Remdesivir

Text online veröffentlicht am 7. Mai 2020

 

Nukleosidanaloga stellen unter den antiviral wirksamen Arzneimitteln die größte Gruppe dar. Aciclovir war der erste Wirkstoff aus dieser Gruppe, der eine gute Nutzen-Risiko-Relation aufwies und seit Jahrzehnten bei Herpes-Infektionen angewandt wird. Nukleoside sind heute wichtige Bestandteile der antiretroviralen Therapie, sowie bei chronischen Verläufen der Hepatitis B und C. Etwa 1.000 Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurden gescreent, um Wirkstoffe gegen Filoviren (Ebola), Coronaviren oder Flaviviren – dazu gehören Dengue- und Zika-Viren - zu identifizieren. Von besonderem Interesse ist Remdesivir (GS-5734), das Derivat eines C-Nukleosid-Monophosphats mit Phosphoramidat-Struktur. Es leitet sich von einem Adenin-ähnlichen Heterozyklus ab, die Phosphatgruppe ist mit zwei Gruppen verbunden, die zunächst abgespalten werden müssen, bevor die Substanz zum wirksamen Triphosphat umgewandelt werden kann.

 

Ähnliche Substituenten finden sich in den Virustatika Sofosbuvir (Hepatitis C) und dem Phosphonamidat Tenofovir-Alafenamid (HIV, Hepatitis B). Sie optimieren den Übergang in die Wirtszellen (Abbildung). Die Maskierung ist notwendig, denn Verbindungen mit freier Phosphatgruppe sind zu hydrophil, um ausreichend in die Zellen einzudringen. (Siegel et al., 2017).

 

Anfang Mai 2020 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Remdesivir im Rahmen einer EUA (emergency use authorisation) zur Behandlung der COVID-19 zugelassen. Die Anwendung ist danach limitiert auf Patienten mit einem schweren Verlauf der Erkrankung. Ein schwerer Verlauf ist gekennzeichnet durch eine Sauerstoffsättigung von ≤94%, die Notwendigkeit der Beatmung oder der extrakorporalen Membranoxygenierung.

Abbildung: Strukturformel Remdesivir (GS-5734). Da Nukleotide mit einer freien Phosphatgruppe aufgrund ihrer Hydrophilie schlecht in die Zellen aufgenommen werden, ist die Phosphatgruppe hier mit anderen Gruppen maskiert. Das entsprechende Nukleosid-Analogon (GS-441524, ohne Phosphatrest) ist der Hauptmetabolit im Serum.

 

Antivirale Wirkung

 

Neben Ebola-Viren, erstreckt sich die Aktivität in Zellkulturen auch auf Corona- und eine Reihe anderer Viren. In der Zelle wird das nach Abspaltung der Schutzgruppen entstandene Monophosphat dann zum eigentlichen Wirkstoff, dem Triphosphat, verstoffwechselt. Es hemmt die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) der Viren, wobei in den niedrigen Konzentrationen kein Effekt auf humane RNA-Polymerasen beobachtet wurde. Die 1-Cyanogruppe im Molekül sorgt für eine selektive Hemmung von viralen RNA-Polymerasen. Im Gegensatz zu einigen klassischen Nukleosidanaloga, die nach dem Einbau in die Nukleinsäure unmittelbar einen Kettenabbruch verursachen, geschieht dies nicht sofort, wenn die Polymerase Remdesivir-Triphosphat als Substrat verwendet. Drei weitere Nukleotide werden zunächst der wachsenden Kette hinzugefügt, bevor es zum Kettenabbruch kommt (Gordon et al., 2020)

 

In Zellkulturen lässt sich die Konzentration bestimmen, bei der die virale Replikation gehemmt wird. Für Ebolaviren wurde eine Konzentration von ca. 100 nM Remdesivir für die halbmaximale Wirkung (EC50) bestimmt (1 nM = 0,6 µg/l). In Primärkulturen mit Epithelzellen aus dem Respirationstrakt des Menschen zeigte der Wirkstoff hohe Aktivität gegen die Erreger von SARS oder MERS (Sheahan et al., 2017). Für SARS-CoV-2 wurde mit diesen Zellen ein EC50-Wert von 9,9 nM berechnet (FDA, 2020). Bei Untersuchungen mit SARS-CoV-2 in Vero-Zellen - einer Nierenzelllinie aus Primaten - lagen der EC50-Wert bei 770 nM und der EC90-Wert bei 1.760 nM (Wang M et al., 2020). Unter allen bisher untersuchten Wirkstoffen besitzt Remdesivir damit die höchste in vitro-Aktivität gegen SARS-CoV-2.

 

In vitro können mit Remdesivir im Vergleich zu einer Substanz, die nur aus der Base und Ribose besteht (GS-441524; Nukleosidanalogon), etwa 30-fach höhere Konzentrationen des Triphosphats erreicht werden. Entfernt man die Substanz aus dem Medium, persistiert das Triphosphat intrazellulär mit einer Halbwertzeit von etwa 24 Stunden (Warren et al., 2016).

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Ausreichende Daten zur Pharmakokinetik von Remdesivir bei Probanden oder Patienten liegen bisher nicht vor. Insbesondere fehlen Angaben zur Pharmakokinetik des Remdesivir bei Patienten mit Übergewicht, Niereninsuffizienz oder anderen Konstellationen, die die Kinetik beeinflussen können. Die FDA weist darauf hin, dass Remdesivir bei Patienten mit einer eGFR von weniger als 30 ml/min nicht angewandt werden soll (FDA, 2020).

 

Tierexperimente zur Wirksamkeit bei MERS, SARS und Ebola

 

Experimente mit Remdesivir können mit den üblichen Labortieren nicht durchgeführt werden. Der MERS-Erreger gelangt über das Enzym DPP4 (Dipeptidylpeptidase, CD26) in die Zellen des Menschen, die Mäuse müssen daher mit diesem humanen Enzym ausgestattet sein. Bei Nagern findet aufgrund der hohen Esteraseaktivität im Blutserum eine rasche Hydrolyse des Remdesivir außerhalb der Zellen statt. Für die Versuche muss daher auch das entsprechende Gen für dieses Enzym inaktiviert werden. In einem Versuch mit dem SARS-Erreger bei genetisch veränderten Mäusen bewirkte die frühzeitige Verabreichung von Remdesivir eine deutliche Reduktion der Viruslast in den Lungen und auch die klinischen Symptome wurden reduziert. (Sheahan et al., 2017).

 

Wegen der größeren Ähnlichkeit mit dem menschlichen Organismus wurden Rhesusaffen für Versuche zur Wirksamkeit von Remdesivir eingesetzt. Die Esteraseaktivität und damit das kinetische Verhalten des Wirkstoffs entsprechen eher der Situation beim Menschen. Mehrere Gruppen von je sechs Rhesusaffen wurden mit Ebolaviren infiziert. Bis zu drei Tagen später begann eine Therapie mit dem Prüfpräparat. Bei Behandlung mit einer täglich verabreichten Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht, verstarben in zwei Gruppen zwei bzw. vier Tiere an der Infektion. Bei ansonsten ähnlichem Versuchsdesign zeigte der Wirkstoff in einer höheren Dosierung von 10 mg/kg eine bessere Wirkung. Alle Affen überlebten unter diesen Bedingungen, auch bei einer Dosisreduktion auf 3 mg/kg nach einer initial verabreichten loading dose von 10 mg/kg (Warren et al., 2016)

 

Remdesivir erwies sich auch als wirksam bei Rhesusaffen, die 12 Stunden zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert wurden. Insgesamt sechs Tiere erhielten das Nukleotidanalogon am ersten Tag der Studie in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht, an den fünf folgenden Tagen wurden täglich 5 mg/kg infundiert. Die Makaken zeigten weniger Dyspnoe / Tachypnoe und in der röntgenologischen Diagnostik eine geringere Lungenbeteiligung als virusinfizierte Kontrollen. Die Effektivität des Arzneistoffs zeigte sich auch in der histologischen Untersuchung der Lungen nach Abschluss des Versuchs. In der Bronchiallavage wurden bereits nach 12 Stunden deutlich reduzierte Virustiter nachgewiesen, am dritten Tag waren keine infektiösen Viren mehr nachweisbar. In Abstrichen von Nase, Rachen und Rektum blieben dagegen infektiöse Viren im Verlauf der Studie nachweisbar. Die Autoren empfehlen, mit der Behandlung von Patienten so früh wie möglich zu beginnen, um einen maximalen Behandlungserfolg zu erzielen (Williamson et al., 2020).

 

Die Gabe des Virustatikums innerhalb weniger Stunden nach der Infektion entspricht nicht realen Bedingungen im Rahmen der Pandemie. Auch bei den Dosierungen gibt es deutliche Unterschiede zwischen den Tierexperimenten und dem klinischen Einsatz. In diesem Versuch wurde eine höhere Dosierung verwendet als in einem früheren Experiment mit Ebolaviren bei Rhesusaffen (10 mg/kg, gefolgt von 3 mg/kg täglich). Die klinischen Studien werden mit einem einheitlichen Dosierungsregime von 200 mg initial, gefolgt von 100 mg täglich durchgeführt. Bei durchschnittlichem Körpergewicht von 70 kg also etwa 3 mg/kg, gefolgt von 1,5 mg/kg täglich. Es stellt sich die Frage, warum beim Patienten niedrigere Dosierungen als bei den nicht-menschlichen Primaten verwendet werden und warum nicht auch in der Klinik eine Dosierung nach Körpergewicht empfohlen wird.

 

Klinische Studien (Ebolafieber, COVID-19)

 

In einer Studie bei Patienten mit Ebolafieber konnte Remdesivir nicht überzeugen. Eine Gruppe von 175 Patienten erhielt das Prüfpräparat in einer Dosierung von 200 mg am ersten Tag und anschließend täglich 100 mg intravenös für 9 bis 13 Tage (ca. 1,5 mg/kg Körpergewicht bei 70 kg). Nach 28 Tagen waren mehr als die Hälfte der Patienten verstorben. Im direkten Vergleich schützten zwei Antikörper-Präparate besser vor einem tödlichen Verlauf. Nach diesem Zwischenergebnis wurden keine weiteren Patienten mehr mit Remdesivir behandelt (Mulangu et al., 2019). Da es in der Studie mit Ebola-Patienten keine Hinweise auf toxische Wirkungen durch Remdesivir gab, wurde das Dosierungsregime auch in weiteren klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffs beibehalten: initial wird eine Dosis von 200 mg intravenös gegeben, danach werden täglich einmal 100 mg infundiert.

 

Die ersten Ergebnisse einer Therapie von 53 COVID-19-Patienten mit Remdesivir aus dem compassionate use-Programm des Herstellers wurden am 10. April 2020 veröffentlicht, eine Kontrollgruppe gab es nicht. Mehr als die Hälfte der Infizierten musste beatmet werden. Innerhalb einer Beobachtungszeit von 18 Tagen (Median) kam es zu einer klinischen Besserung bei 36 Patienten (68%), 25 konnten entlassen werden. Sechs von 34 Patienten (18%), die entweder mechanisch beatmet wurden oder bei denen eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) durchgeführt wurde, verstarben. Remdesivir war offenbar gut verträglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse können Arzneistoff- oder Krankheits-bedingt sein. Toxikologische Untersuchungen mit dem Hemmstoff der viralen RNA-Polymerase hatten Hinweise auf ein nephrotoxisches Potenzial gegeben, entsprechende Beobachtungen wurden bei diesen Patienten nicht gemacht (Grein et al., 2020).

 

In Wuhan, China, wurden Patienten mit COVID-19 innerhalb von 9 bis 12 Tagen nach Symptombeginn in eine Placebo-kontrollierte Studie mit Remdesivir aufgenommen. Der Rückgang der Viruslast war in beiden Gruppen sehr ähnlich. Auch die Zeit bis zur klinischen Besserung unterschied sich in der per-protocol-Analyse nur um zwei Tage: 21 Tage bei intravenöser Behandlung mit dem Nukleotidanalogon und 23 Tage bei Infusion einer Placebozubereitung. Betrachtet man Patienten, die innerhalb von maximal 10 Tagen nach Symptombeginn die erste Infusion erhielten, ist der Unterschied etwas deutlicher, aber statistisch nicht signifikant (18 vs. 23 Tage). Bei 12% (18/155) der mit Remdesivir Behandelten musste die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, in der Placebogruppe waren es 5% (4/78). Innerhalb von 28 Tagen verstarben 13% (Placebo) bzw. 14% (Remdesivir) der Patienten. (Wang Y et al., 2020).

 

In einer Pressemitteilung berichtete am 29. April 2020 das US-amerikanische Institut NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) über vorläufige Ergebnisse der ACTT-Studie (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), die ähnlich konzipiert ist, wie die Untersuchung aus China (NIH, 2020; FDA, 2020). Die Zeit bis zur klinischen Besserung lag bei 11 Tagen bzw. 15 Tagen und war damit durch das Arzneimittel signifikant verkürzt; 8% bzw. 11,6% der Patienten verstarben (Remdesivir vs. Placebo), auch in dieser Studie war der Unterschied bei der Sterblichkeit statistisch nicht signifikant (p=0,059).

 

Da die Infektion häufig unbemerkt oder nur mit einer leichten Symptomatik einhergeht und zu Beginn der Erkrankung nicht erkennbar ist, bei welchem Patienten ein schwerer Verlauf zu erwarten ist, wird das Dilemma deutlich. Die intravenöse Infusion eines Arzneistoffs mit möglichen unerwünschten Wirkungen ist nicht bei jedem Patienten sinnvoll und praktikabel, bei schwerem Verlauf kommt dagegen die Behandlung mit dem Virustatikum wahrscheinlich zu spät. Die kritische Frage ist also, welcher Patient zu welchem Zeitpunkt unter Abwägung des Nutzens und der Risiken die Infusionen erhalten soll. Hilfreich wäre die Definition eindeutiger Kriterien, die das Risiko für einen schweren Verlauf möglichst frühzeitig anzeigen. Dies kann nur in weiteren klinischen Studien geklärt werden.

 

Toxizität, Verträglichkeit

 

Die Kenntnisse über mögliche toxische Wirkungen und Unverträglichkeitsreaktionen sind bisher unzureichend. In der EUA (emergency use authorisation) der FDA wird darauf hingewiesen, dass alle schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gemeldet werden sollen. Bei der Infusion sind Unverträglichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall, Übelkeit, Erbrechen und Schüttelfrost beobachtet worden. Ein Anstieg von Transaminasen wurde nicht nur bei Patienten, sondern auch bei gesunden Probanden beobachtet. Das ist bedeutsam, denn bei Patienten mit COVID-19 kann ein Transaminasenanstieg auch krankheitsbedingt sein. In den präklinischen toxikologischen Untersuchungen wurde die Niere als mögliches relevantes Organ erkannt. Vor Beginn der Therapie muss die Nierenfunktion durch Bestimmung der Kreatinin-Clearance abgeschätzt werden. Ebenso sind die Leberparameter zu bestimmen (FDA, 2020).

 

ZUSAMMENFASSUNG

 

Remdesivir ist ein Nukleotid-Analogon mit hoher in-vitro-Aktivität gegen SARS-CoV-2. Tierexperimente bei genetisch veränderten Nagetieren oder Rhesusaffen zeigen positive Effekte des Prodrugs bei Infektionen mit Ebola- oder Coronaviren. Wenn innerhalb einiger Stunden nach der gezielten Infektion mit Viren Remdesivir verabreicht wird, lässt sich bei Rhesusaffen ein positiver Effekt auf den Infektionsverlauf feststellen. Die Untersuchungen mit Ebola-infizierten Affen zeigten die kritische Bedeutung einer ausreichend hohen Dosierung. Erste Ergebnisse der Behandlung von COVID-19-Patienten verliefen eher enttäuschend. Im Vergleich zu Placebo konnte bei stationär behandelten Patienten eine geringe Verkürzung der Krankheitsdauer festgestellt werden. Ob der Wirkstoff auch Leben retten kann, steht bisher nicht eindeutig fest. Wahrscheinlich ist ein relativ früher Behandlungsbeginn notwendig, um deutlichere Therapieerfolge zu erhalten. Bisher ist nicht bekannt, wann ein Patient, d. h. in welchem Krankheitsstadium, und in welcher Dosierung Remdesivir erhalten sollte, um einen optimalen Therapieerfolg zu erzielen.

 

Literatur:

 

FDA. Fact sheet for health care providers. Emergency use authorisation (EUA) of remdesivir (GS-5734TM). May 2020

 

Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, Götte M. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem. April 13, 2020. [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT

 

Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10 [Epub ahead of print] FREE FULL TEXT

 

Mulangu S et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303

 

NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. April 29, 2020

 

Sheahan TP et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: eaal3653 PubMed PMID: 28659436

 

Siegel D, Hui HC, Doerffler Eet al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem. 2017 Mar 9;60(5):1648-1661 PubMed PMID: 28124907.

 

Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020 (ahead of print, February 4, 2020) Open Access

 

Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet (published online, April 29, 2020)

 

Warren TK, Jordan R, Lo MK et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 2016 Mar 17;531(7594):381-5

 

Williamson BN et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv preprint, 15 April 2020.

 

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