Efavirenz - ein weiterer Hemmstoff der reversen Transkriptase

Efavirenz (SUSTIVA) wurde im September 1998 in den USA von der FDA zugelassen. Auch in Europa kann das neue Medikament seitdem über die Apotheken besorgt werden. Damit steht nun ein weiteres Medikament zur Therapie von HIV-Patienten zur Verfügung.

Wirkungsmechanismus, Resistenz

Die Substanz gehört zu den Hemmstoffen der HIV- typischen reversen Transkriptase - chemisch gesehen ist es jedoch kein Nukleosid. Zwei andere "nicht-nukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase" Delavirdin (RESCRIPTOR) und Nevirapin (VIRAMUNE) sind schon seit einigen Monaten bei uns im Handel.
Sie alle hemmen das virale Enzym, indem sie sich an eine Stelle des Moleküls anlagern, die mit dem katalytischen Zentrum assoziiert ist. Konzentrationen von Efavirenz im unteren nanomolaren Bereich waren in Zellkulturuntersuchungen ausreichend, um die Vermehrung von HIV-1 zu hemmen1.
Typischerwesie werden HI-Viren rasch resistent gegen antiretroviral wirksame Substanzen, wenn diese alleine zur Anwendung kommen. Auch Efavirenz darf daher nur in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Medikamenten eingesetzt werden [1].
 

Pharmakokinetische Eigenschaften

Efavirenz wird in ausreichender Menge aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert. Bei Freiwilligen wurde festgestellt, daß die Resorption durch gleichzeitige Einnahme einer fetthaltigen Mahlzeit im Mittel um 50% erhöht wird. Problematisch ist die erhebliche Variabilität dieses Effektes (+ 11% bis + 126% in einer Studie an fünf Probanden), so daß empfohlen wird, das Medikament nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit einzunehmen.
Die maximalen Plasmakonzentrationen lagen bei einer Gruppe von HIV-infizierten Patienten nach Einstellung eines Fließgleichgewichts zwischen 5,6 und 12,9 µM (ca. 1,8 bis 4,1 mg/l).
Efavirenz wird zu > 99% an Plasmaeiweiß gebunden und überwiegend über die Leber eliminiert. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 bis 50 Stunden. Die hepatische Metabolisierung erfolgt zunächst durch Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (z. B. CYP3A4); die inaktiven, hydroxylierten Metaboliten werden dann glukuronidiert und eliminiert [2] .
 

Wechselwirkungen

In-vitro-Untersuchungen zeigten, daß Efavirenz die P450-Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 im Bereich von therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt. In vivo führt Efavirenz auch zu einer Induktion der Monooxygenasen. Daraus ergeben sich zahlreiche Interaktionsmöglichkeiten mit anderen, gleichzeitig gegebenen Arzneistoffen, die auch über diese Enzymsysteme metabolisiert werden. So wird zum Beispiel empfohlen, Midazolam (DORMICUM) und Cisaprid (PROPULSIN) nicht zusammen mit Efavirenz einzunehmen. Das gleiche gilt für Medikamente, die Ergotalkaloide enthalten.

Für etliche weitere Arzneimittel wird eine Dosisanpassung empfohlen, wenn sie zusammen mit Efavirenz gegeben werden: die Dosis von Indinavir (CRIXIVAN) soll von 3 x 800 mg auf 3 x 1000 mg täglich erhöht werden. Es darf bei einer Beurteilung der Interaktionen nicht vergessen werden, daß die einfachen Angaben von Mittelwerten über veränderte Bioverfügbarkeiten oder Halbwertzeiten zu Fehlschlüssen führen können. Da die hepatischen Monooxygenasen einer erheblichen individuellen Variabilität unterliegen, muß auch bei den Wechselwirkungen mit großen Unterschieden zwischen den Patienten gerechnet werden.

Therapeutische Anwendung

Efavirenz wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika zur Therapie von HIV-infizierten Patienten angewandt. Die klinischen Daten einer Vergleichsstudie zwischen zwei Dreifachkombinationen zeigen, daß mit Efavirenz zumindest gleich gute klinische Resultate erzielt werden können, wie mit Indinavir. In beiden Gruppen wurden diese Chemotherapeutika jeweils zusammen mit den beiden Nukleosiden Zidovudin (RETROVIR) und Lamivudin (EPIVIR) gegeben. Angesichts dieser günstigen Ergebnisse wird in den USA von Expertengremien die Therapie mit dem neuen Medikament als Behandlungsmöglichkeit der ersten Wahl vorgeschlagen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei einer Therapie mit Efivarenz sind zentralnervöse Symptome - wie zum Beispiel Schwindel, Benommenheit oder Schlaflosigkeit - und Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen treten meist zu Beginn der Behandlung auf und lassen oft bei Fortsetzung der Therapie nach. In den Studien brachen etwa 3% der Patienten die Behandlung wegen zentralnervöser Symptome und 2% wegen schwerer Exantheme ab.

Kontraindikation: Schwangerschaft

Bereits bei Dosierungen, die zu therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen führten, wurden tierexperimentell pränatal-toxische Effekte beobachtet. In einer Studie an Affen wurden bei 3 von 20 Feten Fehlbildungen beobachtet (Anophthalmie, Anenzephalie, Gaumenspalte). Das Medikament soll daher nicht bei schwangeren Frauen angewandt werden. Vor dem Beginn einer Therapie ist immer eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen.

ZUSAMMENFASSUNG

Efavirenz (SUSTIVA) erweitert die Palette der verfügbaren Chemotherapeutika zur antiretroviralen Therapie. Es weist in vitro eine gute Aktivität gegen HIV-1 auf; nach oraler Gabe wird es gut resorbiert und mit einer relativ langen Halbwertzeit hepatisch eliminiert. In Kombination mit zwei Nukleosiden erwies es sich als ähnlich wirksam, wie ein Proteaseinhibitor. Als Nachteile müssen die hohe Rate von unerwünschten Wirkungen (ZNS, Haut) und die vielfältigen Interaktionsmöglichkeiten angesehen werden. Wegen teratogener Effekte im Tierexperiment ist Efavirenz in der Schwangerschaft kontraindiziert.

1. YOUNG SD, BRITCHER SF et al. L-743, 726 (DMP-266): a novel, highly potent nonnucleoside inhibitor of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase.    Antimicrob Agents Chemother. 1995 Dec;39(12):2602-5.

2. ADKINS JC, NOBLE S. Efavirenz. Drugs 1998 ;56:1055-64.

Hinweis: Aktuelle Informationen in englischer Sprache über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der antiretroviralen Therapie finden Sie unter www.aidsinfo.nih.gov