eine Therapiestudie so rasche und weitreichende Konsequenzen gehabt, wie die Arbeit von Mehra und Kollegen. In ihrer multinationalen Registerstudie wurde die Therapie von stationär behandelten COVID-19 Patienten mit (Hydroxy-)Chloroquin ausgewertet. Bei fehlender therapeutischer Wirksamkeit fanden die Autoren ein deutlich gestiegenes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. In der Kontrollgruppe mit mehr als 81.000 Patienten verstarben 9,3% der Patienten, bei einer Behandlung mit Hydroxychloroquin plus Makrolid lag die Mortalität bei 23,8% (6221 Patienten). In drei weiteren Gruppen mit (Hydroxy-)Chloroquintherapie zeigten sich ähnliche Resultate. Die Daten wurden von anderen Wissenschaftlern bereits früh nach der Publikation als unplausibel und zweifelhaft eingestuft.
Trotzdem hatte die Publikation weitreichende Konsequenzen. Wenige Tage nach der Veröffentlichung unterbrach die WHO den Hydroxychloroquin-Arm der Solidarity-Studie, auch in Deutschland und mehreren europäischen Ländern wurden Studien mit den Malariamitteln unterbrochen. Nun bestehen auch bei den Autoren erhebliche Zweifel an der Wahrhaftigkeit der Publikation. Die WHO hat inzwischen den Stop des Hydroxychloroquin-Arms wieder aufgehoben.
Da offenbar grundsätzliche Bedenken hinsichtlich der Validität der Daten von Surgisphere bestehen und eine Überprüfung der Rohdaten nicht möglich ist, haben die Autoren eine weitere Publikation, die im New England Journal of Medicine bereits Anfang Mai erschien zurückgezogen. In dieser Arbeit wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen COVID-19 und der Therapie mit ACE-Inhibitoren und Sartanen anhand von Surgisphere-Daten analysiert.
4. Juni 2020
COVID-19: Prophylaxe mit Hydroxychloroquin ohne erkennbare Wirkung
Die Ergebnisse aus klinischen Studien mit (Hydroxy-)Chloroquin bei Patienten mit fortgeschrittener COVID-19 sind bisher enttäuschend. Die beschriebene hohe In vitro-Aktivität in SARS-CoV-2 infizierten Zellkulturen lässt sich therapeutisch nicht umsetzen. Zudem wurde von der EMA und anderen Institutionen vor den kardiotoxischen Risiken der Wirkstoffe gewarnt.1 Möglicherweise ist die Erkrankung bereits zu weit fortgeschritten, wenn Patienten stationär behandelt werden müssen. Optimisten vermuteten, dass die antivirale Wirkung bei Patienten besser erkennbar wäre, wenn der Wirkstoff frühzeitig genommen wird. Nun wurde erstmals eine Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie publiziert, die eine prophylaktische Verwendung von Hydroxychloroquin bei insgesamt 821 asymptomatischen Personen untersuchte, die in engem Kontakt mit COVID-19-Patienten standen. Innerhalb von vier Tagen nach dem Kontakt im Haushalt oder beruflichen Umfeld wurde das Arzneimittel an die Teilnehmer per Kurier verschickt. Initial bekamen die Teilnehmer 800 mg und bereits sechs bis acht Stunden später weitere 600 mg, anschließend täglich 600 mg. Die Inzidenz neuer COVID-19-Erkrankungen war in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich: 11,8% mit Hydroxychloroquin und 14,3% in der Placebogruppe (95KI: -7,0 bis 2,2; p=0,35). Die Studie hat gewisse Schwächen, die Autoren bezeichnen das Studiendesign als „pragmatisch“. Die Teilnehmer wurden über soziale Netzwerke rekrutiert. Die Diagnosen waren nicht medizinisch bestätigt, ein Labornachweis des Virus konnte wegen des Mangels an Testmöglichkeiten in den USA in dieser Studie nur bei einigen Patienten gemacht werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfreulicherweise nicht beobachtet, gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö, waren jedoch deutlich häufiger in der Verum- als in der Placebogruppe.2
2. Juni 2020
Aktuelle Mitteilungen der EMA / CHMP
1. Lefamulin – das erste Pleuromutilin 70 Jahre nach der Entdeckung
Lefamulin (XENLETA) ist das erste Antibiotikum aus der Gruppe der Pleuromutiline, das zur systemischen Anwendung beim Menschen in den Handel kommt. Damit sind sieben Jahrzehnte vergangen zwischen der Erstbeschreibung dieser Antibiotikaklasse und der ersten humantherapeutischen Verwendung. Ende Mai empfahl das EMA-Komitee für Humanarzneimittel (CHMP) die Zulassung des Präparates für die Behandlung der „ambulant erworbenen Pneumonie bei erwachsenen Patienten, wenn die sonst üblichen Antibiotika nicht geeignet sind“. Es wird in etwa zwei Monaten zur Injektion und auch in Tablettenform zur oralen Therapie zur Verfügung stehen. Lefamulin hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese und wirkt vor allem im grampositiven Bereich des Spektrums. In zwei umfangreichen klinischen Studien erwies es sich bei täglicher Dosierung von zweimal 600 mg als ebenso wirksam wie einmal täglich verabreichtes Moxifloxacin (400 mg) bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie. Diarrhöen und andere gastrointestinale Nebenwirkungen waren die häufigsten Nebenwirkungen.
1. CHMP / EMA, Lefamulin (XENLETA) Summary of opinion (initial authorisation), 28. May 2020
2. Bulevirtid – ein Peptid-Virustatikum zur Therapie der Hepatitis D
Das Hepatitis D-Virus (HDV) kommt nur bei Patienten mit einer Hepatitis B vor – es ist für seine Vermehrung auf das Hepatitis B-Virus (HBV) angewiesen. Die Erkrankung ist in Deutschland selten. Trotz mäßiger Wirksamkeit wird die chronische Infektion bisher mit Peginterferon behandelt, Nukleos(t)id-Analoga sind unwirksam. Bulevirtid (= Myrcludex B, HEPCLUDEX) – ein Wirkstoff mit Peptidstruktur - bindet an den Gallensäuretransporter NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide) und blockiert dadurch den Eintritt der Viren in die Hepatozyten. Bei täglicher subkutaner Injektion von 2 mg Bulevirtid sinkt die Konzentration der HDV RNA und die ALT-Werte normalisieren sich. Zusammen mit Peginterferon besteht eine synergistische Wirkung. Bei einigen Patienten kam es auch zu einer HBsAg Serokonversion. Das CHMP hat Bulevirtid Ende Mai zur Zulassung empfohlen.
3. Zabdeno / Mvabea - ein Ebola-Impfstoff mit zwei Komponenten
Das CHMP empfiehlt die Zulassung eines neuartigen Impfregimes gegen Ebola Fieber. Die Vakzination besteht aus zwei Komponenten. Zunächst wird ZABDENO (Ad26.ZEBOV) injiziert, ein Ad26-Vektorimpfstoff, der das Glykoprotein des Zaire-Ebolavirus kodiert. Acht Wochen später wird der Impfstoff MVABEA (MVA-BN-Filo) als booster-Injektion verabreicht, der Glykoproteine verschiedener Ebolavirus-Varianten beinhaltet. In klinischen Studien wurde bei Erwachsenen und Kindern gezeigt, dass eine Immunantwort gegen Ebolaviren induziert wird und dass der Impfstoff sicher ist. Nebenwirkungen treten in Form von lokalen und allgemeinen Reaktionen, wie Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, auf. Die genaue Schutzwirkung beim Menschen wurde nicht untersucht, sondern aus Tierexperimenten extrapoliert.
Mai 2020
30. Mai 2020
Demnächst: zwei neue Optionen für die antiretrovirale Therapie
1. Temsavir blockt gp-120 und hemmt den Eintritt von HIV
Der Eintritt des HI-Virus in menschliche Zellen ist ein komplexer Vorgang. Zunächst bindet der Erreger mit seinem Glykoprotein gp-120 an CD4-Rezeptoren. Die dadurch ausgelöste Konformationsänderung des gp-120 erleichtert die Bindung an einen Korezeptor, entweder CCR5 oder CXCR4. Eine anschließende weitere Anpassung der Proteinstruktur ermöglicht das Eindringen des Fusionspeptids in die Zellmembran der Wirtszelle und schließlich die Fusion der Membranen. Temsavir und sein Prodrug Fostemsavir sind die ersten Substanzen aus einer neuen Gruppe von antiretroviralen Wirkstoffen, die direkt an gp-120 auf der Virusoberfläche binden und den Konformationswechsel verhindern (Attachment-Inhibitoren). Dieser neuartige Wirkmechanismus ermöglicht die Therapie von Patienten, bei denen andere antivirale Mittel aufgrund von Resistenzentwicklungen nicht mehr wirksam sind. In einer Phase-III-Studie erwies sich Fostemsavir als geeignet zur Behandlung von Patienten mit einer Multiresistenz der HI-Viren. Die Studie wurde Ende März veröffentlicht, bereits vor einigen Monaten wurde ein Zulassungsantrag bei der EMA gestellt.1,2
2. ViiV Healthcare Pressemitteilung, 10. Januar 2020
2. Cabotegravir – eine Injektion pro Monat ist ausreichend
Nach der chemischen Struktur handelt es sich bei dem neuen Cabotegravir um einen engen Verwandten von Dolutegravir. Das pharmakokinetische Verhalten der beiden Integraseinhibitoren unterscheidet sich jedoch deutlich. Cabotegravir wird mit einer Halbwertzeit von etwa 40 Tagen eliminiert. Das ermöglicht ein langes Dosierungsintervall. In zwei klinischen Studien - ATLAS und FLAIR - wurde ein Kombinationspräparat aus Cabotegravir und Rilpivirin einmal pro Monat injiziert und mit der Wirkung einer einmal täglichen Einnahme einer Dreierkombination verglichen. In beiden Studien waren die Patienten zunächst einige Monate mit einer Standardtherapie behandelt worden. Unter diesen Bedingungen erwies sich die monatliche Injektion der Zweierkombination nach 48 Wochen als nicht unterlegen. Trotz einer hohen Rate von lokalen Injektionsreaktionen (>80%), die als leicht bis moderat eingestuft wurden und innerhalb von drei Tagen wieder abgeklungen waren, bevorzugte eine große Mehrheit der Studienteilnehmer die neue Therapieoption.1,2 Weitere Erfahrungen sind notwendig, um den Stellenwert dieser neuen Injektionstherapie genauer abschätzen zu können. Trotz umfangreicher klinischer Prüfung ist das Kombinations-präparat derzeit noch nicht im Handel. Die US-amerikanische FDA versagte dem neuen Arzneimittel im Dezember 2019 die Zulassung mit dem Hinweis auf Herstellungs- und Kontrollprobleme. In Kanada wurde die Kombination unter dem Namen CABENUVA im März 2020 zugelassen.3
3. ViiV Healthcare, Pressemitteilung 20. März 2020
12. Mai 2020
Rote-Hand-Brief
Brivudin – neue Warnhinweise zur Vermeidung lebens-bedrohlicher Interaktionen
Brivudin (ZOSTEX u.a.) wird bei Herpes zoster angewandt. Die gleichzeitige Gabe von Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln ist laut Fachinformation strikt kontraindiziert. Ein Mindestabstand von vier Wochen muss bei der Behandlung mit Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln eingehalten werden, da das Virustatikum den Abbau des Zytostatikums nachhaltig hemmt (s. Beitrag im Heft 4, 2010 dieser Zeitschrift).
In einem Rote-Hand-Brief wird auf diese lang bekannte, lebensbedrohliche Interaktion erneut aufmerksam gemacht. Mehrere neue Vorsichtsmaßnahmen werden ergriffen. Unter anderem wird die Beschriftung des Umkartons überarbeitet, um noch stärker auf die Einhaltung des 4-Wochen-Intervalls zwischen der Behandlung mit Brivudin und Fluoropyrimidinen hinzuweisen.
7. Mai 2020
Remdesivir – die FDA erteilt Notfallgenehmigung, die EMA überprüft die Datenlage
Die bisher vorliegenden Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zur Behandlung der COVID-19 mit Remdesivir waren für die FDA ausreichend, für das Nukleotidanalogon eine Notfallgenehmigung zu erteilen. Die emergency use authorisation (EUA) gilt für Patienten mit einem schweren Verlauf der Erkrankung, der durch eine Sauerstoffsättigung von ≤94% oder die Notwendigkeit der Beatmung oder der extrakorporalen Membranoxygenierung definiert ist. Leber- und Nierenfunktion müssen vor Beginn der Therapie kontrolliert werden, da sich an diesen Organen toxische Wirkungen manifestieren könnten. Die verfügbaren Daten wurden in einem Fact Sheet for health care providers zusammengefasst.
Für Europa hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA ein Rolling Review Verfahren – eine gleitende Überprüfung – für Remdesivir bei COVID-19 eingeleitet. Auch die EMA bezieht sich auf die ACTT-Studie, in der die Krankheitsdauer durch das Virustatikum im Vergleich zu Placebo um etwa vier Tage verkürzt wurde (siehe Infektio Aktuell, 30. April). Zurzeit werden in Deutschland und Europa COVID-19 Patienten im Rahmen von klinischen Studien und Härtefallprogrammen mit dem Medikament behandelt.
Eine kurze Beschreibung der bisher bekannten Eigenschaften des Virustatikums (antivirale Aktivität, Pharmakokinetik, klinische Studien etc.) finden Sie hier (Infektio.de, Antiinfektiva, Neueinführungen / Kurzbeschrei-bungen).
4. Mai 2020
Proteinbindung von Antibiotika, Heft 3, 2018
Die Auswirkungen der Proteinbindung auf die antibakterielle Aktivität der Antibiotika sind seit langem bekannt. Nur der freie, nicht gebundene Anteil ist antibakteriell wirksam. Der Einfluss der Proteinbindung ist jedoch komplex und wird durch die Angabe des Prozentwertes der Bindung allein nicht ausreichend beschrieben. Unabhängig von der Bindung können körpereigene Proteine und Antibiotika synergistische Wirkungen entfalten. Angesichts dieser Erkenntnisse stellt sich die Frage, wie die komplexen Wirkstoff-Protein-Interaktionen am besten in den PK/PD-Berechnungen berücksichtigt werden sollten. Trotz jahrzehntelanger Forschung bleiben selbst bei Phänomenen, die auf den ersten Blick einfach erscheinen, zahlreiche Fragen offen.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 3, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar. Weiterhin finden Sie in dem Heft:
Eine detaillierte Beschreibung des Präparates JULUCA finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Es handelt sich um eine Kombination aus Dolutegravir plus Rilpivirin zur dualen Therapie der HIV-Infektion. Bei Patienten, die seit mindestens sechs Monaten unter einer Dreifachtherapie stabil eingestellt sind, ist ein Wechsel zu der Zweifachbehandlung möglich. Die neue therapeutische Option ist eine interessante Möglichkeit etwa bei Patienten, die ein Tenofovir-haltiges Regime nicht vertragen.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Empfindlichkeitstestung von Pilzen. Ein Aspekt der erfolgreichen Therapie von invasiven Infektionen durch Spross- oder Schimmelpilze ist neben der Prädisposition des Patienten die Empfindlichkeit der Pilze gegenüber Antimykotika. Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden Testmethoden zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) publiziert, welche heute als Referenzmethode gelten. Allerdings ist die Zeitdauer zwischen Abnahme der Probe und dem Eintreffen des Antimykogramms zum Teil sehr lang. Dies ist in vielen Fällen für klinische Entscheidungen in kritischen Fällen zu lange. Künftiges Ziel der Entwicklungen sind schnelle Methoden zur Detektion von Resistenzmechanismen auf molekularer Ebene.
April 2020
30. April 2020
Remdesivir-Infusionen oder Placebo: nur geringe Unterschiede erkennbar
Unter allen bisher untersuchten Wirkstoffen besitzt Remdesivir die höchste in vitro-Aktivität gegen SARS-CoV-2. Die klinischen Studien mit dem Arzneimittel verliefen allerdings eher enttäuschend. Daran ändert auch die erste Placebo-kontrollierte Studie an mehr als 200 Patienten aus China nichts, die im Lancet erschien.
Die Teilnehmer wurden innerhalb von 9 bis 12 Tagen nach Symptombeginn in die Studie aufgenommen. Der Rückgang der Viruslast war in beiden Gruppen sehr ähnlich. Auch die Zeit bis zur klinischen Besserung unterschied sich in der per-protocol-Analyse nur um zwei Tage: 21 Tage bei intravenöser Behandlung mit dem Nukleotidanalogon und 23 Tage bei Infusion einer Placebozubereitung. Betrachtet man Patienten, die innerhalb von maximal 10 Tagen nach Symptombeginn die erste Infusion erhielten, ist der Unterschied etwas deutlicher, aber statistisch nicht signifikant (18 vs. 23 Tage). Bei 12% (18/155) der mit Remdesivir Behandelten musste die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, in der Placebogruppe waren es 5% (4/78). Innerhalb von 28 Tagen verstarben 13% (Placebo) bzw. 14% (Remdesivir) der Patienten.
In einer Pressemitteilung berichtet das US-amerikanische Institut NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) über vorläufige Ergebnisse der ACTT-Studie (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), die ähnlich konzipiert ist, wie die Untersuchung aus China. Die Zeit bis zur klinischen Besserung lag bei 11 Tagen bzw. 15 Tagen und war damit durch das Arzneimittel signifikant verkürzt; 8% bzw. 11,6% der Patienten verstarben (Remdesivir vs. Placebo), auch in dieser Studie war der Unterschied bei der Sterblichkeit statistisch nicht signifikant (p=0,059).
NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. April 29, 2020
24. April 2020
COVID-19 bei Patienten mit antihypertensiver Therapie – aktuelle Daten aus China
SARS-CoV-2 gelangt über das ACE2-Enzym in die menschlichen Zellen. Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, also ACE-Inhibitoren (ACEI) und Angiotensin-1-Rezeptor-Blocker (ARB), werden häufig zur antihypertensiven Therapie eingesetzt. Da in Tierexperimenten eine Zunahme des ACE2 durch diese Wirkstoffe festgestellt wurde sind Bedenken geäußert worden, eine entsprechende Therapie könnte den Verlauf einer COVID-19 ungünstig beeinflussen (siehe Beitrag am 30. März 2020).
Retrospektive Daten von Patienten aus Wuhan, China, zeigen jedoch keine ungünstige Wirkung der Medikamente auf den Verlauf der Infektion.1 Eine weitere, ähnlich konzipierte Datenauswertung von mehr als 1.000 Patienten mit Hypertonie kam zu dem Ergebnis, dass die Einnahme der Antihypertensiva zu einer reduzierten Sterblichkeit führte: 3,7% (7/188) Patienten mit Einnahme von ACEI oder ARB verstarben während des Klinikaufenthalts im Vergleich zu 9,8% (91/940) hypertensiven Patienten, die nicht mit diesen Wirkstoffen behandelt wurden.2
Beide Arbeiten bestätigen die Empfehlungen der Fach-gesellschaften, eine antihypertensive Behandlung mit ACEI oder ARB wegen COVID-19 nicht zu unterbrechen.3
22. April 2020
Remdesivir ist wirksam bei Rhesusaffen mit Corona-virusinfektion bei sehr frühem Behandlungsbeginn
Remdesivir erwies sich als wirksam bei Rhesusaffen, die nur 12 Stunden zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert wurden. Insgesamt sechs Tiere erhielten das Nukleotidanalogon am ersten Tag der Studie in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht, in den fünf folgenden Tagen wurden täglich 5 mg/kg infundiert. Die Makaken zeigten weniger Dyspnoe / Tachypnoe und in der röntgenologischen Diagnostik eine geringere Lungenbeteiligung als virusinfizierte Kontrollen, die das Vehikel erhalten hatten. Die Effektivität des Arzneistoffs zeigte sich auch in der histologischen Untersuchung der Lungen nach Abschluss des Versuchs. In der Bronchiallavage wurden bereits nach 12 Stunden deutlich reduzierte Virustiter nachgewiesen, am dritten Tag waren keine infektiösen Viren mehr nachweisbar. In Abstrichen von Nase, Rachen und Rektum blieben dagegen infektiöse Viren im Verlauf der Studie nachweisbar. Die Autoren empfehlen, mit der Behandlung von Patienten so früh wie möglich zu beginnen, um einen maximalen Behandlungserfolg zu erzielen.
Kommentar:
Die Gabe des Virustatikums innerhalb weniger Stunden nach der Infektion entspricht nicht realen Bedingungen im Rahmen der Pandemie. In diesem Versuch wurde eine höhere Dosierung verwendet als in einem früheren Experiment mit Ebolaviren bei Rhesusaffen (10 mg/kg, gefolgt von 3 mg/kg täglich). Die klinischen Studien werden mit einem einheitlichen Dosierungsregime von 200 mg initial, gefolgt von 100 mg täglich durchgeführt. Bei durchschnittlichem Körpergewicht also etwa 3 mg/kg, gefolgt von 1,5 mg/kg täglich. Es stellt sich die Frage, warum beim Patienten niedrigere Dosierungen als bei den nicht-menschlichen Primaten verwendet werden und warum nicht auch in der Klinik eine Dosierung nach Körpergewicht empfohlen wird. Publikationen zur Pharmakokinetik des Remdesivir bei Patienten mit Übergewicht, Niereninsuffizienz oder anderen Situationen, die die Kinetik beeinflussen können, gibt es bisher nicht. Ein nephrotoxisches Potenzial von Remdesivir ist offenbar aus den vorklinischen Studien bekannt.
Da die Infektion häufig unbemerkt oder nur mit einer leichten Symptomatik verläuft und zu Beginn der Erkrankung nicht erkennbar ist, bei welchem Patienten ein schwerer Verlauf zu erwarten ist, wird das Dilemma deutlich. Die intravenöse Infusion eines Arzneistoffs mit möglichen unerwünschten Wirkungen ist nicht bei jedem Patienten sinnvoll und praktikabel, bei schwerem Verlauf kommt dagegen die Behandlung mit dem Virustatikum wahrscheinlich zu spät. Die kritische Frage ist also, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt unter Abwägung des Nutzens und der Risiken die Infusionen erhalten soll. Dies kann nur in klinischen Studien geklärt werden.
20. April 2020
Remdesivir bewirkt RNA-Kettenabbruch
Remdesivir hemmt die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) und stoppt die Vermehrung von SARS-CoV-2 in niedrigen Konzentrationen. In aktuellen Arbeiten mit dem isolierten Enzym konnten Details des Wirkmechanismus geklärt werden. Im Gegensatz zu einigen klassischen Nukleosidanaloga, die nach Triphosphorylierung und Einbau in die Nukleinsäure unmittelbar einen Kettenabbruch verursachen, geschieht dies nicht sofort, wenn die Polymerase Remdesivir-Triphosphat als Substrat verwendet. Drei weitere Nukleotide werden zunächst der wachsenden Kette hinzugefügt, bevor es zum Kettenabbruch kommt. Dies zeigten Experimente mit gereinigter Polymerase, die aus den viralen Proteinen nsp8 und nsp12 besteht.
20. April 2020
Hydroxychloroquin – kein Nutzen bei Patienten mit hypoxischer COVID-19-Pneumonie
In Frankreich erhielten 84 Patienten mit einer COVID-19-Pneumonie 600 mg Hydroxychloroquin pro Tag nach der Aufnahme in ein Krankenhaus. Die Sauerstoffsättigung lag im Median bei 92%, jeder fünfte wurde innerhalb von sieben Tagen auf die Intensivstation verlegt oder verstarb. Es bestand kein signifikanter Unterschied zu einer Vergleichsgruppe, die bei ähnlich kritischem Zustand das Medikament nicht erhalten hatten. Bei acht der 84 Patienten kam es zu Veränderungen im EKG, die zum Absetzen der Medikation führten. Die Ergebnisse sprechen insgesamt nicht für die Therapie mit Hydroxychloroquin bei COVID-19-Patienten, bei denen eine schwere Pneumonie besteht.
20. April 2020
Studie mit hoch dosiertem Chloroquin abgebrochen
In Manaus, Brasilien, wurden COVID-19-Patienten mit zwei verschiedenen Dosierungen von Chloroquin behandelt: entweder 2 x tgl. 600 mg für 10 Tage (Gesamt: 12,0 g; n=41) oder 1 x tgl. 450 mg nach einer Initialdosis von 2 x tgl. 450 mg für insgesamt fünf Tage (Gesamt: 2,7 g; n=40). Alle Patienten erhielten zusätzlich Azithromycin. Unter den Teilnehmern in der Hochdosisgruppe kam es zu einer deutlichen QT-Verlängerung, bei 19% (7/37) wurde ein QTc-Intervall von >500 msec gemessen, in der Gruppe mit niedriger Dosierung bei 11% (4/36). Bei zwei bzw. einem Patienten kam es zu einer ventrikulären Tachykardie. Im Vergleich zur niedrigeren Dosierung bestand ein Trend zu höherer Sterblichkeit bei Patienten, die zweimal täglich 600 mg erhielten. Die Studie wird fortgesetzt, jedoch werden keine Patienten mehr mit der hohen Dosierung behandelt.
20. April 2020
Antivirale Aktivität von Azithromycin
Azithromycin zählt zu den Makrolidantibiotika - da das Molekül jedoch ein zusätzliches Stickstoffatom besitzt, wird es auch als Azalid bezeichnet. Durch diese Strukturänderung bekommt der Wirkstoff ungewöhnliche pharmakokinetische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein hohes Verteilungsvolumen von 31 L/kg und die Anreicherung in sauren Zellorganellen, den Endosomen / Lysosomen. Die damit verbundene pH-Erhöhung beeinträchtigt die Endocytose von Viren und die Freisetzung ihres genetischen Materials. Für Chloroquin sind die Verhältnisse ähnlich, damit könnten zwei Wirkstoffe, die ansonsten sehr unterschiedlich sind, aufgrund ihrer basischen Eigenschaften ähnliche antivirale Wirkungen zeigen. Für SARS-CoV-2 wurde in der Kultur von Verozellen eine inhibitorische Konzentration von 2,1 µM Azithromycin bestimmt (EC50), die Konzentration für Hydroxychloroquin lag in einem ähnlichen Bereich (EC50: 4,17 µM). Unter Berücksichtigung der molekularen Masse von 749 für Azithromycin lässt sich folgendes berechnen: die Serumkonzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg liegen unter den Hemmwerten (Quotient: 0,25), in den Alveolarmakrophagen jedoch deutlich darüber (Quotient: 122). Damit sind die pharmakologischen Voraussetzungen für klinische Studien mit Azithromycin bei COVID-19 gegeben. Am 20. April 2020 wurden bei www.clinicaltrials.gov 38 Studien registriert, in denen das Azalid allein oder in Kombination mit Hydroxychloroquin klinisch untersucht wird.
Abbildung: pH-Wert-abhängige Verteilung lipophiler basischer Amine (logP >1; pKa >6,5). Die nicht-ionisierte Form (R-NH2) des Amins diffundiert leicht durch die Zellmembran, die ionisierte Form (R-NH3+) jedoch nicht. Die Anreicherung der ionisierten Form in Lysosomen findet statt, weil das geladene Molekül nicht zurückdiffundieren kann (sog. „Ionenfalle“). Diese Situation trifft zu für die basischen Wirkstoffe Azithromycin und Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin.
16. April 2020
Bayer spendet Chloroquin-Tabletten
Bayer produzierte jahrzehntelang Chloroquin, stellte aber vor einigen Monaten die Produktion ein (siehe Beitrag am 14. März 2020). Inzwischen wurde diese Entscheidung revidiert und Bayer hat bereits mehrere Millionen Tabletten Chloroquin an Regierungen verschiedener Länder gespendet, darunter China, Italien und die USA. Aktuell meldet das Pharmaunternehmen, dass acht Millionen Chloroquin-Tabletten an die deutsche Bundesregierung gespendet werden, um den Kampf gegen COVID-19-Erkrankungen zu unterstützen.
Bayer AG, Corona-Ticker, 14. April 2020
15. April 2020
Arzneimittelentwicklung in Zeiten der Pandemie
Die Ungeduld ist verständlich: da Hydroxychloroquin in Zellkulturen die Vermehrung von SARS-CoV-2 bereits bei Konzentrationen im mikromolaren Bereich hemmt, sollte es auch zur Therapie der COVID-19 geeignet sein. Warum dauert es so lange, bis diese oder eine andere Substanz – zum Beispiel Remdesivir - zugelassen wird? Gut ein Dutzend Wirkstoffe sind seit Wochen in der Diskussion.1 Die Erfahrung zeigt jedoch, dass kurze Schlussfolgerungen zu falschen Empfehlungen führen können.
Während der H1N1-Influenza-Epidemie 2009 / 2010 wurde von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA das Prüfpräparat Peramivir für schwerkranke Influenza-Patienten freigegeben. Der Wirkstoff hemmt in vitro die Virusvermehrung bereits bei nanomolaren Konzentrationen, ein möglicher therapeutischer Nutzen erschien daher wahrscheinlich. Es handelte sich dabei um ein neues administratives Procedere, eine emergency use authorisation (EUA). Erst einige Jahre später zeigte eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, dass der Neuraminidaseinhibitor im Vergleich zu Placebo keinen Nutzen bei Patienten mit komplizierter Influenza hat. Die heutige Zulassung erstreckt sich daher auf die Behandlung der unkomplizierten Grippe.2,3
Nun hat die FDA – wohl auch unter dem wachsenden öffentlichen Druck – zum zweiten Mal in ihrer Geschichte eine EUA für veröffentlicht, diesmal für Hydroxychloroquin bei COVID-19 (s. Beitrag am 31. März 2020). Die Resultate kontrollierter Studien wurden nicht abgewartet. Bleibt zu hoffen, dass die Entscheidung in Kürze durch die Ergebnisse randomisierter Studien bestätigt wird.
2. Rome B, Avorn J. Drug evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med 2020 Apr 14 (ahead of print) FREE FULL TEXT
3. Full prescribing information RAPIVAB (peramivir injection).
11. April 2020
Leitlinien der IDSA zu COVID-19
(Infectious Diseases Society of America)
Zahlreiche Empfehlungen zur Behandlung von Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion wurden in den vergangenen Wochen ausgesprochen. Bisher steht keine auf dem soliden Fundament klinischer Studien. Ungewöhnlich rasch hat die IDSA (Infectious Diseases Society of America) alle verfügbare Evidenz zur Behandlung von COVID-19-Patienten zusammengetragen und als Leitlinie veröffentlicht. Immerhin werden sieben Empfehlungen gegeben, stets wird dabei die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie als notwendig bezeichnet. Eine regelmäßige Aktualisierung wird folgen, ebenso wie Leitlinien zur Diagnostik und Prävention der Erkrankung.
Infectious Diseases Society of America, April 11, 2020
Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection
11. April 2020
Redaktion und Herausgeber der Zeitschrift für Infektionstherapie wünschen allen Lesern von Infektio Aktuell trotz der momentanen Einschränkungen erholsame Feiertage und weiterhin gute Gesundheit. Seien Sie zur rechten Zeit am rechten Ort - so wie der Doktorand im folgenden Beitrag!
11. April 2020
COVID-19 statt Masern – ein Doktorand wechselt das Thema
Ensheng Dong war zur rechten Zeit am rechten Ort. Er arbeitet im ersten Jahr als Doktorand am Institut für Ingenieurswesen an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore. Sein Thema war zunächst die Ausbreitung der Masern als seine Betreuerin, Lauren Gardner vom Center for Systems Science and Engineering ihm vorschlug, das Thema zu wechseln. Statt Masern sollte er sich nun der neuen Krankheit aus China widmen, die inzwischen als COVID-19 bekannt ist. Dank der Vorarbeiten war die website in kurzer Zeit fertig, bereits am 22. Januar war sie verfügbar. Die Urheber hatten einige hundert bis tausend Besucher pro Tag erwartet, heute wird die „Anzeigetafel“ täglich mehr als 1 Milliarde mal aufgerufen. Trotz gewisser Mängel und gelegentlicher Kritik an dem methodischen Vorgehen, wird die Seite heute in aller Welt von Wissenschaftlern, Medien und anderen als eine wichtige Quelle für die Beschreibung der aktuellen Situation der SARS-CoV-2-Pandemie genutzt.
11. April 2020
Remdesivir bei schwerkranken COVID-19-Patienten
Die ersten Ergebnisse einer Therapie von COVID-19-Patienten mit Remdesivir aus dem compassionate use-Programm des Herstellers sind von großem Interesse. Daten von 53 schwerkranken Patienten aus den USA, Europa und Japan wurden am 10. April im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Mehr als die Hälfte der Infizierten musste beatmet werden. Remdesivir wurde initial einmal in einer Dosierung von 200 mg verabreicht, anschließend wurden täglich 100 mg des Nukleotidanalogons infundiert. Innerhalb einer Beobachtungszeit von 18 Tagen (Median) kam es zu einer klinischen Besserung bei 36 Patienten (68%), 25 konnten entlassen werden. Sechs von 34 Patienten (18%), die entweder mechanisch beatmet wurden oder bei denen eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt wurde, verstarben. Bei den weniger schwer Erkrankten ohne invasive Beatmungsmaßnahmen gab es einen tödlichen Verlauf (5%). Remdesivir war offenbar gut verträglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse können Arzneistoff- oder Krankheits-bedingt sein. Toxikologische Untersuchungen mit dem Hemmstoff der viralen RNA-Polymerase hatten Hinweise auf ein nephrotoxisches Potenzial gegeben, entsprechende Beobachtungen wurden bei diesen Patienten nicht gemacht. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Remdesivir wird man erst genauer abschätzen können, wenn Ergebnisse aus kontrollierten Studien vorliegen.
Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT
9. April 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 2, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Übersichtsartikel fasst den aktuellen Stand der „Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie“ zusammen. Die ambulant erworbene Pneumonie ist die häufigste Infektionserkrankung in den westlichen Industrieländern, die zur Krankenhauseinweisung führt. In Deutschland wird jährlich mit 600.000 bis 700.000 Pneumonien gerechnet, davon werden 280.000 stationär behandelt mit steigender Tendenz. Diagnostisch müssen Symptome und klinische Befunde erhoben sowie der Schweregrad möglichst zügig eingeordnet werden, da diese über eine ambulante oder stationäre Behandlung entscheiden (CRB-65-Score). Aminopenicilline kombiniert mit Betalaktamase-Inhibitoren sind die führenden Antibiotika, die bei Verdacht auf atypische Erreger mit Makroliden kombiniert werden.
Frei verfügbar ist in diesem Heft der Beitrag über ein Kombinationspräparat zur dualen Behandlung der HIV-Infektion in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschrei-bungen“. Vor etwa zwei Jahren wurde der Integraseinhibitor Dolutegravir in Kombination mit Rilpivirin unter dem Handelsnamen JULUCA als erste Zweierkombination zur antiretroviralen Therapie eingeführt. Nun steht auch die Kombination aus Dolutegravir mit dem Nukleosid Lamivudin unter dem Handelsnamen DOVATO zur Verfügung
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen weiteren Beitrag mit dem Titel „Zoonosen (2)“. Eine meldepflichtige Anthropozoonose mit steigenden Fallzahlen ist die Infektion durch Francisella tularensis. Die Letalität ist bei unbehandelten Personen mit 30% bis 60% hoch, dabei handelt es sich überwiegend um eine Infektion durch F. tularensis subsp. tularensis, die in Nordamerika vorkommt. Die in Europa und Asien auftretenden menschlichen Infektionen durch F. tularensis subsp. holarctica (Biovare 1 und 2) verlaufen dagegen meist leichter.
2. April 2020
Randomisierte Studie zur Therapie mit Hydroxychloroquin
Daten über Wirkungen und Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin aus randomisierten Studien werden dringend erwartet. In einer Vorabveröffentlichung berichten Ärzte aus Wuhan über insgesamt 62 COVID-19-Patienten mit einem mittleren Lebensalter von etwa 45 Jahren. Jeder zweite erhielt zusätzlich zur üblichen Versorgung Hydroxychloroquin in einer Dosierung von 400 mg täglich. Knapp zwei Drittel der Teilnehmer zeigten bei Studienbeginn Fieber und Husten, die Dauer dieser Symptome war in der Hydroxychloroquingruppe von etwa drei auf zwei Tage reduziert. Bei vier Patienten verschlechterte sich der Zustand – alle gehörten zu der Kontrollgruppe. In zwei Fällen wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung beobachtet. Ein Patient hatte einen Hautausschlag, ein anderer bekam Kopfschmerzen, die natürlich auch krankheitsbedingt sein könnten. Da in der Studie nur über eine geringe Zahl von Patenten berichtet wird, sind weitere Publikationen für eine rationale Bewertung der COVID-19-Therapie mit dem antiiflammatorisch wirksamen Arzneimittel dringend notwendig.
März 2020
31. März 2020
FDA: Zulassung von Chloroquin / Hydroxychloroquin
Trotz unzureichender Datenlage hat die US-amerikanische FDA am 28. März 2020 die beiden Arzneistoffe Chloroquin und Hydroxychloroquin zur oralen, notfallmäßigen Anwendung bei Patienten mit COVID-19 zugelassen. Die Behörde empfiehlt die Teilnahme an klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit und Verträglichkeit der antiinflammatorisch wirksamen Substanzen überprüft wird.
31. März 2020
COVID-19 und RAAS – klinische Studien prüfen den möglichen Nutzen von Losartan
Manche Kommentatoren spekulieren im Zusammenhang mit einer COVID-19 über einen möglichen negativen Effekt durch Antihypertensiva, die das RAAS beeinflussen. Bemerkenswert ist daher das Konzept von zwei klinischen Studien, in denen die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Placebo bei mehr als 700 Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion untersucht wird. Die Teilnehmer dürfen bisher keine RAAS-Inhibitoren erhalten haben und werden entweder stationär (NCT04312009) oder ambulant (NCT04311177) mit dem Sartan bzw. Placebo behandelt. Eine Übersicht im NEJM verdeutlicht die offenen Fragen im Zusammenhang mit solch einem therapeutischen Ansatz.
30. März 2020
COVID-19 und ACE2 - die Zusammenhänge sind komplex und müssen in gezielten Studien untersucht werden
Das Coronavirus SARS-CoV-2 benutzt das Angiotensin-Konversionsenzym-2 (ACE2) als Rezeptor, um in die Zellen des menschlichen Körpers zu gelangen. ACE2 ist Teil des komplexen RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). Gut verträgliche Arzneimittel, wie ACE-Inhibitoren und Angiotensinrezeptor-Antagonisten (Sartane), beeinflussen das System und werden daher häufig bei Hypertonie und anderen Erkrankungen angewandt.
Zunehmend werden Spekulationen verbreitet, die den Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion mit einer Behandlung mit den genannten Medikamenten in Verbindung bringen. Diese Spekulationen sind oberflächlich und könnten gefährliche Folgen haben. Mehrere Fachgesellschaften und auch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA haben in eindeutigen Stellungnahmen darauf hingewiesen, dass kein Anlass besteht, eine laufende Medikation mit ACE-Inhibitoren oder Sartanen zu verändern.1,2 Wissenschaftliche Studien sind notwendig, um zu klären, ob diese Medikamente den Verlauf einer COVID-19 beeinflussen können. Eine rein theoretische Ableitung aus den bisher bekannten Zusammenhängen ist spekulativ und kann zu falschen Schlussfolgerungen führen.3
2. ESH (European Society of Hypertension) ESH UPDATE ON COVID-19. March 19, 2020
3. Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26.[Epub ahead of print] PubMed PMID: 32215613
Abbildung:
Rolle des SARS-CoV-2-Rezeptors ACE2 im RAAS
28. März 2020
Struktur der Protease von SARS-CoV-2 aufgeklärt
Virale Proteasen sind ein geeignetes Ziel für Arzneistoffe zur Behandlung von Virusinfektionen. Allerdings unterscheiden sich die Proteasen verschiedener Viren, mögliche Wirkstoffe müssen daher gezielt entwickelt werden. Bekannte und häufig angewandte Proteaseinhibitoren zur Behandlung der HIV-Infektion sind Lopinavir/r oder Darunavir. Bei chronischer Hepatitis C kommt zum Beispiel Glecaprevir in Kombinationen mit anderen Substanzen zum Einsatz. Diese Moleküle wurden gezielt entwickelt nachdem die Struktur der Protease bekannt war. Die Aufklärung der detaillierten Struktur der Protease von SARS-CoV-2 stellt daher einen wichtigen Schritt bei der Entwicklung von Proteaseinhibitoren dar, die bei Infektionen mit Coronaviren eingesetzt werden könnten. Über die Struktur der Protease und mögliche Kandidaten zur Entwicklung von Arzneistoffen wird in einer aktuellen Veröffentlichung in Sience berichtet. Eine Verbindung aus der Gruppe der α-Ketoamide hemmt die Proteasen (Mpro) von SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 bei Konzentrationen von 0,6 bis 0,9 µM.
Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L, Becker S, Rox K, Hilgenfeld R. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: eabb3405. doi: 10.1126/science.abb3405. [Epub ahead of print] PubMed abstract PMID: 32198291.
26. März 2020
Kurzbeschreibung: Chloroquin und Hydroxychloroquin
Chloroquin und Hydroxychloroquin sind lang bekannte Arzneistoffe mit sehr ungewöhnlichen pharmakologischen Eigenschaften. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist sehr hoch, es liegt bei etwa 800 l/kg Körpergewicht. Die Elimination erfolgt sehr langsam mit einer Halbwertzeit von mehreren Wochen. Die Risiken und Nebenwirkungen sind unter anderem abhängig von der Dosis, der Dauer der Anwendung und der Erkrankung bei der sie angewandt werden. Eine detaillierte Kurzbeschreibung der beiden Medikamente finden Sie hier.
24. März 2020
Hydroxychloroquin – antivirale Wirkung des Malaria-mittels auf dem Prüfstand
Chloroquin und Hydroxychloroquin werden zurzeit in mehreren klinischen Studien auf ihre Eignung als Medikamente zur Prophylaxe und Therapie von COVID-19 untersucht. Die antivirale Wirkung der Malariamittel hängt offenbar mit der Anreicherung der basischen Wirkstoffe in subzellulären Kompartimenten zusammen.
Replikation des Virus. Nach der Bindung des Virus an ACE2 kommt es zu Änderungen in der Konformation des S-(spike)-Proteins und zu einer Spaltung des Proteins durch die transmembranäre Protease TMPRSS2. Das Virus wird durch Endozytose aufgenommen und in den frühen und späten Endosomen in die Zelle transportiert. Bei niedrigen pH-Werten spaltet die Wirtsprotease Cathepsin L das virale S-Protein und die Virushülle fusioniert mit der Phospholipidmembran der Endosomen. Die virale Positivstrang(+)-RNA wird ins Zytoplasma entlassen und in einen Negativstrang transkribiert. Dieser dient als Vorlage für die Synthese der viralen mRNA. Infizierte Zellen enthalten etwa 10 bis 100 mal mehr (+)RNA als (-)RNA. Die von zellulären Ribosomen synthetisierten viralen Proteine gelangen über das endoplasmatische Retikulum in den Golgi-Apparat. Neue Virionen werden aus Proteinen und (+)-RNA zusammengesetzt und werden in Vesikeln an die Zellmembran transportiert und durch Exozytose freigesetzt.
Beeinflussung durch Chloroquin / Hydroxychloroquin. Zwei wichtige Angriffspunkte werden für Chloroquin / Hydroxy-chloroquin bei diesen Vorgängen postuliert (siehe Abbildung):
(1) es stört die terminale Glykosylierung des ACE2-Proteins und hemmt dadurch die Bindung des Virus an die Zellen,
(2) der saure pH-Wert der Endosomen wird durch den basischen Arzneistoff erhöht, Cathepsin L benötigt ein saures Milieu zur Spaltung des viralen S-Proteins.
Weitere Möglichkeiten bestehen in einer Reduktion der MAK-Kinase-Aktivierung oder einem Einfluss auf die Reifung des viralen M-Proteins. Nicht zuletzt könnte eine Aktivierung von gegen das Virus gerichteten CD8+-Zellen erfolgen und die Bildung proinflammatorischer Zytokine abnehmen (Devaux et al. 2020).
SARS CoV-2 Replikation Wirkstoffe 26März[...]
PDF-Dokument [194.7 KB]
Strukturformeln der 4-Aminochinoline Chloroquin (links) und Hydroxychloroquin
20. März 2020
Überblick: Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19
Einen aktuellen Überblick über Hintergrund und Design ausgewählter klinischer Arzneimittelstudien bei Patienten mit COVID-19 gibt eine Übersichtsarbeit im Deutschen Ärzteblatt, Heft 13, 2020. Die Ausgabe erscheint in der kommenden Woche, der Beitrag ist vorab verfügbar.
20. März 2020
Hydroxychloroquin und COVID-19
► Bericht aus Marseille:
Abnahme der Virusausscheidung unter Hydroxychloroquin
In einem Bericht aus Marseille wird über die Behandlung von COVID-19 mit Hydroxychloroquin berichtet. Bei einer kleinen Gruppe von 20 Patienten wurde unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin eine deutliche Reduktion der Virusausscheidung beobachtet, der Effekt war noch ausgeprägter bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin. Die Studie war nicht randomisiert und weist andere methodische Mängel auf, die Ergebnisse sollten daher zurückhaltend interpretiert werden, deuten aber auf eine mögliche Wirksamkeit des Arzneistoffes hin.1
► Prophylaxestudie mit Hydroxychloroquin in Katalonien
Ärzte aus Katalonien berichten im Lancet über ihre Pläne für eine groß angelegte randomisierte Studie mit dem Wirkstoff Hydroxychloroquin zur medikamentösen Prophylaxe von Infektionen mit SARS-CoV-2. In der ersten Version der Ankündigung bei www.clinicaltrials.gov (NCT04304053) wurde Chloroquin als Medikament genannt, was nun geändert wurde. Bei Kontaktpersonen sollen entweder die empfohlenen Standardmaßnahmen erfolgen oder sie sollen zusätzlich das Arzneimittel erhalten, das bisher nicht zur Therapie oder Prophylaxe von Infektionen durch Coronaviren zugelassen ist.2
► Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin müssen beachtet werden
Bei allem Optimismus über mögliche medikamentöse Maßnahmen zur Prophylaxe oder Therapie der COVID-19 sollte nicht vergessen werden, dass auch mit den beiden Malariamitteln schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten können. Erhöhte Risiken bestehen zum Beispiel bei Patienten mit Herzerkrankungen, eine Verlängerung des QT-Intervalls ist bekannt. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Eine fundierte Nutzen-Risikoabwägung kann erst bei Vorliegen weiterer Studienergebnisse gemacht werden.3
3. Fachinfo Quensyl (Hydroxychloroquin)
19. März 2020
Lopinavir unwirksam bei schwerkranken Patienten mit COVID-19
Unter den häufig genannten Arzneimitteln für eine Behandlung der COVID-19 ist auch Lopinavir. Es inhibiert die Replikation von HIV und ist in Kombination mit einer geringen Dosis Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik unter dem Namen Kaletra zur Behandlung der HIV-Infektion im Handel. Ärzte in China behandelten 99 schwerkranke Patienten mit COVID-19 zusätzlich zu den Standardmaßnahmen mit Lopinavir/Ritonavir (2 x tgl. 400 mg/100 mg), 100 Patienten in der Kontrollgruppe erhielten nur die Standardtherapie. Die im NEJM veröffentlichten Ergebnisse sind enttäuschend.1 Der Proteaseinhibitor beeinflusste den klinischen Verlauf der Infektion mit SARS-CoV-2 nicht signifikant. Die Zeit bis zur klinischen Besserung lag in beiden Gruppen bei 16 Tagen. Ein geringer Unterschied in der Zahl der verstorbenen Patienten könnte durch Unterschiede bereits zu Beginn der Studie bedingt sein, die als offene Studie konzipiert und nicht verblindet war.2
2. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - The Search for Effective Therapy. N Engl J Med 2020 Mar 18 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT
14. März 2020
Hemmung von SARS-CoV-2 durch Hydroxychloroquin im Vergleich mit Chloroquin in vitro
In einer aktuellen Veröffentlichung wird die mögliche therapeutische Anwendung von Hydroxychloroquin bei einer COVID-19 diskutiert. Die Autoren von der Peking University fanden in Zellkulturexperimenten mit dem Erreger SARS-CoV-2 sehr niedrige inhibitorische Konzentrationen von 0,72 µM für das Hydroxylderivat im direkten Vergleich zu Chloroquin (5,47 µM). Beide Angaben sind EC50–Werte, also Konzentrationen, die eine halbmaximale Hemmung der Virusreplikation verursachten. Sie berechneten, dass bei einer Initialdosis von zweimal 400 mg und anschließender Dosierung von zweimal 200 mg Hydroxychloroquin-Sulfat täglich deutlich höhere Konzentrationen im Lungengewebe vorhanden sein sollten, als in vitro für eine Inhibition notwendig ist. Gemessen wurden die Konzentrationen allerdings nicht und klinische Studien, die einen möglichen Nutzen einer solchen Behandlung überprüfen, liegen auch noch nicht vor.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen des Hydroxy-chloroquin zählen gastrointestinale Störungen. Als schwerwiegende Nebenwirkungen sind Hypoglykämien, ZNS-Störungen (Krampfanfälle), Retinopathie und andere Augenschäden, Exantheme und andere Effekte bekannt. Eine Einnahme des Medikamentes setzt zwingend eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung voraus.
14. März 2020
Resochin: Bayer stellt den Vertrieb eines klassischen Arzneimittels ein
Der Hersteller Bayer hat den Vertrieb des Malariamittels RESOCHIN (Wirkstoff: Chloroquinphosphat) vor einigen Monaten eingestellt. Das Arzneimittel wurde bereits in den 1930er Jahren erstmals synthetisiert und von Bayer seit 1950 hergestellt und vertrieben. Während die Bedeutung als Malariapräparat in Laufe der Jahrzehnte aufgrund von Resistenzentwicklungen bei den Malaria-verursachenden Plasmodien zurückging, wurde es lange Zeit auch zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen angewandt. Chloroquin ist als Generikum weiterhin im Handel.
3. März 2020
Ausbreitung von Erkrankungen durch SARS-CoV-2
- Realtime-Website der Johns Hopkins University -
Eine Echtzeit-Übersicht zum aktuellen Stand der weltweit nachgewiesenen COVID-19 Erkrankungen bietet eine Website der Johns Hopkins University (Baltimore, USA).
Publikation:
Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time.
3. März 2020
Nosokomiale Pneumonie (Heft 2, 2018)
In aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien zum Management der nosokomialen Pneumonie werden weitgehend übereinstimmende Empfehlungen gegeben. Die Diagnosestellung sollte die umfangreichen, nicht infektiösen Differentialdiagnosen berücksichtigen, um unnötige Antibiotika zu vermeiden. Die Auswahl der Antibiotika sollte sich an individuellen Risikofaktoren, Schwere der Infektion und der lokalen Erregerepidemiologie und Resistenzsituation orientieren. Eine Reevaluation nach zwei bis drei Tagen wird nachdrücklich empfohlen, um den Therapieverlauf zu beurteilen und eine mögliche Deeskalation einzuleiten.
Den Übersichtsartikel zu diesem Thema lesen Sie im Heft 2, 2018 dieser Zeitschrift. Die PDF-Datei ist jetzt frei im Archiv verfügbar.
Weiterhin finden Sie im Heft 2, 2018:
Eine detaillierte Beschreibung des Kombinationspräparates VOSEVI finden Sie unter „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“. Zur Therapie der chronischen Hepatitis C wird in diesem Medikament erstmals der Proteaseinhibitor Voxilaprevir angeboten. Bei einmal täglicher Verabreichung war die Kombination gut wirksam und verträglich auch bei Patienten, die bereits mit anderen Virustatika behandelt worden waren.
Der Beitrag zur Aktuellen Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie widmet sich der Bakterientypisierung. Ein Beispiel für die Bedeutung der Typisierung ist C. difficile. Anfangs wurde versucht, epidemiologische Zusammenhänge durch Serotypisierung herzustellen, heute steht eine Reihe von molekularbiologischen Methoden zur Verfügung.
Februar 2020
28. Februar 2020
Cefiderocol (FETCROJA) zur Zulassung empfohlen
Am 27. Februar hat das CHMP (EMA) Cefiderocol zur Zulassung empfohlen. Unter dem Handelsnamen FETCROJA wird es in Europa zur parenteralen Behandlung von Infektionen durch gramnegative Bakterien verfügbar sein. Mit der Zulassung des Siderophor-Cephalosporins durch die Kommission ist in ca. zehn Wochen zu rechnen. Das neuartige an diesem Antibiotikum ist der Mechanismus, über den es in die Bakterienzelle gelangt. Nach der Bindung von Eisen an das Cefiderocol-Molekül wird der Komplex über spezifische Eisentransporter in den periplasmatischen Raum einer gramnegativen Bakterienzelle aufgenommen. Hier kann es die Enzyme der Zellwandsynthese (PBP) hemmen, während die Eisenionen weiter in das Zellinnere transportiert werden.
EMA, Summary of Opinion Cefiderocol (FETCROJA)
27. Februar 2020
COVID-19: Klinische Studien mit Remdesivir
Das von der Firma Gilead entwickelte Nukleotid-Analogon Remdesivir (GS-5734) zeigte in Zellkulturexperimenten eine hohe Aktivität gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2 (siehe Infektio Aktuell am 3. und 6. Februar). In den vergangenen Tagen wurden drei klinische Studien initiiert, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneistoffs untersucht werden soll. Da bisher keine etablierte, spezifische Therapie für die Infektion bekannt ist, sind alle als Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien konzipiert. Das Virustatikum wird initial in einer Dosis von 200 mg injiziert, danach werden täglich einmal 100 mg infundiert. Zwei Studien werden in China und eine in den USA durchgeführt. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Einschlusskriterien, wie Schweregrad und Dauer der Erkrankung bis zum Zeitpunkt der Randomisierung. Die beiden Studien aus Peking mit zusammen etwa 750 Patienten sollen bis Ende April 2020 abgeschlossen sein, für die vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) durchgeführte US-Studie ist ein Studienende erst im April 2023 vorgesehen. Ob es wirklich so lange dauern wird bis die vorgesehenen 394 Teilnehmer aufgenommen werden, hängt entscheidend vom weiteren Verlauf der Epidemie ab. Details zu allen Studien sind auf der Website www.clinicaltrials.gov (Remdesivir) abrufbar.
24. Februar 2020
Makrolide: kontraindiziert in der Schwangerschaft!
Unter der Überschrift „Ist Erythromycin ein teratogenes Antibiotikum?“ berichteten wir bereits im Heft 4, 2006 über eine Arbeit aus Schweden, in der teratogene Wirkungen von Erythromycin beschrieben werden. Die Autoren fanden eine Assoziation der Makrolid-Behandlung in der Frühschwangerschaft mit kindlichen Fehlbildungen, wie Ventrikelseptumdefekten und Pylorusstenosen. Im Heft 3, 2011 wurde das Thema „Antibiotika in der Schwangerschaft“ umfassender dargestellt. Beide Hefte sind im PDF-Format im Archiv frei verfügbar.
In einer aktuellen Publikation berichten Wissenschaftler aus London, UK, ein weiteres Mal über ein erhöhtes Risiko für kindliche Fehlbildungen bei einer Makrolidtherapie in der Schwangerschaft.1 Im Vergleich zu Penicillin waren Fehlbildungen bei Kindern häufiger, wenn die Schwangeren mit Makroliden behandelt worden waren (2,15% vs. 1,74%). Vergleicht man die Fehlbildungsraten in den einzelnen Trimestern zeigte sich eine Erhöhung von 2,77% im 1. Trimester – also während der Organogenese - im Vergleich zu 1,95% im 2./3. Trimester. Einen entsprechenden Unterschied gab es bei den mit Penicillin behandelten Frauen nicht (1,77% und 1,73%). Die Auswertung bezieht sich praktisch nur auf Erythromycin und Clarithromycin, da die Zahl der Azithromycin-behandelten Patienten zu klein war. Bemerkenswert ist, dass Clarithromycin bereits in den präklinischen Tierexperimenten ein teratogenes Potenzial zeigte. In keiner der bisherigen Studien zu dieser Thematik wurde das in Deutschland häufig verordnete Roxithromycin untersucht, da dieses Makrolid in den meisten anderen Ländern nicht im Handel oder nicht gebräuchlich ist. Makrolide sollten in der Schwangerschaft nicht verordnet werden, wenn andere Antibiotika in Frage kommen.
17. Februar 2020
COVID-19 bei Schwangeren
In einer aktuellen Publikation aus Wuhan wird der COVID-19-Verlauf bei neun Patientinnen in der 36. bis 39. Woche der Schwangerschaft beschrieben. Die Autoren konnten keinen wesentlichen Unterschied zum Verlauf bei nicht-schwangeren Frauen feststellen, in keinem Fall verlief die Infektion schwer. Die Entbindung erfolgte per Kaiserschnitt. In verschiedenen Materialien - wie Fruchtwasser, Nabelschnurblut, Rachenabstrich des Neugeborenen und Muttermilch – konnte der Erreger nicht nachgewiesen werden. Bei dieser zahlenmäßig begrenzten Zahl von Schwangerschaften gab es damit keinen Hinwies auf eine vertikale Transmission des Virus von der Mutter auf das Kind im dritten Trimenon.
17. Februar
COVID-19 bei Kleinkindern
In einer retrospektiven Studie wurden alle in China stationär behandelten Kinder unter einem Jahr mit einer SARS-CoV-2-Infektion erfasst. Nur neun Kinder im Alter zwischen knapp zwei Monaten und elf Monaten wurden in verschiedenen chinesischen Städten bis einschließlich 6. Februar identifiziert. In allen Fällen war ein Familienmitglied zuvor erkrankt. Der Verlauf der Erkrankung war bei allen leicht, keines der Kleinkinder musste intensivmedizinisch behandelt werden.
13. Februar 2020
Neue Ausgabe der Zeitschrift für Infektionstherapie
Heft 1, 2020 der Zeitschrift für Infektionstherapie ist jetzt im Archiv verfügbar (PDF mit Kennwort für Abonnenten).
Der Titel des Übersichtsartikels lautet: „Bessere Verträglichkeit von Antibiotika – was können Antibiotic Stewardship-Programme dazu beitragen?“ Unter rationaler Antibiotikatherapie wird die zielgerichtete, zeitlich optimierte Behandlung bakterieller Infektionen mit wirksamen und gut verträglichen Antibiotika verstanden. Maßnahmen, die dieses Ziel fördern werden als Antibiotic Stewardship- Programme bezeichnet. Neben der optimalen Wirksamkeit, Eindämmung der Resistenzentwicklung und Wirtschaftlichkeit sind auch Fragen der Verträglichkeit Gegenstand solcher Initiativen.
Frei verfügbar sind in diesem Heft die Beiträge über die beiden Neuraminidase-Inhibitoren zur intravenösen Behandlung der Influenza [Peramivir (ALPIVAB) und Zanamivir (DECTOVA)] in der Rubrik „Neueinführungen / Kurzbeschreibungen“.
Als „Wiedereinführung“ wird das ß-Laktamase-stabile Penicillin Temocillin (TEMOPEN) beschrieben.
In der Reihe „Aktuelle Epidemiologie und Diagnostik in der Mikrobiologie“ finden Sie einen Beitrag mit dem Titel „Zoonosen (1)“. Beispiele für Zooanthroponosen sind die Pest (Yersinia pestis) in Asien, Madagaskar und Amerika; Tularämie oder Hasenpest (Francisella tularensis) in Europa oder West-Nil-Fieber (West-Nil-Fieber-Virus) mit inzwischen weltweitem Vorkommen und ersten autochthonen Infektionen in Deutschland. Eine weitere Zoonose ist eine Infektion durch Capnocytophaga canimorsus, welche jüngst auch in der Tagespresse Widerhall fand.
12. Februar 2020
Neue Nomenklatur: SARS-CoV-2 und COVID-19
Ein Ende der Epidemie durch das neuartige Coronavirus ist nicht in Sicht. Die bisherige, vorläufige Bezeichnung des Erregers (2019-nCoV) wurde durch die neue Bezeichnung SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) abgelöst. Die WHO gab am 11. Februar den Namen COVID-19 (corona virus disease 2019) für die durch das Virus verursachte Erkrankung bekannt.1,2
1. Alexander E. Gorbalenya et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv (ahead of print) doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862
2. WHO Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV.
6. Februar 2020
Aktivität von Remdesivir gegen 2019-nCoV in Verozellen
Die ersten Daten zur Hemmwirkung von Remdesivir auf das neue Coronavirus 2019-nCoV in Zellkulturen wurden jetzt veröffentlicht. Insgesamt sieben Arzneistoffe wurden in Vero E6 Zellen – einer Nierenzelllinie aus Primaten – untersucht. Die höchste Aktivität zeigte Remdesivir. Die halbmaximale Hemmkonzentration (EC50) lag bei 0,77 µM, die EC90 bei 1,76 µM (1 µM = 0,6 mg/l). Andere Nukleosid-Analoga, wie Penciclovir, waren deutlich schwächer wirksam (EC50: 96 µM). Auch Chloroquin, eine Substanz, die bisher nicht als Virustatikum verwendet wird, wirkte ähnlich wie Remdesivir (EC50: 1,1 µM). Viele Fragen sind noch offen, aber die Untersuchung liefert wichtige Informationen bei der Suche nach möglichen Arzneistoffen zur Behandlung der Coronavirusinfektion.
3. Februar 2020
Therapie eines Patienten mit Coronavirus-Infektion in den USA
Details über den Krankheitsverlauf von vier Patienten aus Deutschland und einem Mann in den USA mit einer Coronavirus-Infektion wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Bemerkenswert ist der rasche, offenbar komplikationslose Verlauf bei allen Patienten in Deutschland.1
Schwerwiegender verlief die Infektion mit dem neuartigen Coronavirus bei dem Mann im Staat Washington. Dies ist der erste dokumentierte Fall einer Infektion in den USA. Der 35-jährige Patient ohne Grunderkrankungen erkrankte nach der Rückkehr aus Wuhan, China, an einer Atemwegsinfektion durch 2019-nCoV mit Husten und Fieber, einige Tage später kamen Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö hinzu. Erst vier Tage nach Beginn der Symptomatik kam er in die Notaufnahme einer Klinik und wurde stationär betreut. Die Therapie erfolgte zunächst mit Ibuprofen, Paracetamol und Guaifenesin. Die röntgenologische Untersuchung des Thorax am siebten Tag der Erkrankung zeigte keine Auffälligkeiten, zwei Tage später jedoch gaben die Bilder Hinweise auf eine Pneumonie im Unterlappen bei nachlassender Sauerstoffsättigung des Blutes. Die Antibiotika Vancomycin und Cefepim wurden intravenös verabreicht, am nächsten Tag jedoch wieder abgesetzt, da sich der Verdacht auf eine nosokomiale, bakterielle Pneumonie nicht bestätigte. Ein neues antiviral wirksames Medikament, Remdesivir, wurde am Abend des elften Tages intravenös gegeben. Remdesivir ist ein Nukleotid-Analogon, das in Zellkulturen die Vermehrung von RNA-Viren hemmt. Am nächsten Tag war der Patient fieberfrei und konnte einige Tage später entlassen werden. Ob Remdesivir bei dieser Virusinfektion wirksam ist, oder ob die Besserung spontan erfolgte, muss in randomisierten Studien untersucht werden.2
3. Februar 2020
Remdesivir, ein Nukleotid-Analogon mit Aktivität gegen Coronaviren
In den USA wurde ein Patient mit einer Infektion durch das neuartige Coronavirus 2019-nCoV mit dem Prodrug Remdesivir behandelt. Dabei handelt es sich um ein Derivat eines C-Nukleosid-Monophosphats mit Phosphoramidat-Struktur. Es leitet sich von einem Adenin-ähnlichen Heterozyklus ab, die Phosphatgruppe ist mit zwei Gruppen verbunden, die zunächst abgespalten werden müssen, bevor die Substanz zum wirksamen Triphosphat umgewandelt werden kann. Ähnliche Substituenten finden sich in den Virustatika Sofosbuvir und Tenofovir-Alafenamid, einem Phosphonamidat. Sie optimieren den Übergang in die Wirtzellen. Die 1-Cyanogruppe sorgt für eine selektive Hemmung von viralen RNA-Polymerasen. Neben Ebola-Viren, erstreckt sich die Aktivität in Zellkulturen auch auf Corona- und eine Reihe anderer Viren. In Primärkulturen mit Epithelzellen aus dem Respirationstrakt des Menschen zeigte der Wirkstoff hohe Aktivität gegen die Erreger von SARS oder MERS. Bereits im Bereich von 70 nM (ca. 42 µg/l) wurde die Virusvermehrung gehemmt (IC50-Wert), auch Coronaviren aus Fledermäusen wurden durch Remdesivir gehemmt. Daten zur spezifischen Aktivität gegen das Virus 2019-nCoV liegen bisher nicht vor.
Januar 2020
31. Januar 2020
Einblicke in das Genom des Coronavirus 2019-nCoV
1. Verwandtschaft mit Viren aus Fledermäusen
Das Virusgenom wurde in Proben von neun Patienten der aktuellen Epidemie in Wuhan genau analysiert. Die Nukleinsäure von RNA-Viren unterliegt einem raschen Wandel, häufig werden Nukleotide ausgetauscht. In diesen Fällen gab es jedoch eine Sequenzübereinstimmung von 99,98%, da die Infektionen offenbar alle den gleichen Ausgangspunkt hatten. Ein Vergleich mit anderen Coronaviren zeigt die beste Übereinstimmung in Höhe von 88% mit Viren aus Fledermäusen, wie zum Beispiel bat-SL-CoVZC45. Die Verwandtschaft zum SARS-CoV oder MERS-CoV ist geringer (79% und 50%). Eine direkte Übertragung von Fledermäusen auf den Menschen ist nicht anzunehmen. Fledermäuse sind in dieser Jahreszeit in Wuhan überwiegend im Winterschlaf und diese Tiere wurden auf dem Huanan-Markt nicht angeboten. Vieles deutet darauf hin, dass es einen Zwischenwirt gibt, der bisher nicht identifiziert wurde.1
2. ACE2 als Eintrittspforte
Um sich in einer anderen Art zu vermehren, benötigt das Virus Zugang zu den Zellen des Wirtsorganismus. Für das MERS-Virus dient das CD26-Epitop als Eintrittspforte, das SARS-Virus dringt in die Zellen über das ACE2-Enzym ein. Das Angiotensinkonversionsenzym 2 dient im Renin-Angiotensin-System als Gegenspieler des ACE, welches als Zielstruktur für Antihypertensiva pharmakologisch gut bekannt ist. Die Funktion des ACE2 wird jedoch im Vergleich zu ACE weniger gut verstanden. Die Genomanalyse zeigte, dass es – trotz einiger Mutationen - Strukturanalogien in den Rezeptorbindungsstellen zwischen dem SARS-Virus und dem neuen Coronavirus gibt. Demnach könnte dieser Rezeptor auch für die neuartigen Viren als Zugang zum menschlichen Körper dienen. In vitro Experimente mit HeLa-Zellen unterstützen diese Vermutung.1,2
30. Januar 2020
Publikationen zur aktuellen Epidemie mit Coronaviren im NEJM
Das New England Journal of Medicine veröffentlicht im Bereich Topics / Selected Topics aktuelle Arbeiten zur Epidemie mit dem neuartigen Coronavirus 2019-nCoV. Viele Publikationen sind frei verfügbar, häufig liegen sie nicht nur in englischer Sprache vor sondern auch übersetzt ins Chinesische. NEJM, Selected Topics / Coronaviren
Eine Zusammenfassung über die demographischen und anamnestischen Daten, sowie den zeitlichen Verlauf der Erkrankungen auf der Basis der ersten 425 Fälle in Wuhan bis zum 22. Januar ist hier seit gestern verfügbar. Danach liegt die mittlere Inkubationszeit bei 5,2 Tagen mit einer 95er-Perzentile von 12,5 Tagen. Die Patienten waren 15 bis 89 Jahre alt, etwa jeder zweite war älter als 60 Jahre. Es ist bemerkenswert, dass Kinder in dieser Patientengruppe nicht vertreten waren.
29. Januar 2020
Erste umfassende klinische Daten über Patienten mit einer Infektion durch das neuartige Coronavirus
Im Lancet wurden umfassende klinische Daten der ersten Patienten mit einer Pneumonie durch das neuartige Coronavirus 2019-nCoV veröffentlicht. Von den 41 Patienten waren 30 männlich, das mittlere Lebensalter lag bei 49 Jahren (Median). Ein Drittel hatte Grunderkrankungen, wie etwa Diabetes oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei 27 (66%) bestand ein Bezug zum Huanan-Markt in Wuhan. Bis auf einen Patienten hatten alle Fieber, die meisten klagten über trockenen Husten, überwiegend ohne vermehrtes Sputum. Die Blutuntersuchung zeigte bei 26 Personen (63%) eine Lymphopenie. Kopfschmerzen, Hämoptysen und Diarrhö wurden nur vereinzelt gesehen. Die CT-Untersuchungen der Lunge zeigten bei 40 Patienten bereits bei der Aufnahme ins Krankenhaus eine bilaterale Beteiligung und eindeutige Konsolidierungen in subsegmentalen Bereichen, die auf eine Sekundärinfektion hindeuten. Der lange Zeitraum vom Symptombeginn bis zur stationären Aufnahme könnte dafür eine Erklärung sein. Die behandelnden Ärzte stellten bei jedem zehnten eine Sekundärinfektion fest, sechs (15%) Patienten verstarben. Die recht hohe Sterblichkeit in dieser Gruppe sollte jedoch angesichts der niedrigen Zahl von Patienten am Beginn der Epidemie zurückhaltend interpretiert werden. Während der Infektion kommt es zu einer deutlich erhöhten Cytokinausschüttung. Eine spezifische Therapie ist nach wie vor unbekannt. Bei SARS-Patienten ist damals eine Therapie mit Glukokortikoiden erwogen worden. Therapeutisch vorteilhaft war diese Maßnahme nicht, die Elimination des Virus aus dem Organismus wurde dadurch jedoch verzögert.1,2
In einer weiteren Arbeit wird die Übertragung von Mensch-zu-Mensch beschrieben. Fünf von sechs Mitgliedern einer Familie aus Shenzhen waren nach einer Reise nach Wuhan erkrankt, hatten aber dort aber keinen Markt aufgesucht. Eine Person, die nicht an der Reise teilgenommen hatte, infizierte sich durch Kontakt mit den anderen Angehörigen nach der Rückkehr.3
1. Huang C et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986264.
2. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986257.
28. Januar 2020
Aufwendige Zellkulturexperimente zur Untersuchung der Coronaviren
Chinesische Wissenschaftler veröffentlichten vor einigen Tagen erste detaillierte Ergebnisse ihrer Arbeiten mit dem neuartigen Coronavirus 2019-nCoV im New England Journal of Medicine. Proben aus der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit von drei Patienten mit einem Lebensalter von 32, 49 und 61 Jahren wurden in Kulturen von Epithelzellen untersucht. Diese Zellkulturen sind sehr aufwendig: zunächst wurden kleine Gewebeproben aus dem Respirationstrakt von Patienten mit Lungenkarzinom im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs entnommen und die Epithelzellen isoliert. Unter den gewählten, speziellen Kulturbedingungen bilden sich nach einigen Wochen an der Luft-Flüssigkeits-Grenze gut differenzierte Zellen aus, die dann mit den Coronaviren infiziert werden können. Die zellschädigende Wirkung der Viren wurde täglich lichtmikroskopisch untersucht, virale Nukleinsäure wurde mit RT-PCR nachgewiesen und nach drei Passagen wurden die Zellen zur Elektronenmikroskopie vorbereitet. Die Autoren beschreiben auch den Krankheitsverlauf der drei Patienten, die Ende Dezember 2019 in der Klinik in Wuhan stationär behandelt wurden. Während zwei Patienten entlassen werden konnten, verstarb der 61 Jahre alte Patient an der schweren Pneumonie.1,2
22. Januar 2020
Neuartige Coronaviren – weltweite Bedeutung als Verursacher von Zoonosen
Coronaviren wurden in den 1960er Jahren erstmals beschrieben. Bei elektronenmikroskopischer Betrachtung fiel ein Kranz (corona) von keulenförmigen Spikes auf, dem diese Viren ihren Namen verdanken. Ihr Genom besteht aus der längsten bekannten Plus-Strang-RNA von über 30 kb. Die nur etwa 150 nm großen Virionen sind verantwortlich für Erkrankungen des Respirationstraktes und anderer Organe bei Fischen, Geflügel und zahlreichen Säugetierarten, einschließlich dem Menschen. Sie verursachen überwiegend banale Erkältungskrankheiten, ähnlich wie Rhinoviren, jedoch mit etwas längerer Inkubationszeit und kürzerer Erkrankungsdauer. Dies ließ sich aus Experimenten mit Freiwilligen ableiten, die in den 1960er Jahren publiziert wurden.1
Die genetisch sehr variablen Krankheitserreger standen erstmals im Fokus der Öffentlichkeit, als sich schwerwiegende Infektionen mit potenziell tödlichem Ausgang als Coronavirus-verursacht herausstellten. Zunächst breitete sich die als SARS bezeichnete Zoonose ab 2002 von China her aus; mehr als 3000 Menschen erkrankten, für etwa 800 Patienten verlief die Infektion tödlich. Zehn Jahre später galt MERS das weltweite Interesse. Das „Middle East Respiratory Syndrome“ wurde 2012 erstmals in Saudiarabien diagnostiziert, etwa jeder dritte Patient verstarb an der Infektion.
Nun erinnert der Ausbruch in Wuhan, China, an diese Ereignisse. Die Infektionen scheinen im Zusammenhang mit einem Aufenthalt auf dem Fisch- und Geflügelmarkt der Stadt zu stehen. Bereits wenige Wochen nach den ersten Erkrankungsfällen wurde die genetische Sequenz des neuartigen Virus aufgeklärt. Sie ist seit dem 12. Januar 2020 bekannt und ermöglicht die spezifische Diagnostik durch PCR. Die Sequenz stimmt mindestens zu 70% mit der des SARS-Erregers überein, die WHO bezeichnet das neue Virus als 2019-nCoV. Der erneute Ausbruch bringt die anhaltende Gefahr in Erinnerung, die von Zoonosen ausgeht. Gemeinsame weltweite Anstrengungen sind notwendig, um die Zusammenhänge besser zu verstehen und in Zukunft verhindern zu können.2
1. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a "new" human respiratory virus in volunteers. Br Med J. 1967;3(5568):767-9 FREE FULL TEXT
17. Januar 2020
Indinavir nicht mehr im Handel
Als Indinavir 1996 zugelassen wurde galt es als eins der wirksamsten antiretroviralen Arzneimittel. Mittlerweile sind besser verträgliche Proteaseinhibitoren und neue Substanzklassen im Handel, um eine HIV-Infektion zu behandeln. Zum Jahresende 2019 wurde der Vertrieb des Präparates CRIXIVAN eingestellt. Generische Präparate gibt es nicht, daher müssen Patienten, die bisher mit Indinavir behandelt wurden, auf andere Wirkstoffe umgestellt werden.
Mitteilung MSD, 10. September 2019
02. Januar 2020
Jetzt ohne Passwort verfügbar:
Zeitschrift für Infektionstherapie, Heft 1, 2018
Entwicklung neuer Antibiotika – wo geht die Reise hin?
Eine Bestandsaufnahme zu diesem Thema finden Sie im
Übersichtsartikel im Heft 1, 2018 (PDF).
Mehrere antibakteriell wirksame Stoffe sind derzeit in der Entwicklung. Sie stellen meist Modifikationen bekannter Strukturen und Wirkmechanismen dar, einige gehören auch zu neuen Klassen, die bisher nicht in der Humanmedizin eingesetzt wurden. Zu Rückschlägen kommt es häufig: entweder werden Erreger während der Therapie rasch resistent oder Verträglichkeitsprobleme limitieren die Verwendung.
Letztlich wird immer die Frage im Raum stehen, ob die Fähigkeiten der Erreger zur Resistenz oder die Innovationskraft der forschenden Institutionen die Oberhand gewinnt. Da die Möglichkeiten für „echte“ Innovationen trotz aller Vielfalt begrenzt sind, ist unverändert ein gewissenhafter und wohl überlegter Einsatz der heute verfügbaren Antibiotika oberstes Gebot, um die Resistenzentwicklung zu entschleunigen.
Jetzt für den INFEKTIO letter anmelden und regelmäßig per E-Mail Wissenswertes aus Mikrobiologie, Arznei-mittelforschung,Therapie uvm. erhalten.
Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie
Die Zeitschrift für Infektionstherapie (bis 2015: "Zeitschrift für Chemo-therapie") erscheint im Jahr 2022 im 43. Jahrgang. Herausgeber und Redaktion sind bemüht, Sie kontinu-ierlich und aktuell über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie zu informieren.
Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
21. Januar 2022
Druckversion 