Antiinfektiva neu bewertet: Nitrofurantoin

Ergänzungen am Ende des Textes

Nitrofurantoin (FURADANTIN u.a) wird seit vielen Jahren zur Prophylaxe und Therapie von unkomplizierten Harnwegsinfektionen angewandt.[1] Mit der Entwicklung von anderen Antiinfektiva, die zur Therapie von Harnwegs-infektionen besser geeignet sind, ging der Einsatz von Nitrofurantoin bei dieser Indikation über Jahrzehnte kontinuierlich zurück. Angesichts der rasch zunehmenden Resistenzhäufigkeit von E. coli gegen die üblichen Standardmedikamente ergibt sich heute aber zunehmend das Problem, ein geeignetes Medikament für Patienten mit Harnwegsinfektionen auszuwählen. Da neu entwickelte therapeutische Alternativen derzeit und in absehbarer Zukunft nicht zur Verfügung stehen, muss gelegentlich auf ältere Antiinfektiva, wie Nitrofurantoin, trotz bekannter Risiken zurückgegriffen werden.[2,3]

Antibakterielle Wirkung, Spektrum

Nitrofurantoin wirkt bakteriostatisch, in höheren Konzentra-tionen auch bakterizid. Der Wirkungsmechanismus ist im Einzelnen nicht geklärt. Die antibakterielle Wirkung entfaltet sich nach Reduktion der Nitrogruppe im bakteriellen Stoffwechsel. Offenbar greift die Substanz in zahlreiche Vorgänge im bakteriellen Stoffwechsel ein. In reduzierter Form entstehen DNA-Addukte, in der Folge kommt es zu Strangbrüchen, einer Hemmung der Proteinsynthese und anderen Prozessen. Zum Spektrum des Wirkstoffs gehören die üblichen Erreger von Harnwegsinfektionen, wie E. coli mit einer minimalen Hemmkonzentration von etwa 16 mg/l. Im sauren Milieu des Urins ist die antibakterielle Aktivität erhöht. Citrobacter und die meisten Stämme von Klebsiella und Enterobacter Spezies sind ebenfalls empfindlich. Relativ hohe Resistenzquoten bestehen bei Proteus-, Providencia und Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter sind fast immer resistent. Bemerkenswert ist die gute Aktivität der Substanz gegen grampositive Kokken, wie S. aureus, S. epidermidis und auch Enterokokken. Sogar Vancomycin-resistente Enterokokken (meist E. faecium) werden durch Nitrofurantoin erfasst. Die Resistenzlage ist über die Jahrzehnte der therapeutischen Anwendung praktisch unverändert geblieben, was durch die vielfältigen Angriffspunkte der Substanz in der Bakterienzelle erklärt wird.[2,4]

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Nitrofurantoin fast vollständig resorbiert. In der makrokristallinen Form erfolgt die Resorption verzögert, was zu einer verbesserten gastrointestinalen Verträglichkeit beitragen soll. Die Plasma-Halbwertzeit beträgt ca. 20 bis 30 Minuten, bei eingeschränkter Nierenfunktion ist sie verlängert. Im Gewebe erfolgt ein rascher Abbau der Substanz. Die Spitzenkonzentration im Plasma liegt nur bei etwa 1 mg/l, antibakteriell wirksame Konzentrationen im Plasma und im Gewebe werden also nicht erreicht.[2] Die Spiegel im Urin liegen zwischen 50 und 250 mg/l, weshalb Nitrofurantoin erfolgreich zur Behandlung von Harnwegsinfektionen angewandt werden kann. In niedrigen Konzentrationen wird Nitrofurantoin allerdings in alle Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt, was unter dem Aspekt unerwünschter Wirkungen von Bedeutung ist. So werden zum Beispiel in der Plazenta und im Embryo Konzentrationen von etwa 2 μg pro Gramm Gewebe gemessen. In der Frauenmilch finden sich deutlich niedrigere Konzentrationen als im Plasma.[1]

Präparate, Indikationen

Nitrofurantoin wird zur Behandlung der akuten und rezidivierenden Zystitis angewandt. Es soll allerdings nur verordnet werden, wenn „effektivere und risikoärmere Antibiotika oder Chemotherapeutika nicht einsetzbar sind“.[1] Es wird bei Frauen vor der Menopause als eine mögliche Alternative zu den sonst üblichen Therapeutika empfohlen, zum Beispiel wenn die Resistenz gegen Trimethoprim alleine (INFECTOTRIMET) oder in Kombination mit Sulfamethoxazol (COTRIM u.a.) bei > 20% liegt. Auch bei älteren Frauen ist es bei dieser Indikation anwendbar. Die empfohlenen Dosierungen liegen bei 3 x tgl. 50 bis 100 mg, bzw. 2 x tgl. 100 mg für Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes.[4]

Die Therapiedauer beträgt fünf bis sieben Tage. Eine Kurzzeittherapie, wie sie mit anderen Therapeutika erfolgreich durchgeführt werden kann, ist mit Nitrofurantoin offenbar nicht möglich. Eine dreitägige Behandlung von Frauen mit Harnwegsinfektionen war mit einem Therapieversagen bei fast 20% der Patientinnen verbunden; günstiger waren die Therapieresultate mit Trimethoprim oder einem Chinolonpräparat.[4,5] Unter Verträglichkeitsaspekten ist besonders die Anwendung von Nitrofurantoin zur länger dauernden Prophylaxe von Harnwegsinfektionen problematisch. Jedoch gilt Nitrofurantoin nach Abwägung aller Vor- und Nachteile auch bei dieser Indikation neben Trimethoprim und Cotrimoxazol als eines der primär empfohlenen Mittel. Zur Prävention der häufig rezidivierenden Zystitis liegt die empfohlene Dosierung bei 50 bis 100 mg täglich.[4]

Umstritten ist nach wie vor die Anwendung von Nitrofurantoin in der Schwangerschaft. Häufig wird darauf hingewiesen, dass teratogene Wirkungen beim Menschen nicht bekannt geworden sind. Da Nitrofurantoin die Aktivität der Glutathion-Reduktase reduziert, kann es aber bei Neugeborenen zu einer hämolytischen Anämie führen, wenn die Schwangere kurz vor der Entbindung Nitrofurantoin erhalten hat. Zumindest die Anwendung im letzten Trimenon ist daher eindeutig kontraindiziert.[6,7]

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Nitrofurantoin-Behandlung gehören Störungen des Gastrointestinaltrakts (Erbrechen, Übelkeit, cholestatischer Ikterus); gelegentlich kommt es zu allergischen Reaktionen (Pruritus, Exantheme, Fieber etc.). Die Häufigkeit von pulmonalen Nebenwirkungen liegt bei mehr als 1%, es werden akute und chronische Lungenreaktionen unterschieden (siehe Übersicht "Pulmonale unerwünschte Wirkungen von Antiinfektiva" ZCT Heft 5, 2007). Zentralnervöse Symptome (Schwindel, Kopfschmerzen) können ebenfalls auftreten, insbesondere bei Dauertherapie ist eine Polyneuropathie möglich, die irreversibel sein kann.[8] Das Risiko ist erhöht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus. Schwerwiegende hämatologische Veränderungen sind sehr selten (Anämien, Agranulozytose), ebenso Autoimmun-reaktionen, die meist in Zusammenhang mit chronischen Lungen- oder Lebererkrankungen bekannt geworden sind. Leitsymptome dieser Lupus-ähnlichen Syndrome waren Fieber, Exanthem, Arthralgien und Eosinophilie.

Nitrofurantoin besitzt ein mutagenes und kanzerogenes Potenzial; bei Verabreichung an trächtige Tiere wurden erhöhte Fehlbildungsraten bei den Nachkommen beobachtet. In höheren Dosierungen beeinträchtigt es die Spermatogenese. Bisher gibt es jedoch keine Hinweise auf teratogene oder fertilitätsstörende Wirkungen beim Menschen.[1]

Kontraindikationen

In folgenden Situationen ist Nitrofurantoin kontraindiziert:
- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- bei Niereninsuffizienz (auch bei geringfügiger Einschränkung der Nierenfunktion)
- bei Polyneuropathien
- im letzten Trimenon der Schwangerschaft (in den ersten sechs Monaten nur bei eindeutiger IIndikation!)
- bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel (Risiko für hämolytische Anämie!)

Besondere Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, da hier stets mit einer eingeschränkten Nierenfunktion gerechnet werden muss und bei Patienten mit Erkrankungen, die als unerwünschte Wirkungen von Nitrofurantoin auftreten können (z. B. Lungenfibrose, chronische Hepatitis oder Cholestase).

ZUSAMMENFASSUNG

Nitrofurantoin (diverse Generika) ist ein lange bekanntes Antiinfektivum mit einer Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. Die Resistenzsituation ist trotz jahrzehntelanger Anwendung noch günstig. Wegen der raschen Elimination und geringen Gewebegängigkeit kann Nitrofurantoin nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen (akute und rezidivierende Zystitis) angewandt werden. Die Therapiedauer beträgt fünf bis sieben Tage. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, besonders bedeutsam sind akute und chronische pulmonale Reaktionen, die tödlich verlaufen können. Auch Leberschäden und allergische Reaktionen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen von Nitrofurantoin zu berücksichtigen. Da sich die Resistenzsituation bei den anderen Substanzen, die zur Therapie der Zystitis empfohlen werden, in den letzten Jahren deutlich verschlechtert hat, besitzt das Nitrofurantoin trotz der erheblichen Nachteile und Risiken auch heute noch einen gewissen therapeutischen Stellenwert. Sein Einsatz sollte jedoch in jedem Fall sehr wohl überlegt sein.

1. FACHINFO Nitrofurantoin retard-ratiopharm, Ratiopharm GmbH, Januar 2006
 
2. CUNHA BA. New uses for older antibiotics: nitrofurantoin, amikacin, colistin, polymyxin B,  doxycycline, and minocycline revisited Med Clin North Am. 2006 Nov;90(6):1089-107.

3. GUAY DR. An update on the role of nitrofurans in the management of urinary tract infections. Drugs. 2001;61(3):353-64.

4. European Association of Urology (EAU) (www.uroweb.org/publications/)
 

5. GOETTSCH WG, JANKNEGT R et al. Increased treatment failure after 3-days' courses of nitrofurantoin  and trimethoprim for urinary tract infections in women: a population-based retrospective cohort study using the PHARMO database. Br J Clin Pharmacol. 2004 Aug;58(2):184-9.

6. CIMOLAI N, CIMOLAI T. Nitrofurantoin and pregnancy. CMAJ. 2007 Jun 19;176(13):1860-1

7. LE, J. et al. Urinary tract iinfections during pregnancy. Ann Pharmacother 2004;38:1692-1701

8. KAMMIRE LD, DONOFRIO PD. Nitrofurantoin neuropathy: a forgotten adverse effect. Obstet Gynecol. 2007;110:510-2

Ergänzungen
 

Welche Prophylaxe bei Frauen mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen?
Einen Beitrag zu der Problematik finden Sie im Heft 2, 2014 dieser Zeitschrift (siehe Archiv).

Renaissance alter Antibiotika.
Einen Beitrag über den aktuellen Stellenwert alter Antibiotika finden Sie im Heft 6, 2015 dieser Zeitschrift. Hier wird die Thematik am Beispiel von Nitrofurantoin ausführlich erörtert (siehe Archiv).

Neue Daten zur Pharmakologie von Nitrofurantoin
In einem in vitro-Modell konnte gezeigt werden, dass die Zeitdauer der Konzentrationen von Nitrofurantoin oberhalb der minimalen Hemmkonzentration der entscheidende pharmakologische Index für die bakterizide Wirkung der Substanz ist. Ein ESBL-produzierender E. coli-Stamm war ähnlich sensibel wie der Wildtyp.

Komp Lindgren P, Klockars O, Malmberg C, Cars O. Pharmacodynamic studies of nitrofurantoin against common uropathogens. J Antimicrob Chemother 2015; 70:1076-1082