Bulevirtid - ein Peptid-Virustatikum zur Therapie der Hepatitis D

Unveränderter Text aus Heft 6, 2020

Ergänzungen am Ende des Textes

Die Hepatitis D kommt in Deutschland selten vor, weltweit gibt es jedoch mehr als 10 Millionen Infizierte, einige Schätzungen gehen sogar von mehr als 60 Millionen Personen aus. Es handelt sich um eine schwere, rasch fortschreitende Form der Hepatitis. Innerhalb von zwei Jahren entwickelt sich bei etwa jedem zehnten Patienten eine Zirrhose, nach zehn Jahren ist dies bei den meisten Betroffenen der Fall.¹ Das Hepatitis D-Virus (HDV) kommt nur bei Patienten mit einer Hepatitis B vor – es ist für seine Vermehrung auf das Hepatitis B-Virus (HBV) angewiesen, weil es dessen Hüllprotein HBsAg verwendet. Trotz mäßiger Wirksamkeit wird die chronische Infektion bisher mit dem schlecht verträglichen Peginterferon behandelt; Nukleos(t)id-Analoga, die sich bei Hepatitis B bewährt haben, sind unwirksam.

Mit Bulevirtid (HEPCLUDEX), das auch unter der Bezeichnung Myrcludex B bekannt ist, steht nun erstmals ein Wirkstoff zur Behandlung der Hepatitis D zur Verfügung.^2,3 Bei täglicher subkutaner Injektion von 2 mg Bulevirtid sinkt die Konzentration der HDV-RNA und die ALT-Werte normalisieren sich. Zusammen mit Peginterferon besteht eine synergistische Wirkung. Bei einigen Patienten kam es auch zu einer HBsAg-Serokonversion. Die zugrundeliegende HBV-Infektion sollte gleichzeitig gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinien behandelt werden.

Pharmakologische Eigenschaften

Bei dem neuen Arzneistoff handelt es sich um ein lineares Peptid, das aus 47 L-Aminosäuren besteht. Das Molekül bindet an den Gallensäuretransporter NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide) und blockiert dadurch den Eintritt der Hepatitis B- und Hepatitis D-Viren in die Hepatozyten. In vitro wurde eine hohe Bindung an Plasmaproteine von mehr als 99% bestimmt. Das Peptid wird mit einer Halbwertzeit von vier bis sieben Stunden eliminiert. Es kann die Transporter OATP1B1/3 hemmen, Interaktionen mit anderen Arzneistoffen könnten vor allem nach hoher Dosierung vorkommen. Atorvastatin, andere Statine und zahlreiche weitere Arzneistoffe sind Substrate dieser Transporter. Nach Möglichkeit ist eine gleichzeitige Gabe zu vermeiden.

Klinische Studien

An der randomisierten klinischen Studie MYR202 nahmen nur Patienten mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis trotz Behandlung mit Nukleotidanaloga teil. Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid wurden untersucht bei (1) Patienten mit chronischer Hepatitis D mit Leberzirrhose, (2) Patienten, deren vorherige Interferon-Therapie erfolglos war oder (3) Patienten, für die eine solche Therapie kontraindiziert war. Die Studienteilnehmer erhielten 24 Wochen lang täglich eine subkutane Injektion von 2 mg, 5 mg oder 10 mg Bulevirtid zusätzlich zu Tenofovir oder eine Tenofovir-Monotherapie. Jeder zweite Studienteilnehmer hatte bei Studienbeginn eine kompensierte Leberzirrhose. Der primäre Endpunkt der Studie war eine nicht nachweisbare HDV-RNA-Konzentration oder eine Verringerung um mindestens zwei log₁₀ von Studienbeginn bis Woche 24. Dieses Ziel wurde bei Behandlung mit 2 mg täglich bei 15 der 28 Patienten (53,6 %) erreicht, jedoch nur bei einem von 28 Patienten (3,6 %), die ausschließlich Tenofovir erhalten hatten. Unabhängig von der Dosierung wurde bei 40 % bis 50 % der Teilnehmer in allen Gruppen mit Kombinationstherapie eine Normalisierung der Transaminasen (ALT) erreicht, bei Tenofovir-Monotherapie gelang das nur bei 7 %. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen lokale Reaktionen an der Einstichstelle und eine asymptomatische Erhöhung der Gallensalze im Serum. Dieser Effekt ist nach Absetzen der Therapie reversibel. Mögliche Langzeitauswirkungen dieser Veränderung bei einer Therapie von mehr als einem Jahr sind nicht bekannt. Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war eine Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen des Bulevirtid, was möglicherweise mit einem Virus-Rebound im Zusammenhang stand.

ZUSAMMENFASSUNG

Das Polypeptid Bulevirtid (HEPCLUDEX) blockiert die Aufnahme des Hepatitis D-Virus in die Leberzellen. Es muss einmal täglich subkutan verabreicht werden. Da Hepatitis D stets zusammen mit Hepatitis B auftritt, sollte gleichzeitig mit Tenofovir oder einem anderen Stoff aus der Gruppe der Nukleoside / Nukleotide behandelt werden. Klinische Studien zeigen einen Rückgang des Hepatitis D-Virus und Normalisierung der Transaminasen bei kontinuierlicher Therapie. Lokale Beschwerden an der Einstichstelle sind die häufigste Nebenwirkung, nach Absetzen des Arzneimittels kann es zu einer Exazerbation der Hepatitis kommen.

Literatur

1. Koh C, Da BL, Glenn JS. HBV/HDV Coinfection: A Challenge for Therapeutics. Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):557-572

2. Fachinfo Hepcludex 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. www.fachinfo.de

3. Kang C, Syed YY. Bulevirtide: First Approval. Drugs. 2020 Oct;80(15):1601-1605

Ergänzung (Juli 2022)

Erste scharfe Waffe gegen Hepatitis D.

Die noch nicht abgeschlossene Zulassungsstudie MYR301 prüft eine Bulevirtid-Monotherapie bei 150 Patienten mit täglich 2 mg oder 10 mg vs. keine Therapie. Der Endpunkt „Kombinierte Response“ war definiert als nicht mehr detektierbare HDV RNA oder ein Absinken von ≥ 2 log₁₀IU/mL ab Baseline und eine Normalisierung der Alanintransferase (ALT). Dies wurde in beiden Therapiearmen nach 48 Wochen signifikant häufiger erreicht als im Arm ohne Therapie.

Bericht im Deutschen Ärzteblatt (2022, Heft 29-30) über die Zulassungsstudie MYR301.