Tecovirimat – ein antiviraler Wirkstoff zur Therapie der Pocken und Affenpocken

Unveränderter Text aus Heft 4, 2022

Die Kombination von leichter Übertragbarkeit und hoher Letalität macht die Pocken zu einer der gefürchtetsten Infektionskrankheiten. Seit 1980 gelten die Pocken als ausgerottet, ein großer Erfolg für das weltweite Impfprogramm. Trotzdem besteht vor dem Hintergrund einer möglichen Anwendung als Biowaffe im Krieg oder bei terroristischen Anschlägen eine permanente Gefahr, die von dieser Erkrankung ausgeht. Wirksame Impfstoffe, wie Imvanex (in den USA: Jynneos), sind verfügbar. Die Vakzine enthält attenuierte Kuhpockenviren (modifiziertes Vacciniavirus Ankara, MVA) und kann zur Postexpositionsprophylaxe oder bei erhöhtem Expositions- und / oder Infektionsrisiko eingesetzt werden. Trotzdem besteht durchaus auch die Notwendigkeit für wirksame Therapeutika, um rasch und flexibel reagieren zu können, falls es zu einem Ausbruch kommt.

Bereits 2005 wurde das antiviral wirksame Tecovirimat (ST-246) erstmals beschrieben und gut zehn Jahre später zur Behandlung der Pocken in den USA zugelassen, der Handelsname des Präparates ist dort TPOXX.^1,2 Im Januar 2022 erfolgte die Zulassung in der Europäischen Union (Tecovirimat SIGA^® 200 mg Hartkapseln).³

Abbildung: Strukturformal von Tecovirimat (ST-246; MM 376,3). Die Wirkung der Substanz gegen Orthopoxviren wurde beim Screening von mehr als 356.000 Substanzen erkannt, die pharmakologischen Eigenschaften des Virustatikums wurden bereits 2005 erstmals beschrieben.

Aktuell ist Tecovirimat für die Therapie einer Affenpocken-Infektion in Deutschland nur sehr eingeschränkt oder gar nicht verfügbar. Das gilt auch für andere Substanzen, wie Brincidofovir, ein Lipidkonjugat von Cidofovir, das in vitro gegen die Viren aktiv ist. Sollte es aktuell zu einer Affenpocken-Erkrankung kommen und eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen schweren Krankheitsverlauf bestehen, wird dringend geraten, mit dem regional zustän-digen STAKOB-Behandlungszentrum (www.rki.de/stakob) Kontakt zur therapeutischen Beratung aufzunehmen.

Aus ethischen Gründen war es laut EMA „nicht möglich, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten“. Klinische Studien konnten nicht durchgeführt werden, da die Erkrankung nicht oder nur vereinzelt vorkommt. Verfügbar sind jedoch Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zur antiviralen Aktivität, zur Pharmakokinetik bei Probanden sowie Wirksamkeitsstudien bei Kaninchen und Affen. Die Studien bei Tieren wurden mit den viralen Erregern der Affenpocken oder Kaninchenpocken durchgeführt; das Arzneimittel ist nicht nur bei Pocken - also Infektionen mit dem Variolavirus - zugelassen, sondern auch bei Erkrankungen durch Affenpocken- oder Kaninchenpockenviren. Die EMA wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und die Informationen zu diesem Arzneimittel aktualisieren.³

Antivirale Wirkung

Tecovirimat wirkt spezifisch über einen Mechanismus, durch den es sich von anderen Virustatika unterscheidet. Es hemmt die Aktivität des Proteins VP37, das für die Replikation des Pockenvirus und anderer Orthopoxviren essenziell ist. Während der intrazellulären Reifung der Virionen spielt dieses Protein bei den letzten Schritten der Umhüllung und der Freisetzung aus der Zelle eine wichtige Rolle; die Infizierung anderer Zellen und die Verbreitung der Viren im Wirtsorganismus wird unterbunden. Untersuchungen in Zellkulturen zeigten wirksame Konzentrationen von Tecovirimat im Bereich von 0,014 ‑ 0,067 μM für Pocken- und Affenpockenviren. Der Wirkstoff hat eine relativ niedrige Resistenzbarriere, bestimmte Aminosäuresubstitutionen im Zielprotein VP37 können die antivirale Aktivität von Tecovirimat stark verringern.^3,4

Pharmakokinetische Eigenschaften

Etwa vier bis sechs Stunden nach der Einnahme mit Nahrung werden maximale Plasmakonzentrationen erreicht, das Verteilungsvolumen ist hoch (ca.1.300 l). Mehrere Metaboliten wurden nachgewiesen, Tecovirimat ist ein Substrat von Cytochrom-P450-Enzymen. Es kann die Monooxygenasen auch hemmen oder induzieren. Tecovirimat ist zum Beispiel ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol resultiert ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentrationen des Protonenpumpeninhibitors. Durch die Induktion von CYP3A4 verursacht es eine Verminderung der Plasmakonzentrationen von Midazolam. Tecovirimat wird als Glukuronid renal eliminiert, mit den Fäzes wird es unverändert ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 19 Stunden. Die Analyse der PK/PD-Modelle zeigt, dass Talkonzentrationen und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrationszeitkurve) die aussagekräftigsten pharmakokinetischen Parameter für eine Prognose der Wirksamkeit des Arzneimittels sind.

Wirksamkeitsstudien bei nicht-menschlichen Primaten

Wirksamkeitsstudien wurden an Cynomolgus-Makaken durchgeführt, die mit dem Affenpockenvirus infiziert waren und an Neuseeland-Kaninchen, die Kaninchenpockenviren erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für diese Studien war das Überleben. Cynomolgus-Makaken wurden intravenös mit Affenpockenviren letal provoziert. Die Tiere erhielten anschließend 14 Tage lang einmal täglich 10 mg Tecovirimat pro kg Körpergewicht oral, beginnend am Tag vier, fünf oder sechs nach der Provokation. Die Behandlung führte zu einer deutlichen Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu Placebo.^3,5

Klinische Erfahrungen, Verträglichkeit

Die empfohlene Dosierung von Tecovirimat für Erwachsene mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg beträgt alle 12 Stunden 600 mg (drei Kapseln mit 200 mg) oral. Klinische Studien, die eine Festlegung der optimalen Dosierung erlauben würden, liegen nicht vor. Nur sehr wenige Beschreibungen von einzelnen Patienten, die entsprechend behandelt wurden, sind verfügbar. Aus Großbritannien wird über sieben Patienten mit Affenpocken berichtet, von denen drei im Jahr 2018 mit Brincidofovir und einer in 2021 mit Tecovirimat behandelt wurden. Dieser Patient wurde zehn Tage lang stationär behandelt, die anderen 13 bis 39 Tage. Eine beschleunigte Heilung scheint demnach zu resultieren, weitreichende Schlussfolgerungen lassen sich daraus aber nicht ziehen.⁶ Kopfschmerzen, Schwindel und gastrointestinale Beschwerden wurden als häufigste unerwünschte Wirkungen in Probandenstudien beobachtet. Auch hierbei muss berücksichtigt werden, dass die Erfahrungen beim Menschen sehr limitiert sind.

ZUSAMMENFASSUNG:

Tecovirimat hemmt die Aktivität des Proteins VP37, das für die intrazelluläre Reifung und Replikation von Orthopoxviren essenziell ist. Dadurch wird die Verbreitung der Viren im Wirtsorganismus unterbunden. Zur Therapie der Pocken, Affenpocken oder Kaninchenpocken wird Tecovirimat oral in einer Dosierung von zweimal täglich 600 mg verabreicht. Die klinischen Erfahrungen sind sehr limitiert. Es liegen bisher nur einige wenige Fallberichte von Patienten mit Affenpocken vor, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Fundierte Aussagen zur Wirksamkeit lassen sich auf dieser Basis nicht machen. Studien mit Probanden weisen auf eine gute Verträglichkeit hin.

Literatur:

1. Yang G et al. An orally bioavailable antipoxvirus compound (ST-246) inhibits extracellular virus formation and protects mice from lethal orthopoxvirus Challenge. J Virol 2005 Oct;79(20):13139-49

2. Bailey TR et al. N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-Octahydro-1,3-dioxo-4,6-ethenocycloprop[f]isoindol-2-(1H)-yl)carboxamides: identification of novel orthopoxvirus egress inhibitors. J Med Chem. 2007;50(7):1442–1444

3. EMA, 2022, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Tecovirimat SIGA 200 mg Hartkapseln. 

4. Russo AT et al. An overview of tecovirimat for smallpox treatment and expanded anti-orthopoxvirus applications. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Mar;19(3):331-344

5. Grosenbach DW et al. Oral Tecovirimat for the Treatment of Smallpox. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):44-53

6. Adler H et al. Clinical features and management of human monkeypox: a retrospective observational study in the UK. Lancet Inf Dis 2022 22:1153-1162 FREE FULL TEXT