Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes
Mehr als ein Dutzend verschiedener Wirkstoffe stehen zur Therapie der HIV-Infektion zur Verfügung; sie können in drei Gruppen eingeteilt werden (siehe
Übersichtstabellen). Da die Erreger rasch Resistenz gegen die eingesetzten Chemotherapeutika entwickeln, besteht trotz des großen Angebots durchaus ein Bedarf für weitere antiretroviral wirksame
Medikamente.
Mit Tenofovir (VIREAD) wird erstmals ein Präparat aus einer neuen Wirkstoffgruppe eingeführt, die als Nukleotid-Analoga bezeichnet werden. Im Gegensatz zu den Nukleosid-Analoga besitzen die
Nukleotide bereits eine Phosphat-ähnliche Gruppe im Molekül, und die bei Nukleosiden notwendige Umwandlung in ein Monophosphat entfällt. Es ist bemerkenswert, dass Tenofovir sich nur minimal von
einer Vorläufersubstanz unterscheidet (Adefovir), das wegen nephrotoxischer Wirkungen von der FDA nicht zugelassen worden ist. [1]
Antivirale Wirkung, Resistenz
Nach zweimaliger Phosphorylierung wirkt Tenofovir als Hemmstoff der reversen Transkriptase aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem physiologischen Substrat Deoxyadenosin-Triphosphat; nach
Einbau in die DNS verursacht es einen Kettenabbruch. Da die Umwandlung der Nukleoside in die entsprechenden Monophosphate durch Kinasen mit relativ geringer Aktivität erfolgt, kann es als Vorteil
angesehen werden, dass Tenofovir bereits eine "Phosphatgruppe" aufweist. Unter den Nukleosiden besteht eine partielle Kreuzresistenz, diese schließt bei den meisten Isolaten Tenofovir zwar nicht ein,
doch wurden auch Viren nachgewiesen, die gegen diese Substanz resistent waren (sog. K65R-Mutanten). [1,2]
Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Wirkstoff liegt in den Tabletten als Fumarat des Disoproxilesters vor, aus dem bei der Resorption aus dem Magen-Darmtrakt der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Die Bioverfügbarkeit beträgt
bei nüchterner Einnahme einer Tablette mit 300 mg Wirkstoff nur etwa 25%, ist jedoch deutlich erhöht, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit genommen wird. Unter diesen
Bedingungen liegt die maximale Plasmakonzentration bei 326 ng/ml und die AUC-Werte wurden mit etwa 3300 ng/ml x h bestimmt. Die Bindung an Plasmaeiweiß ist sehr gering, das Verteilungsvolumen wurde
mit 1,2 l / kg berechnet. Die Halbwertzeit der Elimination aus dem intrazellulären Kompartiment liegt bei über 30 Stunden und ermöglicht die einmal tägliche Gabe. Die Substanz wird ganz überwiegend
unverändert renal eliminiert. Informationen über die Ausscheidung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen bei der Markteinführung noch nicht vor.
Wirksamkeit
Die Ergebnisse der bisher veröffentlichten klinischen Studien sind vielversprechend. In einer doppelblind durchgeführten sogenannten Intensivierungsstudie wurde entweder Tenofovir oder Placebo
zusätzlich zur konventionellen Kombinationstherapie (HAART) gegeben. Die Patienten waren im Durchschnitt bereits mehr als 5 Jahre behandelt worden, und 94% der Virusisolate wiesen zu Beginn der
Studie Mutationen in Assoziation mit nukleosidischen Hemmstoffen der reversen Transkriptase auf. Auch gegen andere antiretroviral wirksame Therapeutika bestanden in einem hohen Prozentsatz
Resistenzmutationen. In dieser Studie konnte die Zahl der Viren um 0,6 log Kopien / ml unter Tenofovir, jedoch nur um 0,03 log Kopien/ml in der Placebo-Gruppe gesenkt werden. [2]
Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen
Nebenwirkungsbedingte Studienabbrüche waren unter Tenofovir nicht häufiger als unter Placebo. Am häufigsten trat Übelkeit auf. Tierexperimentell wurde bei Dosierungen, die über den therapeutischen
Dosen lagen, bei mehreren Spezies eine reduzierte Mineralisierung der Knochen beobachtet. Auch Hinweise auf ein nephrotoxisches Potential stammten aus Tierversuchen. Aus der klinischen Anwendung
ergab sich bisher kein Anhalt für Osteomalazie oder andere wesentliche toxische Wirkungen bei therapeutischer Dosierung, doch ist eine erhöhte Wachsamkeit angezeigt.
Tenofovir ist kein Substrat für die Monooxygenase CYP3A4, trotzdem kommt es zu Interaktionen mit anderen antiretroviral wirksamen Substanzen. So führte z.B. die gleichzeitige Gabe von Lopinavir / Ritonavir (KALETRA) zu einem Anstieg der Tenofovir-Konzentrationen um 12 bis 53% bei einer Gruppe von 29 Probanden. Andererseits wird die
Plasmakonzentration von Didanosin (VIDEX) bei gleichzeitiger Gabe um 11 bis 48% erhöht, der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die
Vielfalt und die erhebliche individuelle Variabilität der möglichen Interaktionen muss angesichts der vorliegenden klinischen Daten auch bei der antiretroviralen Therapie mit Tenofovir beachtet
werden. [2]
ZUSAMMENFASSUNG
Tenofovir (VIREAD) erweitert die Optionen der antiretroviralen Kombinationstherapie. Aufgrund eines etwas anderen Wirkmechanismus ist die Substanz überwiegend auch gegen Viren mit Resistenz gegen
Nukleosid-Analoga aktiv. Die ersten klinischen Erfahrungen sind positiv, weitere Studienergebnisse müssen jedoch abgewartet werden, um den Stellenwert des neuen Arzneimittels im Rahmen des breiten
antiretroviralen Angebots genauer definieren zu können.
1. Viread, Full prescribing Information. Gilead 2001
2. HARRIGAN
PR, MILLER MD et al. Phenotypic susceptibilities to tenofovir in a large panel of clinically derived human
immunodeficiency
virus type 1 isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Apr;46(4):1067-72.
Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 3, 2002) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Tenofovir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:
1. ANTONIOU T, PARK-WILLEY LY et al. Tenofovir: a nucleotide analog for the management of human immunodeficiency virus infection.Pharmacotherapy. 2003 Jan;23(1):29-43.
2. CHAPMAN T, MCGAVIN J et
al. Tenofovir disoproxil
fumarate. Drugs.
2003;63(15):1597-608.
3. DE CLERCQ E. Clinical potential of the acyclic nucleoside
phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections. Clin
Microbiol Rev. 2003 Oct;16(4):569-96.
4. GRIM SA, ROMANELLI F.
Tenofovir disoproxil fumarate.
Ann
Pharmacother. 2003 Jun;37(6):849-59.
5. IZZEDINE H, LAUNAY-VACHER V et
al. Antiviral drug-induced
nephrotoxicity. Am J Kidney
Dis.2005
May;45(5):804-17.
6. KEARNEY BP, FLAHERTY JF et
al. Tenofovir disoproxil
fumarate: clinical pharmacology and pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet.
2004;43(9):595-612.
7. LYSENG-WILLIAMSON KA, REYNOLDS NA
et al. Tenofovir disoproxil
fumarate: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs.
2005;65(3):413-32.
8. ZIMMERMANN AE, PIZZOFERRATO T et al. Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interactions. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):283-90.
Ergänzungen (2008)
Tenofovir bei Hepatitis B
Tenofovir-Disoproxil (VIREAD) ist seit 2008 auch zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen.
Eine Übersicht zur Behandlung der Hepatitis B finden Sie im Heft 1, 2011 dieser Zeitschrift, weitere Informationen zur Therapie im Heft 3, 2011.
Hinweise: 1. HIV 2014 / 2015 - ein umfangreiches Buch ist unter hivbuch.de kostenlos als PDF-Datei verfügbar (809 Seiten, 4,43 MB)
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