Cefiderocol – ein Cephalosporin mit Aktivität gegen Carbapenem-resistente Erreger

Unveränderter Text aus Heft 3, 2020

Ergänzungen am Ende des Textes

Die Bildung von ß-Laktamasen ist der wichtigste Resistenzmechanismus von Bakterien gegen Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme. Durch die Entwicklung von ß-laktamasestabilen ß-Laktamantibiotika und durch Kombination der Antibiotika mit Inhibitoren dieser Enzyme ist es gelungen, diesen Mechanismus weitgehend auszuschalten. Falls ein gramnegatives Bakterium jedoch die Aufnahme des Antibiotikums in die Zelle reduziert, etwa durch verringerten Transport durch die äußere Membran, entwickelt sich Resistenz unabhängig von ß-Laktamasen.

Mit Cefiderocol (FETCROJA, in den USA: FETROJA) wurde jetzt erstmals ein Siderophor-Cephalosporin zugelassen, das von der Bakterienzelle aktiv aufgenommen wird.^1,2 Möglich wurde dies durch eine Catecholgruppe im Molekül. Catechole können mit Eisen Komplexe bilden und so nehmen Bakterien das für sie wichtige Element in die Zelle auf. Im Fall des Cefiderocol gelangt gleichzeitig auch das Antibiotikum in den periplasmatischen Raum und kann an die Enzyme der Zellwandsynthese (Penicillin-bindende Proteine, PBP) binden. Cefiderocol bindet bevorzugt an PBP3 und wirkt dann je nach Konzentration bakteriostatisch oder bakterizid.³

Strukturwirkungsbeziehungen

Cefiderocol besitzt einen Aminothiazolrest in Position 7 des Grundgerüstes, der seit den 1980er Jahren in vielen Cephalosporinen vorhanden ist. Die Carboxylgruppe in der Seitenkette erhöht die Wasserlöslichkeit und die Penetrationsfähigkeit durch die äußere Zellmembran, es handelt sich um ein gemeinsames Strukturmerkmal mit Ceftazidim und Ceftolozon. Der positiv geladene Pyrrolidiniumring ist auch im Cefepim vorhanden, er erhöht die antibakterielle Aktivität und Stabilität gegenüber ß-Laktamasen. Ein neuer, bisher in dem „Baukastensystem“ der Cephalosporine nicht verwendeter Rest ist die Catecholstruktur im C3-Substituenten. Hier findet die Bindung an das Eisenion statt.

Strukturformel Cefiderocol (= S-649266; MM 752). Ähnliche Struktur wie Cefepim, blau markiert sind die Unterschiede zwischen den beiden Cephalosporinen. Der modifizierte Catecholrest bindet dreiwertiges Eisen, der Komplex wird dann aktiv in die Bakterienzelle transportiert.

Antibakterielle Aktivität

Die Menge der eisenregulierten Proteine in der äußeren Zellmembran wird erhöht, wenn ein Eisenmangel besteht. Daher werden unter diesen Bedingungen mehr Eisen und eine größere Menge des Antibiotikums aufgenommen. Da mit steigendem Eisengehalt im Medium die Hemmkonzentrationen zunehmen, muss die antibakterielle Aktivität in speziellen Nährmedien mit reduziertem Eisengehalt getestet werden (ID-CAMHB, iron-depleted cation-adjusted Mueller-Hinton broth). Bei einem Stamm von Pseudomonas aeruginosa (PAO1) wurde der Effekt von Eisen im Medium systematisch untersucht. Bei der üblichen Eisenkonzentration von 0,2 mg/l lag die Hemmkonzentration bei 0,125 mg/l, bei einem Zehntel des Eisengehalts bei 0,03 mg/l; bei Erhöhung des Eisens auf 1 mg/l stieg die Hemmkonzentration auf 0,5 mg/l an.⁴ Diese Testbedingungen sind neu und verursachen eine gewisse Verunsicherung bei der Interpretation der Testergebnisse und der klinischen Relevanz der In-vitro-Daten.

Nach CLSI (Clinical & Laboratory Standards Institute) werden vorläufig die folgenden Grenzwerte zur Klassifizierung von Erregern vorgeschlagen: sensibel ≤ 4, intermediär 8 und resistent ≥ 16 mg/l. Die FDA geht jedoch von niedrigeren Grenzwerten von ≤ 2 mg/l (Enterobacteriaceae) und ≤ 1 mg/l für P. aeruginosa aus.⁵

Die Aktivität des Cefiderocol gegen grampositive oder anaerobe Erreger ist zu schwach für eine therapeutische Verwendung.⁶

Cefiderocol ist in vitro aufgrund der hohen ß-Laktamasestabilität und des aktiven Transports in die Bakterienzelle aktiv gegen klinisch wichtige gramnegative Erreger, die Resistenz gegen andere Antibiotika zeigen.⁷ Die Substanz ist stabil gegenüber chromosomalen ß-Laktamasen (AmpC). Da das Cephalosporin auch durch Serin-Carbapenemasen (KPC, OXA) oder Metallo-ß-Laktamasen (NDM, VIM) nicht zerstört wird, kann es bei Infektionen durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae und nicht-fermentierende gramnegative Bakterien angewandt werden.

In den Jahren 2014 bis 2016 wurden mehr als 1.800 Bakterienstämme in Kliniken weltweit isoliert, davon etwa jeder zweite in Europa, mehr als die Hälfte (1.022) waren Enterobacteriaceae. Alle waren nicht empfindlich gegen Carbapeneme, die minimale Hemmkonzentration von Meropenem lag bei 2 mg/l oder höher. Durch Cefiderocol in einer Konzentration von 4 mg/l oder weniger wurden 97% der Enterobacteriaceae gehemmt, sowie 90% der multiresistenten A. baumannii, 99% der P. aeruginosa und 100% der S. maltophilia.⁸ Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine aktuellere Untersuchung mit fast 9.000 gramnegativen Isolaten aus Europa und Nordamerika. Etwa 99% der Bakterien wurden durch Konzentrationen von 4 mg Cefiderocol / l Medium oder weniger gehemmt.⁹

Pharmakinetische Eigenschaften

Pharmakokinetisch verhält sich Cefiderocol ähnlich wie andere Cephalosporine (Tabelle 1). Es wird über drei Stunden in einer Dosis von 2,0 g alle acht Stunden infundiert. Der hydrophile Wirkstoff verteilt sich im Extrazellulärraum und wird überwiegend renal eliminiert. Die Halbwertzeit beträgt 2,7 Stunden.² Bei Probanden wurden die Konzentrationen in der Lunge gemessen. Die Konzentration in der ELF (epithelial lining fluid) lag eine Stunde nach der Infusion bei 14 mg/l. Aus dem Quotienten der AUC-Werte konnte berechnet werden, dass etwa ein Viertel des Antibiotikums in dieses Kompartiment übergeht. Die Penetration in Makrophagen ist offenbar sehr viel niedriger.¹⁰

Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten von Cefiderocol nach Gabe von 2,0 g als einstündige Infusion^2,3

Bei veränderter Nierenfunktion muss die Dosierung angepasst werden. Bei einer erhöhten Kreatinin-Clearance von mehr als 120 ml/min wird die Infusion alle sechs Stunden verabreicht, bei reduzierter Clearance soll das Dosierungsintervall von acht Stunden beibehalten und die Dosis auf 1,5 g (30 bis < 60 ml/min) bzw. 1,0 g (15 bis < 30 ml/min) reduziert werden.²

Der pharmakologische PD/PK-Index wird mit fT>MHK angegeben. Demnach ist die Zeitdauer, während der die Konzentrationen des ungebundenen Wirkstoffes über der Hemmkonzentration des Erregers liegt, für die antibakterielle Wirkung entscheidend.

Klinische Studien

Die bedeutsamste Eigenschaft von Cefiderocol ist seine Wirkung auf Carbapenem-resistente Erreger. Während in Europa eine Indikation ohne Organbezug besteht, beschränkt sich die Zulassung durch die FDA auf Harnwegsinfektionen, weil eine Erreger-bezogene Indikation von der US-Behörde nicht akzeptiert wurde.¹¹ Von der EMA ist das neue Cephalosporin zur Behandlung von „Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger“ zugelassen, wenn „die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt“ sind. In den USA ist das Antibiotikum bereits seit 2019 für die Therapie von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis, verfügbar, wenn eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten bestehen.

Die Ergebnisse der bisher vorliegenden klinischen Studien geben kein einheitliches Bild.⁵ In der zunächst durchgeführten Doppelblindstudie APEKS-cUTI (Acinetobacter, Pseudomonas, Escherichia coli, Klebsiella, Stenotrophomonas) wurde Imipenem / Cilastatin in einer Dosierung von 3 mal tgl. 1,0 /1,0 g mit Cefiderocol (3 mal tgl. 2,0 g) bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen verglichen. Beide Antibiotika wurden über eine Stunde infundiert. Der Anteil von Patienten mit unkomplizierter Pyelonephritis war auf 30 % limitiert. Bei Nachweis eines Carbapenem-resistenten Erregers erfolgte keine Randomisierung für die Studie. Sieben Tage nach Abschluss der Therapie wurde bei 73 % (183/252) der Patienten in der Cefiderocolgruppe eine Heilung nach klinischen und mikrobiologischen Kriterien festgestellt. In der Vergleichsgruppe war dies bei 55% (65/119) der Fall. Die Studie war statistisch darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit des neuen Arzneimittels nachzuweisen; eine post-hoc Analyse zeigte jedoch die Überlegenheit des Cefiderocol. Auch hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen war das Resultat für das Prüfpräparat günstig: Diarrhö (4 % / 6 %), Kopfschmerzen (2 % / 5 %), Übelkeit (2 % / 4 %) und C. difficile-Kolitis (0,3 % / 2,7 %) traten unter dem Cephalosporin seltener auf als bei Behandlung mit Imipenem. Die Behandlung wurde bei 1,7 % bzw. 2 % der Teilnehmer wegen unerwünschter Wirkungen, wie Diarrhö oder Hypersensitivität, abgebrochen.¹²

Unerwartete Ergebnisse lieferte eine offene Studie bei Patienten mit Infektionen durch Carbapenem-resistente Erreger (CREDIBLE-CR). Die beste verfügbare Therapie wurde dabei mit Cefiderocol verglichen. Die Gesamtsterblichkeit war nach Cefiderocolbehandlung mit 33,7 % (34/101) vs. 20,4 % (10/49) erhöht.^5,13 Allerdings muss berücksichtigt werden, dass in dieser Studie nur eine geringe Zahl von Patienten mit sehr unterschiedlicher Infektionslokalisation behandelt wurde, was die statistische Auswertung erschwert. Eine weitere Doppelblindstudie sollte daher die Wirksamkeit von Cefiderocol im Vergleich mit Meropenem bei insgesamt etwa 300 Patienten mit nosokomialer Pneumonie (APEKS-NP) überprüfen. Wie man den vorläufigen Mitteilungen entnehmen kann, war das Cephalosporin jetzt nicht unterlegen, die Sterblichkeit in den beiden Gruppen war sehr ähnlich (12,4 % vs. 11,6 %).⁵ Die Ergebnisse aus weiteren Studien, auch bei Patienten mit Sepsis, werden demnächst vorliegen. Dann werden die rational begründeten Indikationen für das Antibiotikum bessere Konturen bekommen.

ZUSAMMENFASSUNG

Cefiderocol (FETCROJA) ist ein neues, ß‑laktamasefestes Cephalosporin zur parenteralen Verabreichung. Es wird nach Komplexbildung mit Eisenionen aktiv durch die äußere Membran gramnegativer Bakterien aufgenommen. Auch gegen Carbapenem-resistente Bakterien besteht eine hohe in vitro-Aktivität. Gegen grampositive und anaerobe Bakterien ist es relativ schwach wirksam. Die empfohlene Dosierung lautet dreimal täglich 2,0 g als dreistündige Infusion. Mit einer Halbwertzeit von zwei bis drei Stunden wird es renal eliminiert. Die Dosierung muss an die Nierenfunktion angepasst werden. Die bisher vorliegenden klinischen Studien zeigten im Vergleich zu Imipenem / Cilastatin eine mindestens gleich gute Wirksamkeit bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis. Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie war es ähnlich wirksam wie Meropenem. Die Verträglichkeit ist gut, zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen Diarrhö und andere gastrointestinale Störungen, sowie Hautreaktionen. Das neue Antibiotikum stellt eine begrüßenswerte Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten bei schwerkranken Patienten mit Infektionen durch multiresistente Erreger dar.

Literatur

1. EMA,  FETCROJA SmPC, Zusammenfassung der Merkmale dess Arzneimittels

2. Full Prescribing Information FETROJA, Shionogi & Co, revised 11/2019

3. Wu JY, Srinivas P, Pogue JM. Cefiderocol: A Novel Agent for the Management of Multidrug-Resistant Gram-Negative Organisms. Infect Dis Ther. 2020 Mar;9(1):17-40 FREE FULL TEXT

4. Ito A, Nishikawa T, Matsumoto S, Yoshizawa H, Sato T, Nakamura R, Tsuji M, Yamano Y. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Nov 21;60(12):7396-7401 FREE FULL TEXT

5. Shields RK. Case Commentary: the Need for Cefiderocol Is Clear, but Are the Supporting Clinical Data? Antimicrob Agents Chemother. 2020 Mar 24;64(4). pii: e00059-20

6. Ito A et al. In Vitro Antibacterial Properties of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2017 Dec 21;62(1). pii: e01454-17 FREE FULL TEXT

7. Doi Y. Treatment Options for Carbapenem-resistant Gram-negative Bacterial Infections. Clin Infect Dis 2019;69 (Suppl 7): S565-S575 FREE FULL TEXT

8. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, against Carbapenem-Nonsusceptible and Multidrug-Resistant Isolates of Gram-Negative Bacilli Collected Worldwide in 2014 to 2016. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jan 25;62(2). pii: e01968-17 FREE FULL TEXT

9. Karlowsky JA, Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Sahm DF. In Vitro Activity of Cefiderocol, a Siderophore Cephalosporin, Against Gram-Negative Bacilli Isolated by Clinical Laboratories in North America and Europe in 2015-2016: SIDERO-WT-2015. Int J Antimicrob Agents. 2019 Apr;53(4):456-466 FREE FULL TEXT

10. Katsube T, Saisho Y, Shimada J, Furuie H. Intrapulmonary pharmacokinetics of cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, in healthy adult subjects. J Antimicrob Chemother. 2019 Jul 1;74(7):1971-1974.FREE FULL TEXT

11. Echols R, Ariyasu M, Nagata TD. Pathogen-focused Clinical Development to Address Unmet Medical Need: Cefiderocol Targeting Carbapenem Resistance. Clin Infect Dis. 2019 Nov 13;69(Supplement_7):S559-S564 FREE FULL TEXT

12. Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, Machida M, Ferreira JCA, Ariyasu M, Tenke P, Nagata TD. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319-1328

13. NN 2019. FDA Briefing Document Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC) October 16, 2019 Cefiderocol Injection, Applicant: Shionogi, Inc.

Ergänzung

Die Abbildung verdeutlicht den Transport des Komplexes aus Eisen und Antibiotikum durch die äußere Membran der gramnegativen Bakterien

Cefiderocol wird über Eisentransporter aktiv in die Bakterienzelle aufgenommen. Es ist stabil gegenüber den ß-Laktamasen im periplasmatischen Raum der gramnegativen Bakterien.