Foscarnet - ein neues Virustatikum bei Infektionen durch Zytomegalie-Viren

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 1990

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Die Zahl der therapeutisch verfügbaren Virustatika wächst. Nachdem in den letzten Jahren mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Nukleosid-Analoga, wie Aciclovir (ZOVIRAX), Zidovudin (RETROVIR) und Ganciclovir (CYMEVEN), zur Behandlung bestimmter Virusinfektionen zugelassen wurden, wird seit kurzem mit Foscarnet (FOSCAVIR) ein Präparat mit völlig anderer chemischer Struktur (siehe Formel) und auch anderem Wirkungsmechanismus angeboten. Diese Alternative ist besonders unter dem Aspekt der Resistenzentwicklung verschiedener Viren gegen die genannten Nukleosid-Analoga von Interesse (vgl. "ZCT" 10: 21-22, 1989).

Strukturformel Foscarnet (126 g/mol)

Foscarnet (= Phosphonoameisensäure) inhibiert verschiedene DNA-Polymerasen und reverse Transkriptasen. Es kann als Analogon zu Pyrophosphat angesehen werden, das beim Einbau von Nukleosid-Triphosphaten in die DNA anfällt. Foscarnet bindet an die Pyrophosphatbindungsstelle der Polymerasen und blockiert damit die Enzyme. Die Selektivität der Wirkung scheint auf der Tatsache zu beruhen, daß virusinduzierte Polymerasen empfindlicher sind als die entsprechenden zellulären Enzyme. Die Hemmung erfolgt nicht-kompetitiv und unterscheidet sich in ihrem Mechanismus von der Wirkung der Nukleosid-Analoga [1].

Foscarnet wirkt in vitro und - teilweise - auch in vivo (tierexperimentell) gegen Herpes-simplex-Viren (HSV-1, HSV-2), Zytomegalie-Viren, Epstein-Barr-Viren, Varicella-Zoster-Viren und HI-Viren. Daneben konnte bei relativ hohen Konzentrationen auch eine Hemmung des Hepatitis-B-Virus gezeigt werden.

Foscarnet wirkt virustatisch; nach Absetzen des Medikamentes kann eine Reaktivierung der Viren stattfinden.

Pharmakokinetik

Die Informationen zur Pharmakokinetik stammen aus klinischen Studien, da eine Untersuchung an gesunden Probanden wegen der schlechten Verträglichkeit von Foscarnet nicht durchgeführt werden konnte. Da die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe gering ist (maximal ca. 20%), wird die Substanz vorzugsweise parenteral verabreicht. Nach Gabe von 60 mg Foscavir/kg KG alle acht Stunden lagen die mittleren Plasmakonzentrationen zwischen 98 und 509 µmol/l (= 30 bis 150 mg/l) [2].

Auch nach zweiwöchiger Gabe lagen die Konzentrationen in diesem Bereich. Die Bindung an Plasmaeiweiß beträgt etwa 15%. Zumindest bei HIV-Patienten scheint Foscarnet rasch in den Liquor zu penetrieren. Bei einer begrenzten Anzahl Patienten lagen die Liquorkonzentrationen etwa bei 50% der Plasmakonzentrationen. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, daß Foscarnet in den Knochen aufgenommen wird.

Foscarnet wird nicht metabolisiert und unverändert renal eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muß eine Dosisanpassung erfolgen. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt einen mehrphasischen Verlauf: nach Dauerinfusion von 230 mg/kg KG wurden mittlere Eliminationshalbwertzeiten von 1,4 und 6,8 Stunden gefunden; bei der Urinausscheidung wurde eine mittlere Halbwertzeit von 88 Stunden errechnet.

Klinische Anwendung

Wegen der schlechten Verträglichkeit ist Foscarnet bisher nur für die folgenden Anwendungsgebiete zugelassen: Lebens- bzw. Augenlicht-bedrohende Erkrankung durch das Zytomegalie-Virus bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS) [3,4]. Die Behandlung mit dem neuen Präparat darf nur erfolgen, wenn das Zytomegalie-Virus nachgewiesen wurde. Das Indikationsgebiet entspricht damit weitgehend der Anwendung von Ganciclovir.

Derzeit wird die Anwendung von Foscarnet bei CMV-Pneumonie und gastrointestinalen CMV-Infektionen klinisch erprobt. Von besonderem Interesse ist die Anwendung der Substanz bei Patienten mit Infektionen durch Aciclovir-resistente Herpes-simplex-Viren. Hierzu liegen erste positive Bericht vor.

Zu Beginn einer Behandlung sollte eine Kurzinfusion über 30 Minuten von 20 mg Foscarnet / kg KG erfolgen. Die Therapie wird anschließend als Dauerinfusion fortgesetzt, wobei innerhalb von 24 Stunden eine Dosis von 200 mg/kg KG verabreicht wird.

Unerwünschte Wirkungen

Unter der Therapie muß mit einer Einschränkung der Nierenfunktion bei etwa jedem dritten Patienten gerechnet werden. In Einzelfällen kann es zu einem Anstieg des Serumkreatinins bis über 400 µmol/l kommen. Durch parenterale Zufuhr von ausreichender Flüssigkeit (Natriumchlorid- oder Glucose-Lösung) kann die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen reduziert werden. Nach Angaben des Herstellers [4] wurden während der therapeutischen Anwendung von Foscarnet auch die folgenden Reaktionen beobachtet: häufig Übelkeit und Erbrechen sowie Abnahme der Hämoglobinkonzentration bei etwa einem Drittel der Patienten (jedoch keine Veränderungen der Leukozyten oder Thrombozyten). Der Serumkalziumspiegel kann sowohl ansteigen als auch abfallen; eine Kalziumsubstitution kann erforderlich werden. Hautreaktionen während der Behandlung und eine lokale Reizung peripherer Venen bei Infusion konzentrierter Lösungen (> 12 mg/ml) wurden beschrieben. Von Seiten des Nervensystems ist mit Kopfschmerzen und Müdigkeit, gelegentlich auch mit Krampfanfällen zu rechnen. Da Foscarnet in hohen Konzentrationen im Urin ausgeschieden wird, können Geschwüre am Penis auftreten, was durch entsprechende Körperhygiene nach dem Wasserlassen weitgehend verhindern werden kann.

Die gleichzeitige Gabe von Foscarnet und Pentamidin (PENTACARINAT) intravenös kann zu einer ausgeprägten Einschränkung der Nierenfunktion und zur Hypokalzämie führen. Eine besondere Aufmerksamkeit bei der Überwachung der Nierenfunktion ist grundsätzlich geboten, wenn gleichzeitig mit Foscarnet andere potentiell nephrotoxische Arzneimittel wie Aciclovir, Amphotericin B (AMPHOTHERICIN B), Ciclosporin (SANDIMMUN) oder Aminoglykosid-Antibiotika verabreicht werden.

ZUSAMMENFASSUNG:

Foscarnet (FOSCAVIR) ist ein alternatives Therapeutikum zur Behandlung von Zytomegalievirus-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten. Derzeit werden weitere Anwendungsmöglichkeiten, wie z.B. bei Infektionen durch Viren, die gegenüber anderen Virustatika resistent sind, klinisch geprüft. Es wird parenteral verabreicht und verursacht recht häufig unerwünschte Wirkungen (Nephrotoxizität, Anämie, ZNS-Symptome). Aufgrund der insgesamt ungünstigen Nutzen/Risiko-Relation kommt es - wie andere Virustatika auch - nur bei diesem sehr begrenzten Einsatzgebiet in Frage, obwohl es in vitro auch gegen einige andere Viren aktiv ist.

1. ÖBERG, B. Pharmacol. Ther. 40: 213-285, 1988

2. AWEEKA, F. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 33: 742-745, 1989

3. JACOBSON, M. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 33: 736-741, 1989

4. Foscavir-Fachinformation der ASTRA Chemicals GmbH (Mai 1990)

Aktuelle Ergänzungen (September 2007)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 6, 1990) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Foscarnet publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:

Jacobson, M.A., Current management of cytomegalo-virus retinitis in AIDS update on ganciclovir and foscarnet for CMV infections. Adv. Exp. Med. Biol. 1996;394:85-92

Biron, KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63. Epub 2006 May 23.