Ibalizumab – der erste monoklonale Antikörper zur antiretroviralen Therapie

Unveränderter Text aus Heft 5, 2019

 

Ein lang verfolgtes Ziel in der Herstellung von Arzneimitteln zur antiretroviralen Therapie, war die Entwicklung von Kombinationspräparaten zur einmal täglichen oralen Einnahme. Da die HIV-Infektion bis heute nicht heilbar ist, sondern die virale Vermehrung nur unterdrückt werden kann, ist die orale Bioverfügbarkeit ein naheliegendes Ziel für einen Arzneistoff zur lebenslangen Einnahme. Dieses Ziel ist mit mehreren Kombinationspräparaten erreicht worden. Mit Ibalizumab (TROGARZO) wurde nun erstmals ein Medikament zugelassen, dass alle zwei Wochen intravenös verabreicht werden muss. Damit kommt es als primäres Mittel nicht in Frage.1

 

Mit der Zulassung geht eine ungewöhnlich lange Arzneimittelentwicklung zu Ende, denn die weltweiten Rechte für den monoklonalen Antikörper wurden bereits in den späten 1990er Jahren von Biogen an die Firma Tanox übertragen; der Zulassungsantrag wurde schließlich von Theratechnologies gestellt. Mittlerweile ist in einigen Ländern bereits ein Ende des Patentschutzes erreicht oder demnächst zu erwarten.2 Das Arzneimittel weist ein neues Wirkprinzip auf, es kommt bei Multiresistenz des Virus in Frage, wenn andere Therapieoptionen nicht mehr bestehen. In den USA sind ca. 25.000 Patienten mit multiresistenten Viren infiziert, für etwa jeden zweiten der Betroffenen ist die Verfügbarkeit neuer Wirkstoffe eine lebensentscheidende Frage.

 

Pharmakologische Eigenschaften

 

Der humanisierte, rekombinante IgG4-Antikörper Ibalizumab ist gegen den CD4-Rezeptor gerichtet. Auch dieser Wirkstoff muss in Kombination mit antiretroviral wirksamen Substanzen verabreicht werden, denn bei einer Monotherapie entwickelt sich rasch Resistenz.3,4 Wenn das virale Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor bindet, ändert sich die Konformation des Proteins. Ibalizumab verhindert diese Konformationsänderung durch sterische Behinderung in dem Komplex aus dem gp120-Protein und der CD4-Zelle. Als Folge wird die Interaktion mit den Korezeptoren CXCR4 oder CCR5 unterbunden und die Fusion des Virus mit der Zelle verhindert. Die Bindung des Antikörpers an den CD4-Rezeptor – überwiegend an die Domäne 2 - ist sehr spezifisch: der Eintritt des Virus wird blockiert, aber es erfolgt keine Immunsuppression, denn die MHC-Klasse-II-Moleküle binden an die Domäne 1.

 

Ibalizumab besitzt nicht-lineare pharmakokinetische Eigenschaften. Etwa vier bis fünf Stunden nach Infusion einer Einzeldosis von 25 mg Ibalizumab pro kg Körpergewicht wurde eine durchschnittliche Spitzenkonzentration von 750 mg/l gemessen, das Verteilungsvolumen wurde mit etwa 4,8 l berechnet, was in etwa dem Serumvolumen entspricht. Bei dem empfohlenen Dosierungsregime von 2000 mg als Initialinfusion über 30 Minuten und anschließenden Infusionen von 800 mg alle zwei Wochen, lagen die Konzentrationen im Plasma stets über 30 mg/l. Unter diesen Bedingungen wird der Antikörper mit einer Halbwertzeit von 72 bis 84 Stunden eliminiert. Die Elimination erfolgt für ein IgG4 relativ rasch, weil der bestehende Komplex des Antikörpers mit dem CD4-Epitop in die Zelle aufgenommen und abgebaut oder abgelöst wird.

 

Klinische Studien

 

Nach einer Infusion von Ibalizumab geht die Viruslast zurück, die Anzahl der CD4-Zellen nimmt zu. Dieser rasche Effekt hält jedoch nicht an, in vitro lässt sich ein Rückgang der Empfindlichkeit beobachten.5 Da eine Monotherapie nicht erfolgversprechend ist, wurde in einer Phase-III-Studie (TMB-301) die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Antikörpers in Kombination mit einer optimierten antiretroviralen Therapie an einer kleinen Zahl von 40 Patienten überprüft.6 Es handelte sich überwiegend um Männer im Alter von durchschnittlich 53 Jahren. Die HIV-Infektion war im Median bereits seit 23 Jahren bekannt, bei 37 Patienten lag eine Resistenz der Viren gegen mindestens einen Wirkstoff aus der Klasse der Transkriptase-Inhibitoren vor, bei 36 bzw. 33 der Studienteilnehmer war eine Resistenz gegen Proteaseinhibitoren bzw. Korezeptorantagonisten bekannt. Integraseinhibitoren kamen wegen Resistenz bei 27 nicht in Frage und bei jedem vierten ließen sich Enfuvirtid-resistente Viren nachweisen. Ibalizumab wurde zusammen mit einem optimierten Regime, d.h. zusammen mit mindestens einem zusätzlichen wirksamen Arzneimittel, verabreicht. Nach etwa einem halben Jahr betrug die Viruslast bei 17 Teilnehmern (43%) weniger als 50 Kopien pro Milliliter Blut und bei insgesamt 20 Patienten lag der Wert unter 200. Bei Beginn der Studie betrug der Durchschnitt der Viruslast mehr als 10.000 Kopien pro Milliliter Blut (Median: 4,6 log10; Bereich: 2,5 bis 5,9 log10). Bei zehn Patienten war die Behandlung nicht erfolgreich, in neun dieser Fälle konnte eine Abnahme der Empfindlichkeit der Viren nachgewiesen werden.

 

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Durchfälle, Schwindel oder Hautausschlag. Bei sieben Patienten (18%) wurden sie als Ibalizumab-verursachte Nebenwirkungen bewertet. Bei einem Patienten entwickelte sich ein Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS), das auch bei anderen Formen der antiretroviralen Therapie auftreten kann. Darunter wird eine Verschlechterung eines infektiösen oder inflammatorischen Geschehens verstanden, das in Verbindung mit dem Beginn der antiretroviralen Therapie steht. Vier Patienten verstarben im Verlauf der Studie.6

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Ibalizumab (TROGARZO) ist ein gegen das CD4-Epitop gerichteter monoklonaler Antikörper, der bei Patienten mit HIV-Infektion indiziert ist, wenn eine Multiresistenz der Viren nachgewiesen wurde. Das Arzneimittel wird alle zwei Wochen intravenös infundiert und muss zusammen mit mindestens einer anderen antiretroviral wirksamen Substanz verabreicht werden. Zu relevanten Störungen des Immunsystems kommt es nicht, die Nebenwirkungen betreffen den Magendarmtrakt, das ZNS und die Haut. Die bisherige klinische Erfahrung ist noch sehr limitiert, für Patienten mit einer Infektion durch multiresistente HI-Viren kann die Therapie mit dem Antikörper aufgrund seines neuartigen Wirkprinzips eine lebensrettende Option darstellen.

 

Literatur

 

1. CHMP / EMA Trogarzo (Ibalizumab), Summary of opinion, 25. Juli 2019, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/trogarzo

 

2. Markham A. Ibalizumab: First Global Approval. Drugs. 2018 May;78(7):781-785 PubMed FREE FULL TEXT

 

3. Beccari MV, Mogle BT, Sidman EF, Mastro KA, Asiago-Reddy E, Kufel WD. Ibalizumab, a Novel Monoclonal Antibody for the Management of Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2019 May 24;63(6). pii: e00110-19 Review. PubMed

 

4. NN, 2018, TROGARZO (Ibalizumab) Full Prescribing Information PDF Datei

 

5. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, DeJesus E, Larson JA, Weinheimer SP, Lewis ST. Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibalizumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1-infected adults. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:450-7 PubMed FREE FULL TEXT

 

6. Emu B et al. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1. N Engl J Med. 2018;379:645-654 PubMed FREE FULL TEXT

 

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14. Oktober 2019

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