Lamivudin zur Therapie der Hepatitis B

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Seit mehr als drei Jahren steht Lamivudin (EPIVIR) zur Therapie von HIV-infizierten Patienten zur Verfügung (vgl. ZCT 1996; 17:44 und ZCT 1998; 19: 42-43). Üblicherweise wird das Nukleosidanalogon bei Erwachsenen in einer Dosierung von 2-mal täglich 150 mg in Kombination mit anderen HIV-wirksamen Chemotherapeutika verabreicht. Bei dieser Indikation hat es sich - nicht zuletzt aufgrund der guten Verträglichkeit - bewährt und ist heute als ein Standardtherapeutikum anzusehen.

Strukturformel Lamivudin.

Aktivität gegen Hepatitis B Viren und pharmako-kinetische Eigenschaften

Unter dem Handelnamen ZEFFIX wird die Substanz nun für eine andere Indikation auf den Markt gebracht: in einer täglichen Dosierung von 100 mg ist es angezeigt zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer nachweisbaren Virus-Replikation mit einer dekompensierten Lebererkrankung oder mit einer histologisch nachgewiesenen aktiven Leberentzündung und / oder Fibrose. Pharmakologische Grundlage für diese Indikation ist die ausgeprägte in vitro Aktivität der Substanz gegen das Hepatitis B Virus. Es wird sowohl von infizierten als auch von nicht-infizierten Zellen zum Triphosphat metabolisiert, dem die eigentliche antivirale Aktivität durch Hemmung der DNA-Polymerase zukommt. [1]
Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Arznei-mittels erlauben die einmal tägliche, orale Verabrei-chung: es wird zu etwa 80% aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert und mit einer Halbwertzeit von 5 bis 7 Stunden eliminiert. Die "intrazelluläre Halbwertzeit" des Triphosphates ist länger (bis zu 19 Stunden). Aufgrund der ganz überwiegend renalen Elimination muß die Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz reduziert werden. [1,2]

Klinische Erfahrungen

Die klinische Anwendung basiert auf der Auswertung serologischer und histologischer Daten, die hauptsächlich aus Studien mit einer Dauer von einem Jahr bei HBeAg-positiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung stammen. Über eine umfangreiche klinische Studie bei Patienten mit Hepatitis B hatten wir bereits früher berichtet (ZCT 1998; 19: 46-47). Diese Studie zeigte den Nutzen von Lamivudin im Vergleich zu Placebo - gab aber keine Anworten auf die Fragen, ob die positiven Wirkungen auch nach Absetzen des Medikamentes erhalten bleiben und wie die therapeutischen Möglichkeiten im direkten Vergleich mit Interferon alpha zu bewerten sind.[2]

In einer neueren Studie wurde die Überlegenheit des Virustatikums im direkten Vergleich mit Placebo bestätigt und es konnte gezeigt werden, daß die HBeAg Veränderungen nach Abschluß der einjährigen Therapie der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten einige Wochen anhielt.[4]

Verträglichkeit und Resistenzentwicklung

Die gute Verträglichkeit von Lamivudin zeigte sich in allen klinischen Studien. Die unerwünschten Symptome waren meist unspezifisch und unterschieden sich in ihrer Häufigkeit im allgemeinen nicht signifikant von der Häufigkeit derartiger Symptome (Kopfschmerzen, Mattigkeit etc.) in der Placebogruppe. Sie werden also offenbar eher durch die Erkrankung als durch das Medikament verursacht.

Die Empfindlichkeit der Viren kann unter der Therapie abnehmen, die klinische Bedeutung dieser Beobachtung läßt sich noch nicht abschließend beurteilen. Bei längerer Therapiedauer sind sogenannte YMDD-HBV-Mutanten (HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit) nachgewiesen worden. Deren Häufigkeit nimmt mit der Dauer der Behandlung zu (etwa 20% nach 1 Jahr, etwa 50% nach 3 Jahren) und kann bei immunsupprimierten Patienten höher liegen. Diese Mutanten scheinen jedoch weniger vermehrungsfähig zu sein und kehren überwiegend innerhalb einiger Monate nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.

ZUSAMMENFASSUNG

Die orale Behandlung mit Lamivudin (ZEFFIX) in einer relativ niedrigen Dosis ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis B signifikant wirksamer als Placebo und stellt eine wichtige Alternative zur Therapie mit Interferon (ROFERON) dar. Lamivudin ist besser verträglich und kann oral verabreicht werden. Für eine Behandlung mit Interferon sprechen andererseits die kürzere Behandlungsdauer und das geringere Risiko für eine Resistenzentwicklung der Viren. Weitere klinische Erfahrungen werden es erlauben, den Stellenwert beider Behandlungsstrategien besser zu definieren.


1. JARVIS B, FAULDS D. Lamivudine. A review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B. Drugs. 1999 ;58:101-41.

2. JOHNSON MA, MOORE KH et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clin Pharmacokinet. 1999;36:41-66.

3. LAI CL, CHIEN RN et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med. 1998;339:61-8.

4. DIENSTAG JL, SCHIFF ER et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med. 1999;341:1256-63.

Kombinationspräparate

Lamivudin ist in verschiedenen Kombinationspräparaten zur antiretroviralen Therapie erhätlich:

• Combivir (Lamivudin 150 mg, Zidovudin 300 mg)
  
   
• Kivexa (Abacavir 600 mg als Abacavirhemisulfat, Lamivudin 300 mg)
  
   
• Trizivir (Abacavir 300 mg als Abacavirhemisulfat, Lamivudin 150 mg, Zidovudin 300 mg)

Ergänzungen (2011)

Seit der Einführung von ZEFFIX (Lamivudin) zur Therapie der chronischen Hepatitis B sind weitere Arzneimittel für diese Indikation auf den Markt gekommen.

Ein Übersichtsartikel im Heft 1, 2011 beschreibt die therapeutischen Möglichkeiten mit den zugelassenen Arzneimitteln.
 

Ergänzungen 2019 (siehe Heft 1, 2019)

Therapie der chronischen Hepatitis B

Zwei Wirkstoffe sind heute die Mittel der Wahl zur Behandlung der chronischen Hepatitis B: das Nukleosid Entecavir (BARACLUDE u.a.) und das Nukleotid Tenofovir, welches in Form von zwei Prodrugs erhältlich ist: dem Tenofovir-Disoproxil (VIREAD u.a.) und dem Tenofovir-Alafenamid (VEMLIDY). Das Alafenamid wird intrazellulär aktiviert, die Serumkonzentrationen sind relativ niedrig. Damit ist offensichtlich bei chronischer Anwendung ein Verträglichkeitsvorteil verbunden, denn nur das Disoproxil verursacht langfristig renale Störungen und eine Veränderung der Knochendichte.

Mit den drei Virustatika können wichtige therapeutische Ziele erreicht werden, vor allem wird das Risiko für eine Zirrhose und für ein Leberkarzinom wesentlich reduziert. Ein wichtiges Ziel wurde bis heute allerdings nicht erreicht: eine Eradikation des Virus und damit Heilung der Infektion ist mit keinem Wirkstoff möglich, da die virale DNA in Form der cccDNA in das Wirtsgenom integriert wird.

Neue Entwicklungen sind in Aussicht - es bleibt zu hoffen, dass es in Zukunft auch bei dieser Form der Hepatitis eine Beseitigung des Virus möglich sein wird. Bekanntlich ist dies Ziel bei der chronischen Hepatitis C bereits seit einigen Jahren erreicht.

Seto WK, Lo YR, Pawlotsky JM, Yuen MF. Chronic hepatitis B virus infection. Lancet. 2018;392:2313-2324