Linezolid -  erstes Antiinfektivum aus der Klasse der Oxazolidinone

ZCT Heft 6, 2001
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Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 2001

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Oxazolidinone sind eine neue Klasse synthetischer Wirkstoffe zur Therapie bakterieller Infektionen. Das erste in der Humanmedizin verwendbare Oxazolidinon ist Linezolid, das im April 2000 in den USA zugelassen wurde und das nun auch in Europa unter dem Namen ZYVOXID zur Verfügung steht.

Strukturformel Linezolid

Antibakterielle Wirkung

 

Linezolid entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.1 Es bindet – ähnlich wie Chloramphenicol – an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, verhindert die Bildung eines funktionstüchtigen Initiationskomplexes und interferiert so offenbar mit einem frühen Schritt der Proteinbiosynthese. Im Gegensatz zu Chloramphenicol wirken Oxazolidinone offenbar nicht durch Hemmung der Peptidyltransferase.

Die therapeutisch relevante Aktivität von Linezolid beschränkt sich auf grampositive Erreger. Die meisten Streptokokken, Staphylokokken und Enterokokken werden durch Konzentrationen von < 4 mg/l erfasst. Die antibakterielle Aktivität war unabhängig davon, ob die geprüften Stämme resistent gegen Penicillin (diverse Warenzeichen), Oxacillin (STAPENOR u.a.) oder Vancomycin (VANCOMYCIN CP) sind. H. influenzae, ein bedeutsamer gramnegativer Erreger von Infektionen der Atemwege, wird erst bei Konzentrationen von 4 – 16 mg/l gehemmt und muss daher als überwiegend resistent eingestuft werden. Enterobacteriaceae und Pseudomonaden weisen eine natürliche Resistenz auf (MHK > 64 mg/l).(2)

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Nach oraler Gabe wird Linezolid vollständig resorbiert. Etwa 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme werden Spitzenkonzentrationen gemessen, die nach mehrfacher Gabe von 600 mg (alle 12 Stunden) zwischen 6 und 21 mg/l (Tal- und Spitzenkonzentrationen) liegen.3 Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht relevant beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung von Linezolid liegt bei 30%, das Verteilungsvolumen der Substanz wurde mit etwa 0,6 bis 0,7 l/kg berechnet. Linezolid wird überwiegend durch oxidative Öffnung des Morpholinrings zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut, die dann neben der unveränderten Substanz im Urin eliminiert werden (ca. 30% unverändert, ca. 50% in Form der Hauptmetaboliten). Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen werden offenbar weder gehemmt noch induziert.(2,4)

Über das pharmakokinetische Verhalten von Linezolid bei Kindern liegen bisher nur begrenzte Informationen vor. Bei geriatrischen Patienten wurde keine Veränderung der Kinetik gesehen; auch bei Patienten mit renaler Insuffizienz kommt es nicht zum Anstieg der Arzneimittelkonzentrationen im Blut. Allerdings ist noch unklar, ob sich Risiken durch eine Kumulation der Hauptmetaboliten bei Patienten mit ausgeprägter Niereninsuffizienz ergeben könnten.(2,4)


Klinische Wirksamkeit

 

Anwendungsgebiete für Linezolid sind sowohl die ambulant als auch die im Krankenhaus erworbene Pneumonie durch grampositive Erreger, darunter multiresistente Keime,5 sowie schwere Hautinfektionen durch Staphylokokken oder Streptokokken. Die Indikation für eine Behandlung mit dem Oxazolidinon sollte streng gestellt werden, da – wie bei allen Antibiotika - befürchtet werden muss, dass eine breite Anwendung zu einer raschen Ausbreitung resistenter Stämme führt.(4)
 

Unerwünschte Wirkungen

 

Während der klinischen Prüfung war die Verträglichkeit von Linezolid insgesamt ähnlich wie die der vergleichend untersuchten Antibiotika. Gastrointestinale Störungen und leichte ZNS-Symptome standen im Vordergrund. Erbrechen trat unter Linezolid bei 3,7% der Patienten auf, in der Vergleichsgruppe dagegen nur bei 2,0% der Behandelten (etwa 2000 Patienten pro Gruppe); in 1,2% bzw. 0,4% wurde dies als Arzneimittel-assoziiert beurteilt. Tierexperimentell wurden reversible hämatologische Veränderungen beobachtet (Reduktion der Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl im peripheren Blut). Bei längerer Behandlungsdauer (>2 Wochen) wurden mit Linezolid auch beim Menschen Blutbildveränderungen gesehen.6 Bei Patienten mit einer vorbestehenden Thrombozytopenie oder bei Gabe anderer Medikamente, die eine Thrombozytopenie verursachen können, sollten daher während der Behandlung mit Linezolid genaue Blutbildkontrollen durchgeführt werden; eine wöchentliche Blutbildkontrolle ist generell angezeigt.
 

Interaktionen

 

Linezolid ist ein Hemmstoff der Monaminoxidase. Entsprechende Interaktionen mit gleichzeitig gegebenen adrenerg oder serotonerg wirksamen Medikamenten können daher auftreten. Bei einer gleichzeitigen Einnahme von „Erkältungsmedikamenten“, die zum Beispiel Pseudoephedrin enthalten können, ist deshalb der Blutdruck zu kontrollieren, da die Kombination mit Linezolid zum Blutdruckanstieg führt. Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung übermäßige Mengen von Nahrungsmitteln oder Getränken mit hohem Gehalt an Tyramin (z.B. Käse, Rotwein etc.) vermieden werden müssen.4,7
 

ZUSAMMENFASSUNG

 

Linezolid (ZYVOXID) ist das erste antibakteriell wirksame Chemotherapeutikum aus der Klasse der Oxazolidinone. Es weist eine gute Wirksamkeit gegen grampositive Erreger auf. Von besonderer Bedeutung ist die Aktivität gegen Erreger, die gegen andere Antibiotika resistent sind. Insgesamt erwies sich die Substanz hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit als gut vergleichbar mit länger bekannten Antibiotika. Als Vorteil - etwa im Vergleich zu Vancomycin (VANCOMYCIN CP) - kann die orale Verfügbarkeit von Linezolid angesehen werden. Vor allem bei längerer Anwendung können Blutbildveränderungen auftreten. Aufgrund der MAO-inhibitorischen Wirkung der Substanz können Interaktionen mit Sympathomimetika und anderen Arzneimitteln vorkommen.

 

1. DIEKEMA DI, JONES RN. Oxazolidinones: a review.
    Drugs. 2000 Jan;59(1):7-16.

2. CLEMETT D, MARKHAM A. Linezolid.
    Drugs. 2000 Apr;59(4):815-27.

3. GEE T, ELLIS R et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jun;45(6):1843-6.

4. Fachinformation ZYVOXID, Pharmacia GmbH, Oktober 2001

5. RUBINSTEIN E, CAMMARTA S et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis. 2001 Feb 1;32(3):402-12.

6. GREEN SL, MADDOX JC et al. Linezolid and reversible myelosuppression. JAMA. 2001;285:1291.

7. HUMPHREY SJ, CURRY JT et al. Cardiovascular sympathomimetic amine interactions in rats treated with
monoamine oxidase inhibitors and the novel oxazolidinone antibiotic linezolid. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:548-63.

 

Ergänzung (Mai 2015)

 

Linezolid-resistente Erreger nach 15 Jahren Anwendung

 

Weltweite Kontrollen zeigen eine unverändert sehr niedrige Rate von Resistenz gegen Linezolid (ZYVOXID) bei Staphylokokken und Enterokokken. Vereinzelte Stämme wurden aber isoliert, die durch Veränderungen in der rRNA oder den Proteinen der ribosomalen 50S-Unterheit Resistenz erworben haben. Die cfr-Resistenz ist als plasmidkodierte Multiresistenz dabei besonders beunruhigend.

 

MENDES, R.E. et al. Update on linezolid in vitro activity through the Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Program, 2013. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:2454-2457

 

Ergänzung (2019)

 

Leitlinie der PEG

Auf die ausführliche PEG S2k Leitlinie (AWMF-Registernummer 082-006) der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v.  (PEG) Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – update 2018 (2. aktualisierte Version; 25. Juli 2019) sei an dieser Stelle hingewiesen.

 

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Literaturhinweise

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 6, 2001) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Linezolid publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Übersichtsarbeiten hingewiesen werden:

 

PERRY CM, JARVIS B. Linezolid: a review of its use in the management of serious gram-positive infections. Drugs. 2001;61(4):525-51.

 

WILCOX MH. Update on linezolid: the first oxazolidinone antibiotic. Expert Opin Pharmacother. 2005;6:2315-26.

 

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19. Oktober 2020

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