Nirmatrelvir – ein Proteaseinhibitor zur COVID-19-Therapie

Unveränderter Text aus Heft 1, 2022

 

Proteaseinhibitoren werden bei Virusinfektionen seit langem und mit großem Erfolg angewandt. Bei der HIV-Infektion sind sie seit mehr als zwei Jahrzehnten ein wichtiger Bestandteil von Kombinationstherapien, ähnliches gilt für die Behandlung der Hepatitis C. Da sich die Proteasen der verschiedenen Erreger unterscheiden, müssen für jedes Virus neue Inhibitoren entwickelt werden. Das hat zum Beispiel der Einsatz von Lopinavir – einem Klassiker in der antiretroviralen Therapie – bei Infektionen mit SARS-CoV-2 gezeigt. Der erwartete Therapieerfolg blieb aus, der Wirkstoff ist für diese Indikation nicht geeignet. Mit Nirmatrelvir steht erstmals ein Proteaseinhibitor zur Verfügung, der gezielt für die Behandlung von Infektionen mit Coronaviren synthetisiert wurde. Die Vorarbeiten dieser Entwicklung reichen 20 Jahre zurück. Als Reaktion auf den SARS-Ausbruch 2002 wurde der Proteaseinhibitor PF-00835231 identifiziert, der nicht nur die Replikation von SARS-CoV-1, sondern auch die von SARS-CoV-2 hemmt. Durch gezielte Abwandlungen konnte die antivirale Aktivität etwa um das Dreifache erhöht werden. Zusätzlich besitzt Nirmatrelvir (PF-07321332) eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit.1,2

Strukturformel Nirmatrelvir (PF-07321332, MM 499,5). Die Nitrilgruppe reagiert mit dem Cysteinrest im aktiven Zentrum der Protease Mpro. Die Bioverfügbarkeit wird unter anderem durch die Trifluoracetylgruppe verbessert.

 

Da die Substanz rasch durch Cytochrom-abhängige Monooxygenasen abgebaut wird, wird sie zusammen mit Ritonavir angewandt. Diese Kombination ist unter dem Namen PAXLOVID seit Dezember 2021 in den USA und in Großbritannien zugelassen, eine Zulassung in der europäischen Union erfolgte am 28. Januar 2022.

 

Antivirale Aktivität

 

Das SARS-CoV-2-Genom kodiert für zwei Polyproteine (pp1a und pp1ab) und vier Strukturproteine. Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Hemmstoff der SARS-CoV-2-Protease (Mpro), die auch als 3-Chymotrypsin-like protease (3CLpro,) oder nsp5 (non-structural protein 5) bezeichnet wird. Die Substanz reagiert mit dem Cysteinrest im aktiven Zentrum des Enzyms. Die Polyproteine werden durch Mpro an elf verschiedenen Stellen gespalten, dadurch entstehen kürzere, nicht-strukturelle Proteine, die für die Virusreplikation essenziell sind; die Vermehrung der Viren wird bei einer Hemmung der Protease geblockt. Da das katalytische Zentrum der Proteasen im menschlichen Organismus anders aufgebaut ist als das des viralen Enzyms, ist die Inhibition selektiv für die Viren.1

 

In Experimenten mit differenzierten Bronchial-epithelzellen vom Menschen hemmt Nirmatrelvir SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020) bei Konzentrationen von 62 bzw. 181 nM (EC50- bzw. EC90-Werte).3 Die Exposition der infizierten Zellen erfolgte drei Tage lang. Eine ähnliche Aktivität wurde für mehrere Virusvarianten festgestellt, die Beta-Variante (B.1.351) war etwa dreimal weniger empfindlich. Die Omicron-Variante wird offenbar effektiv gehemmt.4 Biochemisch konnte gezeigt werden, dass die P132H-Substitution (Prolin / Histidin) in der Protease Mpro die Aktivität von Nirmatrelvir im Vergleich zu dem USA-WA1/2020-Enzym nicht reduziert.3

 

Ritonavir ist ein Inhibitor der HIV-1-Protease, der Mitte der 1990er Jahre zur Behandlung der HIV-Infektion entwickelt wurde, jedoch bereits nach einigen Jahren für diese Indikation nicht mehr verwendet wurde. Stattdessen wird seine ausgeprägte Hemmung des Cytochroms CP3A4 bereits in niedriger, antiviral nicht wirksamer Dosierung benutzt, um den Abbau anderer antiviral wirksamer Stoffe zu verlangsamen und damit die Wirkdauer zu verlängern. Aus diesem Grund wird Ritonavir auch mit Nirmatrelvir kombiniert.

 

Ob es bei häufiger Anwendung von Nirmatrelvir zu einer klinisch relevanten Resistenzentwicklung kommt, kann derzeit nicht beantwortet werden. Eine biochemische Untersuchung natürlich vorkommender SARS-CoV-2-Mpro-Polymorphismen zeigte eine deutliche Abnahme der inhibitorischen Aktivität bei einigen Aminosäure-Substitutionen, wie S144A oder H172Y in einem rekombinanten Enzym. Ob diese Beobachtungen Auswirkungen auf die antivirale Aktivität in Zellkulturen haben, ist nicht bekannt.3

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Etwa drei Stunden nach der Einnahme von zwei Tabletten mit je 150 mg Nirmatrelvir plus einer Tablette mit 100 mg Ritonavir wird bei gesunden Erwachsenen eine Spitzenkonzentration von 2,2 mg Nirmatrelvir pro Liter Plasma erreicht. Der AUC-Wert wurde mit 23 mg/l x h berechnet. Beide Wirkstoffe werden mit einer Halbwertzeit von etwa sechs Stunden eliminiert. Etwa 50 % einer Nirmatrelvir-Dosis und seiner Abbauprodukte werden mit den Faeces eliminiert, etwa 35 % lassen sich im Urin nachweisen. Beim Ritonavir ist der Anteil der extrarenalen Ausscheidung höher (86 %).3

 

Das pharmakokinetische Verhalten von Nirmatrelvir bei Einnahme zusammen mit Ritonavir wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. In dieser Studie betrug die Eliminationshalbwertzeit des Virustatikums 7,7 ± 1,8 Stunden bei normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit einer geschätzten GFR von ≥ 30 bis < 60 ml/min lag sie bei 9,95 ± 3,4 und bei Teilnehmern mit einer GFR von < 30 ml/min bei 13,4 ± 3,3 Stunden. Patienten mit einer geschätzten GFR von ≥ 30 bis < 60 ml/min sollen nur eine Tablette mit 150 mg Nirmatrelvir einnehmen – also die Hälfte der Normaldosis. Bei noch deutlicherer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min) wird eine Behandlung derzeit nicht empfohlen, solange für diese Personengruppe keine weiteren Daten zur Verfügung stehen. Dies gilt auch für Erkrankte mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C), Patienten mit geringerer Einschränkung können die normale Dosis erhalten.

 

Interaktionen mit anderen Arzneistoffen

 

Nirmatrelvir ist ein MDR-1- und CYP3A4-Substrat, bei gleichzeitiger Gabe des CYP3A4-Inhibitors Ritonavir ist der Abbau über diesen Weg jedoch blockiert. Aufgrund der ausgeprägten Hemmung der CYP3A-abhängigen Monooxygenasen durch Ritonavir müssen mögliche Interaktionen mit zahlreichen anderen Arzneistoffen beachtet werden. Auch CYP2D6 wird durch Ritonavir inhibiert, wenn auch in geringerem Ausmaß. Die gleichzeitige Gabe von PAXLOVID zusammen mit den folgenden Arzneistoffen ist kontraindiziert, weil schwerwiegende unerwünschte Wirkungen durch erhöhte Konzentrationen auftreten könnten: Pethidin, Piroxicam, Amiodaron, Colchicin, Clozapin, Ergotamin, Simvastatin, Triazolam und Midazolam, wenn es oral verabreicht wird. Bei einer Behandlung mit oralen Antikoagulantien, wie zum Beispiel Rivaroxaban oder Apixaban, ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentration und möglichen Blutungskomplikationen zu rechnen. Eine gleichzeitige Gabe mit PAXLOVID soll daher vermieden werden. Falls Warfarin oder verwandte Antikoagulantien verwendet werden, ist eine Kontrolle der INR notwendig. Potente Induktoren von CYP3A, wie Carbamazepin, Rifampicin oder Johanniskraut-haltige Arzneimittel, können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir führen. PAXLOVID kann daher nicht unmittelbar nach Absetzen dieser Induktoren gegeben werden.

 

Klinische Studien

 

Die Zulassung des Arzneimittels erfolgte hauptsächlich auf der Basis der EPIC-HR-Studie (EPIC-HR, Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients). Alle Studienteilnehmer wiesen einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf der Infektion auf. Dazu zählen ein höheres Lebensalter von 60 Jahren oder mehr, Übergewicht (BMI > 25), oder eine chronische Erkrankung, wie Diabetes, Bluthochdruck und andere. Geimpfte Personen oder Patienten, die bereits zuvor an COVID-19 erkrankt waren, nahmen an dieser Studie nicht teil. Die Patienten wurden entweder mit Nirmatrelvir in einer Dosierung von 2 x tgl. zwei Tabletten mit 150 mg in Kombination mit 2 x tgl. 100 mg Ritonavir (n = 1039) oder mit einem Placebo-Präparat (n = 1046) behandelt. Die Einnahme der Tabletten begann innerhalb von maximal fünf Tagen nach Symptombeginn. Zum Zeitpunkt der Randomisierung lag das mittlere Lebensalter der Teilnehmer bei 46 Jahren, zwei Drittel hatten maximal seit drei Tagen typische Krankheitssymptome. Das Risiko für einen schweren Verlauf, definiert durch eine notwendige Krankenhausaufnahme oder einen tödlichen Verlauf, lag in der Placebogruppe bei 6,3 %. Dieser Anteil wurde durch Nirmatrelvir auf 0,8 % gesenkt, was einer Reduktion von mehr als 85 % entspricht. Auch bei Patienten, die nicht zu den Risikogruppen gehören, ergab sich in einer Zwischenauswertung der ähnlich konzipierten EPIC-SR-Studie eine vergleichbare Wirksamkeit. In beiden Studien konnte eine 10-fache Reduktion der Viruslast ermittelt werden.3

 

Verträglichkeit

 

Die Behandlung mit der Kombination aus Nirmatrelvir und Ritonavir erwies sich in der EPIC-HR-Studie als gut verträglich. Eine Geschmacksveränderung trat häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe (6 % vs. < 1 %). Weitere unerwünschte Wirkungen waren Diarrhö (3 % vs. 2 %), Hypertonie (1 % vs. < 1 %) und Myalgien (1 % vs. < 1 %). In der Placebogruppe brachen 4 % der Teilnehmer die Therapie ab, in der PAXLOVID-Gruppe waren es 2 %. Über selten auftretende unerwünschte Wirkungen kann angesichts der bisherigen, limitierten Erfahrungen keine Aussage gemacht werden.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Nirmatrelvir ist ein Inhibitor der Protease von SARS-CoV-2. Bereits im nanomolaren Bereich wird die Vermehrung des Virus gehemmt. Da ein rascher Abbau der Substanz über CYP3A4-abhängige Monooxygenasen erfolgt, wird es zur Behandlung der COVID-19-Erkrankung zusammen mit Ritonavir, einem Hemmstoff des Cytochromenzyms, gegeben. Eine Packung des Arzneimittels PAXLOVID enthält sowohl Nirmatrelvir- als auch Ritonavir-haltige Tabletten, die zusammen eingenommen werden müssen. Die Dosierung beträgt zweimal täglich 300 mg Nirmatrelvir (zwei Tabletten mit 150 mg) plus 100 mg Ritonavir für fünf Tage. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz muss die Dosierung von Nirmatrelvir reduziert werden. In einer umfangreichen Placebo-kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass das Risiko für einen schwerwiegenden COVID-19-Verauf um mehr als 85 % reduziert wird, wenn die Behandlung der Patienten mit mindestens einem Risikofaktor innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Krankheitssymptome beginnt. Die Verträglichkeit war gut. Weil Ritonavir ein potenter Hemmstoff des CYP3A4 und anderer Enzyme ist, müssen Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen beachtet werden. PAXLOVID stellt eine wichtige Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten der COVID-19-Erkrankung dar.

 

Literatur

 

1. Owen DR et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593

 

2. Vandyck K, Deval J. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Curr Opin Virol. 2021 Aug;49:36-40

 

3. FDA. Fact sheet for healthcare providers: Emergency use authorization for PAXLOVIDTM. December 22, 2021 (PDF-Datei)

 

4. Vangeel L et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. bioRxiv preprint (posted December 28, 2021)

 

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24. Mai 2022

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