MAVIRET – ein Kombinationspräparat aus Glecaprevir und Pibrentasvir zur Therapie der Hepatitis C

Unveränderter Text aus Heft 6 / 2017

In Europa sind etwa 15 Millionen Menschen an einer chronischen Hepatitis C erkrankt. Die Therapie der Erkrankung hat sich in den vergangenen Jahren durch die neu verfügbaren Wirkstoffe grundlegend geändert. Sie werden als „direkt wirkende antivirale Substanzen“ bezeichnet, um sie von den früher üblichen, indirekt wirkenden Arzneistoffen Ribavirin (REBETOL u.a.) und Interferon (PEGINTRON u.a.) abzugrenzen. Trotz eines bereits großen Angebots von Mono- und Kombinationspräparaten besteht weiterhin ein gewisser Bedarf zur Optimierung der Therapie bei besonderen Patientengruppen. Darüber hinaus kann erwartet werden, dass mit zunehmendem Angebot auch die Preise für diese Arzneimittel zurückgehen werden. Eine innovative Kombination aus zwei neuen Arzneistoffen ist seit kurzem unter dem Namen MAVIRET im Handel. Hier wurde der Proteaseinhibitor Glecaprevir mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir kombiniert.¹ Die Substanzen wirken gegen alle Genotypen von HCV und können auch bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz und Dialyse verordnet werden. Eine Übersicht über die heute verfügbaren Fixdosiskombinationen bietet die Tabelle 1.

Struktur und antivirale Aktivität

Glecaprevir ist bereits der sechste therapeutisch verfügbare Inhibitor der HCV-NS3/4-Protease. Im Gegensatz zu älteren Vertretern dieser Gruppe wirkt es gegen alle Genotypen des Virus.

Strukturformel Glecaprevir (MM 838,9). Die makrozyklische Verbindung weist strukturelle Gemeinsamkeiten mit Grazoprevir und anderen Wirkstoffen dieser Gruppe auf.

Glecaprevir zeigt eine hohe Aktivität gegen HCV-Replikon-Zelllinien mit geringen Unterschieden zwischen den einzelnen Genotypen. Die EC₅₀-Werte liegen im niedrigen nanomolaren Bereich. Aus den in vitro-Experimenten gibt es detaillierte Hinweise auf Veränderungen in der Sequenz der Protease, die zu einer Abnahme der Aktivität führen. Einige der Substitutionen an der Position 156 reduzierten zum Beispiel die Empfindlichkeit der Genotypen 1 bis 4 gegenüber Glecaprevir um mehr als das 100-fache.¹

Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A – ein Protein, das für die virale RNA-Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Auch in dieser Gruppe sind bereits fünf andere Wirkstoffe verfügbar. Seine Aktivität gegen die Viren ist deutlich höher als die von Glecaprevir. Die inhibitorischen Konzentrationen liegen zwischen 0,001 und 0,004 nM (EC₅₀-Werte in HCV-Replikon-Zelllinien). Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a zeigten jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. ¹

Strukturformel Pibrentasvir (MM 1113). Der Wirkstoff zeigt ähnlich wie die anderen NS5A-Inhibitoren eine symmetrische Molekülstruktur.

Pharmakokinetik

Beide Wirkstoffe des Kombinationspräparates werden nach oraler Gabe gut resorbiert; die Resorption nimmt bei Einnahme mit einer Mahlzeit zu. Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir dreifach höher als bei alleiniger Gabe. Die wichtigsten pharmakokinetischen Daten können der Tabelle 2 entnommen werden. ^1,2

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion Veränderungen der AUC-Werte von beiden Wirkstoffen ermittelt (Glecaprevir plus 86%; Pibrentasvir plus 54%). Trotzdem werden die Veränderungen bei niereninsuffizienten Patienten als klinisch nicht signifikant bewertet. Bei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepflicht, ist daher keine Dosisanpassung des Arzneimittels notwendig.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Eigenschaften der Wirkstoffe des Präparates MAVIRET

Auch bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) kann die normale Dosis verabreicht werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wird MAVIRET nicht empfohlen und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist es kontraindiziert.

Klinische Studien

Das Präparat wurde in klinischen Studien an mehr als 2000 Patienten untersucht. Unter den Teilnehmern waren auch Patienten mit Leberzirrhose, HIV-Koinfektion, sowie solche, bei denen eine vorangegangene Therapie erfolglos verlaufen war. Als primärer Endpunkt diente der sustained virologic response nach 12 Wochen (SVR12). ^1,3,4,5 Bei den Studienteilnehmern mit Zirrhose wurde dieses Ziel bei mindestens 97% der Teilnehmer unabhängig vom Genotyp des Virus erreicht. Bei Patienten mit Genotyp 1-Infektion und vorangegangener Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen wurde durch das neue Kombinationspräparat eine SVR12 von 86% (19 / 22) erreicht, die durch zusätzliche Gabe von Ribavirin auf 95% (21/22) erhöht werden konnte. Als Ergebnis der umfangreichen klinischen Prüfung wurden die folgenden Behandlungszeiten ermittelt:

Tabelle 3: Behandlungsdauer für MAVIRET in Abhängigkeit vom Genotyp, einer Vorbehandlung oder dem Vorliegen einer Zirrhose

Die renale Insuffizienz ist eine wichtige extrahepatische Manifestation einer Hepatitis C. Diverse Kombinationen, die den Wirkstoff Sofosbuvir (SOVALDI) enthalten, können nicht angewandt werden, weil das Nukleotid-Analogon primär über die Niere eliminiert wird und bei fortgeschrittener Insuffizienz kontraindiziert ist. Von besonderer Bedeutung ist daher eine Studie bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die teilweise dialysepflichtig waren. Bei 102 der 104 Teilnehmer (98%) wurde mit MAVIRET ein SVR12 erreicht.⁶

Unerwünschte Wirkungen, Risiken, Interaktionen

Die neuen Wirkstoffe sind offenbar gut verträglich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung zählen Kopfschmerzen, Fatigue und gastrointestinale Beschwerden. Es bleibt dabei offen, wie häufig diese Symptome Arzneimittel-verursacht oder krankheitsbedingt sind. Nur einer von 1000 Studienteilnehmern brach die Behandlung mit MAVIRET aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Alle Patienten sollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden. Bei HBV/HCV-koinfizierten Patienten besteht das Risiko einer HBV-Reaktivierung; sie müssen daher gezielt überwacht und behandelt werden.

Zahlreiche Interaktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen können auftreten. Nachgewiesene und mögliche Interaktionen werden in der Fachinformation auf mehreren Seiten aufgeführt. Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und BCRP. Glecaprevir ist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3. Arzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind, wie z.B. Rifampicin, Carbamazepin oder Johanniskraut-Präparate, können die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit MAVIRET ist kontraindiziert.

ZUSAMMENFASSUNG:

Mit MAVIRET steht ein weiteres Kombinationspräparat zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zur Verfügung. Die beiden pangenotypischen Wirkstoffe Glecaprevir (Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor) sind als Monopräparate nicht im Handel. In einem umfangreichen klinischen  Prüfprogramm wurden hohe klinische Erfolgsraten dokumentiert. Ein virologisches Ansprechen [sustained virologic response 12 Wochen nach Beginn der Therapie (SVR12)] wurde bei Infektionen mit allen Genotypen erzielt. Dies trifft auch zu auf vorbehandelte Patienten sowie auf Studienteilnehmer mit Zirrhose, gleichzeitiger HIV-Infektion oder Niereninsuffizienz. Auch bei fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung kann das Präparat verordnet werden. Die Verträglichkeit war gut, zahlreiche mögliche Arzneimittelinteraktionen müssen beachtet werden.

1. Summary of Product Characteristics (SmPC) MAVIRET www.ema.eu (Product Information)

2. Lin CW et al. Pharmacokinetic Interactions and Safety of Coadministration of Glecaprevir and Pibrentasvir in Healthy Volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Jul 7. [Epub ahead of print] PubMed Abstract

3. Poordad F et al. Glecaprevir and Pibrentasvir for 12 weeks for hepatitis C virus genotype 1 infection and prior direct-acting antiviral treatment. Hepatology. 2017 Aug;66(2):389-397 PubMed Abstract

4. Asselah T et al. Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in Patients with HCV Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28951228. PubMed Abstract

5. Wyles D et al. Glecaprevir/Pibrentasvir for HCV Genotype 3 Patients with Cirrhosis and/or Prior Treatment Experience: A Partially Randomized Phase III Clinical Trial. Hepatology. 2017 Sep 19. [Epub ahead of print] PubMed Abstract

6. Gane E et al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment. N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1448-1455 PubMed Abstract