Darunavir - ein weiterer Protease-Inhibitor zur antiretroviralen Therapie

Unveränderter Text aus Heft 2, 2007
Ergänzungen am Ende des Textes


Die Resistenzentwicklung von HIV stellt eine der größten Herausforderungen im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie dar. Wegen der strukturellen und pharmakologischen Ähnlichkeiten zwischen den meisten der heute verfügbaren Protease-Inhibitoren liegt eine ausgeprägte Kreuzresistenz in dieser therapeutisch bedeutsamen Wirkstoffgruppe vor. Damit entwickelt sich bei einer Mutation des Erregers nicht nur eine Resistenz gegen einen Wirkstoff, sondern gleichzeitig gegen mehrere Substanzen. Trotz des mittlerweile umfangreichen Angebots besteht daher ein dringender Bedarf für weitere Arzneimittel zur antiretroviralen Therapie, die sich von den bisher üblichen Präparaten in ihrer Pharmakodynamik unterscheiden sollten. Eine Substanz, die dieser Forderung weitgehend entspricht, ist Darunavir (PREZISTA), das seit Februar 2007 in Europa zugelassen ist. Es wurde von der EMEA „unter besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Das Medikament ist nach dem derzeitigen Stand der klinischen Prüfung indiziert, wenn es bei mehrfach vorbehandelten Erwachsenen unter einem Behandlungsschema mit einem Protease-Inhibitor zu einem Therapieversagen gekommen ist. Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 600 mg zusammen mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir (NORVIR) zur pharmakokinetischen Verstärkung („boosterung“). Die Kombination wird durch die Ergänzung des Freinamens mit einem /r kenntlich gemacht.[1,2]

Strukturformel Darunavir. Der Unterschied zu Amprenavir – ein Tetrahydrofuranring - wird durch einen Pfeil markiert.

Antivirale Wirkung

Darunavir zeigt eine enge chemische Verwandtschaft mit Amprenavir. Durch die Einführung einer zweiten Tetrahydrofurangruppe in das Amprenavirmolekül wurden aber die hydrophilen Bindungen mit zwei Asparaginsäureresten der Protease so verstärkt, dass neue antivirale Wirkungsqualitäten entstehen.[3] Darunavir hemmt ebenso wie andere Protease-Inhibitoren selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Der Protease-Inhibitor zeigt in vitro eine Wirkung gegen den Erreger in verschiedenen Zellkultursystemen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauert sehr lange. Es waren mindestens acht unter Darunavir selektierte Mutationen der HIV-1 Protease erforderlich, um das Virus gegen Darunavir resistent zu machen. Bei der klinischen Prüfung wurden am häufigsten die Mutationen V32I und I54L beobachtet; daneben traten Isolate mit anderen Aminosäure-Substitutionen (L33F, I47V und L89V) auf. Viren mit einer Resistenz gegen die meisten Protease-Inhibitoren waren noch empfindlich gegen Darunavir.[1,2]

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Einnahme von Darunavir/r erfolgt zusammen mit einer Mahlzeit, da es dann besser resorbiert wird. Die Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung von Darunavir beträgt ca. 37%, sie erhöht sich durch die Gabe von 100 mg Ritonavir auf 82%. Die Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition. Der Wirkstoff wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Das Verteilungsvolumen von Darunavir/r liegt bei 131 Liter. Die Substanz wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert und zwar fast ausschließlich durch das Isoenzym CYP3A4. Die Eliminationshalbwertszeit von Darunavir/r beträgt ca. 15 Stunden. Daten über das pharmakokinetische Verhalten der Substanz bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Leichte bis mittlere Funktionsstörungen der Ausscheidungsorgane haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Kinetik der Substanz.

Therapeutische Wirksamkeit

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Darunavir/r bei nicht-vorbehandelten Patienten vor. Die Erkenntnisse zur Wirksamkeit dieses Protease-Inhibitors basieren auf den so genannten POWER - Studien, die jeweils aus einem Teil zur Dosisfindung und einem zweiten Langzeit-Teil bestehen (POWER = performance of TMC114/r when evaluated in treatment-experienced patients with PI resistance). Bei den HIV-1-infizierten Patienten, die in diese Studien aufgenommen werden konnten, war zuvor ein Therapieversagen bei mehr als einem Protease-Inhibitor-basiertem Therapieregime aufgetreten. Darunavir/r plus einer optimierten Basisbehandlung wurde verglichen mit einer Kontrollgruppe. Die Basisbehandlung bestand aus mindestens zwei nukleosidischen Hemmstoffen der reversen Transkriptase mit oder ohne Enfuvirtid (FUZEON). In den Studien zeigte die Prüfsubstanz eine deutlich bessere Wirksamkeit als die zum Vergleich untersuchten Regime. Während in der Kontrollgruppe nur 12% der Patienten einen Wert von <50 Kopien der HIV RNA / ml Blut aufwiesen, waren es in der mit Darunavir/r behandelten Gruppe 45%. Auch bei den CD4-Zellzahlen und anderen Endpunkten ergab sich eine deutliche Überlegenheit des neuen Arzneimittels.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit von Darunavir/r wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten im Rahmen der klinischen Prüfung untersucht. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen unabhängig von ihrem Schweregrad waren Übelkeit (7,2%), Diarrhö (6,6%) und Kopfschmerz (3,3 %). Alle anderen Nebenwirkungen wurden von weniger als 3% der Patienten berichtet. Ein Prozent der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Sicherheit von Darunavir wurde nicht bei Patienten, die nicht-nukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase einnahmen, untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Darunavir ist bei der handelsüblichen Formulierung im Vergleich zu den für Studienzwecke bestimmten Formulierungen ungefähr 20% höher. Diese Gründe schränken die Allgemeingültigkeit der Verträglichkeitsdaten etwas ein.

Interaktionen

Arzneimittel-Interaktionen mit dem neuen Protease-Inhibitor sind ähnlich häufig, wie bei den bisher bekannten Vertretern dieser Substanzgruppe. Sowohl Darunavir als auch Ritonavir sind beide Inhibitoren der CYP3A4-Isoform. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/r mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Medikamente führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Zu diesen Arzneimitteln zählen zum Beispiel Amiodaron, Bepridil, Astemizol, Terfenadin, Pimozid, Sertindol, Simvastatin, Lovastatin, einige Benzodiazepine wie Midazolam und Triazolam sowie die Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass einige der Interaktionsstudien mit einer niedrigen Dosis Darunavir (300 oder 400 mg) plus 100 mg Ritonavir durchgeführt wurden, die nicht der therapeutisch empfohlenen Dosis entspricht. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden. Detaillierte Hinweise auf das Ausmaß der Interaktionen können der Fachinformation oder SPC (Summary of Product Characteristics) entnommen werden.[1]

ZUSAMMENFASSUNG

Darunavir (PREZISTA) ist ein Protease-Inhibitor, der seine antiretrovirale Aktivität auch gegen Mutanten des HI-Virus entfaltet, die gegen andere Protease-Inhibitoren resistent sind. Es ist zur Zeit nur bei vorbehandelten Patienten zugelassen. Zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften wird die Substanz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (NORVIR) verabreicht. Darunavir wird vorwiegend über die Leber mit einer Halbwertzeit von 15 Stunden eliminiert. Der Metabolismus erfolgt wesentlich durch CYP3A4. Darunavir ist nicht nur Substrat, sondern auch Inhibitor dieser Monooxygenase. In klinischen Studien konnte eine deutlich bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Standardregimen gezeigt werden.

Unverträglichkeitsreaktionen waren relativ selten, im Vordergrund stehen gastrointestinale Symptome. Wie alle Protease-Inhibitoren verursacht auch Darunavir/r durch Hemmung von Cytochrom-P450 Enzymen (CYP3A4) erhebliche Interaktionen, die bei der Therapie mit diesem neuen antiretroviralen Wirkstoff beachtet werden müssen. Insgesamt stellt das neue Arzneimittel eine interessante Therapieoption für vorbehandelte Patienten dar.

1. Fachinformation PREZISTA 300 mg Filmtabletten
    (Fachinformation) bzw. (SPC)

2. Koh Y, Nakata H et al. Novel bis-tetrahydrofuranyl-urethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant humanimmunodeficiency virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Oct;47(10):3123-9.

3. Kovalevsky AY, Tie Y et al. Effectiveness of nonpeptide clinical inhibitor TMC-114 on HIV-1 protease with highly drug resistant mutations D30N, I50V, and L90M. J Med Chem. 2006 Feb 23;49(4):1379-87.

4. Katlama C, Esposito R eta l.  Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients:  24-week results of POWER 1.AIDS. 2007 Feb 19;21(4):395-402.

Ergänzungen (2008)

Indiaktionsausweitung

Die Indikation für Darunavir wurde auf nicht-vorbehandelte (therapienaive) Patienten ausgeweitet.

Übersichtsarbeit

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 2, 2007) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Darunavir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:

1. FENTON C, PERRY CM. Darunavir: in the treatment of HIV-1 infection. Drugs. 2007;67(18):2791-801.

Ergänzungen (Dezember 2014)

Kombination mit Cobicistat

Darunavir wurde von der EU-Kommission auch als Fixkombination mit dem CYP-Inhibitor Cobicistat zur Verbesserung der pharmakokintischen Eigenschaften zugelassen.  Das Kombinationspräparat ist unter dem Handelsnamen REZOLSTA verfügbar.

Ergänzungen (2017)

Eintablettenpräparat mit Darunavir

Erstmals wurde jetzt eine Eintabletten-Kombination mit einem Proteaseinhibitor zugelassen. In dem Präparat SYMTUZA wird Darunavir mit Emtricitabin und Tenofovir-Alafenamid kombiniert. Der Zusatz von Cobicistat erhöht die systemische Exposition mit Darunavir. Alle Bestandteile der Viererkombination sind bereits als Monopräparate oder Zweierkombinationen zur freien Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen im Handel. Eine Beschreibung des Kombinationspräparates finden Sie hier oder in Heft 5, 2017 (PDF_Datei).