Saquinavir - ein Hemmstoff der HIV-Protease

Unveränderter Text aus Heft 1, 1997
Ergänzungen am Ende des Textes

Nukleosid-Analoga (z. B. Zidovudin) sind Hemmstoffe der HIV-spezifischen reversen Transkriptase. Sie stehen zur Behandlung von Patienten mit HIV-Infektion schon seit 10 Jahren zur Verfügung. Zumeist bewirken sie nur eine geringe Verzögerung des Krankheitsverlaufes und eine Heilung ist nicht möglich. Als eine sinnvolle Ergänzung dieser Chemotherapeutika können die Hemmstoffe der Protease angesehen werden. Die Protease ist ebenfalls ein viruseigenes Enzym, welches eine zunächst synthetisierte lange Polyproteinkette an definierten Positionen spaltet (z. B. zwischen den Aminosäuren Phenylalanin und Prolin). Da diese Proteine wesentliche Bestandteile für neu gebildete Viruspartikel sind, bedeutet eine Hemmung dieses Schrittes, daß die Neuinfektion von Zellen durch HIV verhindert werden kann.

Antivirale Wirkung
 

Ein erstes Medikament aus dieser neuen Gruppe ist Saquinavir (INVIRASE)(1). Die Substanz ist ein peptidähnliches Struktur-Analogon für die charakteristischen Spaltungsstellen der HIV-Proteinase, welche reversibel gehemmt wird. In vitro Untersuchungen an HIV-infizierten Zellen zeigten, daß die Substanz in nanomolaren Konzentrationen antiviral wirksam ist. In Kombination mit Hemmstoffen der reversen Transkriptase (Nukleosid-Analoga) besteht eine additive bis synergistische Wirkung gegen HIV.

Pharmakokinetik
 

Die Bioverfügbarkeit von Saquinavir beträgt nur etwa 4% und die Variabiliät ist erheblich (zwischen 1% und 9%)(2). Diese Werte wurden bei gesunden Probanden ermittelt, die das Medikament als Einzeldosis von 600 mg zusammen mit einem reichhaltigen Frühstück eingenommen hatten. Als Gründe für die schlechte Bioverfügbarkeit werden sowohl eine unvollständige Resorption als auch ein ausgeprägter First-Pass-Metabolismus angenommen. Da die Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme besser ist, wird empfohlen, das Virustatikum innerhalb von 2 Stunden nach dem Essen einzunehmen. Nach 3-mal täglicher Gabe von 600 mg liegen die Plasmakonzentrationen von Saquinavir bei fast allen Patienten (98%) über den antiviral wirksamen Konzentration. Saquinavir wird zu 98% an Plasmaproteine gebunden und das Verteilungsvolumen wurde mit 10 l/kg berechnet. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 2 Stunden. (1)

 

Interaktionen

Die Metabolisierung von Saquinavir erfolgt in der Leber vor allem durch die Monooxygenase CYP3A4. Durch dieses Cytochrom P450-Isoenzym werden auch zahlreiche andere Fremdstoffe metabolisiert und es kann daher erwartet werden, daß Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen vorkommen [Phenobarbital (LUMINAL u.a.), Phenytoin (ZENTROPIL u.a.), Dexamethason (FORTECORTIN u. a.), Carbamazepin (TEGRETAL u.a.)]. Durch gleichzeitige Gabe von Rifampicin (RIFA u. a.) wird die Plasmakonzentration des Proteaseinhibitors zum Beispiel um 80% reduziert. Weil es durch die Enzyminduktion zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir kommen kann, soll die Kombination beider Medikamente vermieden werden. Andererseits führt die gleichzeitige Gabe von Grapefruitsaft zu einem Anstieg der Saquinavir-Bioverfügbarkeit um 50% bis 100%. Auch mit Ketoconazol (NIZORAL u.a.) und ähnlichen Azol-Antimykotika kann es zu Interaktionen kommen. Die meisten der möglichen Interaktionen werden für den "Durchschnittspatienten" als "klinisch nicht relevant" angesehen werden. Eine erhebliche individuelle Variabilität sollte jedoch bedacht werden: bei einigen Menschen macht das Isoenzym CYP3A4 bis zu 60% des gesamten Cytochrom-P450 in der Leber aus, während dieser Werte bei anderen unter 10% liegt.

 

Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit
 

Saquinavir ist in mehreren klinischen Studien bei HIV-infizierten Patienten eingesetzt worden1,2,3. Die Erkrankung war bei den einzelnen Kollektiven unterschiedlich weit fortgeschrtitten und die Teilnehmer waren zuvor entweder unbehandelt oder hatten bereits Zidovudin (RETROVIR) als antiretrovirale Therapie bekommen. Im Verlauf einer Monotherapie mit Saquinavir nimmt die Empfindlichkeit der Erreger ab. Die besten Ergebnisse sind also zu erwarten, wenn der Proteaseinhibitor in Kombination mit Nukleosid-Analoga eingesetzt wird. Die Monotherapie wurde sowohl mit der gleichzeitigen Verabreichung von Zidovudin als auch mit einer Dreifachkombination aus Saquinavir, Zidovudin und Zalcitabin (HIVID) verglichen (Dosierungen: 600 mg, 200 mg und 0,75 mg, jeweils dreimal täglich). Dabei erwies sich die Dreifachkombination als besonders wirksam. Die Anzahl der CD4-Zellen im Blut war höher und die Virusbelastung war geringer als in den anderen Gruppen. AIDS-definierende Erkrankungen traten seltener auf und die Überlebenszeit war geringfügig verlängert. Dabei erwies sich Saquinavir als relativ gut verträglich. Am häufigsten wurden gastrointestinale Reaktionen beobachtet. Eine Diarrhö trat bei 16% der Patienten auf, doch war der Kausalzusammenhang mit dem Medikament nicht immer eindeutig. In Kombination mit Nukleosid-Analoga, wie Zidovudin oder Zalcitabin, wird das Toxizitätsprofil dieser Substanzen durch Saquinavir nicht erkennbar verändert. Weitere klinische Erfahrungen mit größeren Patientengruppen sind notwendig, bevor eine endgültige Aussage zur Verträglichkeit des neuen Medikamentes gemacht werden kann.

 

ZUSAMMENFASSUNG
 

Saquinavir (INVIRASE) ist ein Hemmstoff der HIV-spezifischen Protease. Die Substanz wirkt bereits in geringen Konzentrationen antiviral. Die Bioverfügbarkeit ist sehr gering und variabel, doch offenbar ausreichend, um therapeutisch wirksam zu sein. Als Nachteil muß auch die Beeinflussung hepatischer Monooxygenasen angesehen werden. Zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten wurden beschrieben. Insbesondere in der Kombination mit Nukleosid-Analoga, wie Zidovudin (RETROVIR) oder Zalcitabin (HIVID), war jedoch eine relativ gute klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit bei HIV-infizierten Patienten feststellbar. Die Entwicklung der neuen Proteaseinhibitoren stellt einen wichtigen Schritt zur Verbesserung der Therapie von HIV-infizierten Patienten dar, doch gilt nach wie vor, daß die Erkrankung nicht heilbar ist. Dreifachkombinationen aus zwei Nukleosid-Analoga und einem Proteaseinhibitor stellen zur Zeit offenbar die günstigste Behandlungsmöglichkeit dar.
 

1. Moyle, G. Exp. Opin. Invest. Drugs 1996; 5:155-167
2. Fachinformation Invirase, Hoffmann-La Roche, Stand: Oktober 1996
3. KITCHEN VS, SKINNER C et al. Safety and activity of saquinavir in HIV infection.,Lancet. 1995 Apr 15;345(8955):952-5.

Ergänzungen (2007)

Die galenische Zubereitung von Saquinavir hat sich seit der Zulassung wesentlich geändert. Heute sind die früher üblichen Hartgel- und Softgelformulierungen nicht mehr üblich - sie wurden durch INVIRASE 500 Tabletten ersetzt. In dieser Form und in Kombination mit Ritonavir ist die Substanz auch heute noch eine akzeptable Alternative.

PLOSKER GL, SCOTT LJ. Saquinavir: a review of its use in boosted regimens for treating HIV infection.

Drugs. 2003;63(12):1299-324.

Ergänzungen (2009)

la Porte CJ Saquinavir, the pioneer antiretroviral protease inhibitor. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Oct;5(10):1313-22