Pretomanid – eine neue Option zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose

Unveränderter Text aus Heft 4, 2021

Medikamentenresistente Tuberkulosen sind schwer behandelbar. Bei einer multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) besteht eine Resistenz mindestens gegenüber Isoniazid und Rifampicin, den beiden wichtigsten Medikamenten der Standardtherapie. Bei der extensiv resistenten Tuberkulose (XDR-TB) besteht zusätzlich eine Resistenz gegenüber Fluorchinolonen und mindestens gegenüber Amikacin oder einem anderen injizierbaren Antituberkulotikum. Solche Tuberkulosefälle kommen in Deutschland nur sehr selten vor, weltweit kann jedoch nach Schätzungen der WHO mit etwa 500.000 neuen Fällen mit Rifampicinresistenz oder MDR pro Jahr gerechnet werden. Pretomanid (DOVPRELA) ist ein neues Medikament zur Behandlung der MDR- oder XDR-Tuberkulose und wurde unter „Besonderen Bedingungen“ im Juli 2020 in der EU zugelassen. Das bedeutet, dass die EMA neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens einmal jährlich bewerten wird.^1,2

Struktur, antimykobakterielle Wirkung

Wie Delamanid gehört auch Pretomanid zur Gruppe der Nitroimidazole. Unter aeroben Bedingungen hemmt Pretomanid die Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen wirkt die Substanz offenbar über reaktive Stickstoffspezies.

Strukturformel Pretomanid (= PA-824). Der Wirkstoff besitzt eine ähnliche Struktur wie Delamanid. Beide gehören zu den Nitroimidazolen.

Pretomanid ist ein Prodrug. Die Voraussetzung für seine Wirkung ist eine Aktivierung durch eine mykobakterielle, Deazaflavin(F420)-abhängige Nitroreduktase. Der Vorgang ist abhängig von Enzymen, die durch fünf Gene kodiert werden. Mutationen in einem dieser Gene (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC), wurden in vitro mit einer ausgeprägten Resistenz gegenüber Pretomanid in Verbindung gebracht. Pretomanid zeigt eine Kreuzresistenz mit Delamanid, da beide über den gleichen Stoffwechselweg aktiviert werden. Für Pretomanid wurde eine vorläufige kritische Konzentration von 1 mg/l in Tests mit dem MGIT-System (Mycobacteria Growth Indicator Tubes) festgelegt. Mehr als 99 % aller untersuchten klinischen Isolate zeigten MHK-Werte um oder unter 1 mg/l.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Pretomanid wird nach oraler Gabe zu mehr als 50 % resorbiert, zu zahlreichen Metaboliten abgebaut und mit einer Halbwertzeit von etwa 16 Stunden eliminiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt 86 %, das Verteilungsvolumen wurde mit 97 Litern bei einem mittleren Gewicht von 72 kg berechnet.^1,2

Klinische Studien

Die empfohlene Dosierung für Pretomanid beträgt 200 mg  einmal täglich über 26 Wochen. Das Antituberkulotikum darf nur in Kombination mit Bedaquilin (400 mg einmal täglich über zwei Wochen gefolgt von 200 mg dreimal wöchentlich) und Linezolid (1.200 mg täglich) angewendet werden.

Die Kombination ist zur Behandlung der extensiv resistenten (XDR) Tuberkulose, bei Unverträglichkeit der Tuberkulosebehandlung oder bei Nichtansprechen der Therapie bei multiresistenter (MDR) Tuberkulose in der Lunge zugelassen. Die wesentliche klinische Studie zeigte die Wirksamkeit der Kombination bei etwa 100 Patienten mit XDR- oder MDR-Tuberkulose. Etwa 90 % der Patienten wurden geheilt und erlitten innerhalb eines halben Jahres nach Ende der Behandlung keinen Rückfall.³ Neben der hohen Erfolgsrate ist vor allem auch die relativ kurze Behandlungsdauer von 26 Wochen bemerkenswert. Sie liegt im Regelfall bei 18 Monaten und die Ergebnisse mit den üblichen Therapieregimen sind deutlich niedriger als 90 %.

Unerwünschte Wirkungen, Risiken und Interaktionen

Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung waren Übelkeit (36 %), Erbrechen (28 %) und erhöhte Transaminasen (21 %), dies sind mögliche Nebenwirkungen von allen drei Arzneimitteln der Kombinationsbehandlung. Erwartungsgemäß traten auch hämatotoxische und neurotoxische Wirkungen auf - bekannte Nebenwirkungen des Linezolids bei längerer Therapiedauer. Bei etwa 80 % der Patienten wurde eine periphere Neuropathie diagnostiziert und bei jedem dritten kam es zu einer Anämie. Falls die Therapie mit Linezolid beendet werden muss, sind die folgenden Regeln zu beachten: wird Linezolid in den ersten vier Behandlungswochen dauerhaft abgesetzt, ist die gesamte Kombinationsbehandlung zu beenden. Wird Linezolid nach den ersten vier Wochen abgesetzt, kann die Therapie mit Bedaquilin und Pretomanid allein fortgesetzt werden. Bei Absetzen von Bedaquilin oder Pretomanid aus beliebigem Grund ist die gesamte Kombinationsbehandlung zu beenden.

Um unerwünschte Wirkungen rechtzeitig zu erkennen müssen die Transaminasen und das große Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Das Sehvermögen muss überwacht werden, um eine potenziell irreversible Optikusneuropathie zu vermeiden. Eine EKG-Kontrolle ist ebenfalls notwendig, denn Bedaquilin in Kombination mit Pretomanid scheint zu einer deutlicheren QT-Verlängerung zu führen als Bedaquilin allein.

Pretomanid wird zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann die Konzentration von Pretomanid verringert sein. Da Pretomanid das Transportprotein OAT3 hemmt, können erhöhte Konzentrationen von Arzneimitteln, die ein Substrat von OAT3 sind, erwartet werden. Es wurde gezeigt, dass CYP2C8 und CYP2C19 in vitro von Pretomanid gehemmt werden.

ZUSAMMENFASSUNG:

Mit Pretomanid (DOVPRELA) wurde ein Arzneimittel zugelassen, das sich in einer klinischen Studie in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid bei Patienten mit multiresistenter Tuberkulose als sehr wirksam erwiesen hat. Die Zulassung bezieht sich daher auf diese Kombination. Die Behandlungsdauer lag bei 26 Wochen, unerwünschte Wirkungen waren häufig. Sie standen meist im Zusammenhang mit Linezolid, das bei anderen Indikationen nicht über einen so langen Zeitraum angewandt wird. Die Verfügbarkeit eines weiteren Medikamentes zur Behandlung der multiresistenten Tuberkulose ist zu begrüßen, weitere Erfahrungen mit Pretomanid sind notwendig, um eine bessere Nutzen-Risiko-Bewertung durchführen zu können.

Literatur:

1. SmPc Pretomanid. www.ema.europa.eu

2. Keam SJ. Pretomanid: First Approval. Drugs. 2019 Nov;79(16):1797-1803.

doi: 10.1007/s40265-019-01207-9. PMID: 31583606

3. Conradie F et al. Nix-TB Trial Team. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):893-902. doi: 10.1056/NEJMoa1901814. PMID: 32130813; PMCID: PMC6955640