Baloxavir – eine neue Option bei Influenza

Unveränderter Text aus Heft 1, 2021

 

Die jährliche Influenza-Impfung hat sich als wirksame und empfehlenswerte Maßnahme zur Senkung des Erkrankungsrisikos erwiesen. Durch die Reduktion der respiratorischen Infektionen nimmt auch das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen deutlich ab. Vor diesem Hintergrund müssen Nutzen und Risiken der Influenza-wirksamen Virustatika beurteilt werden. Die Arzneimittel stellen eine Ergänzung, aber keinen Ersatz für die saisonale Grippeimpfung dar. Seit kurzem ist Baloxavirmarboxil (XOFLUZA) als eine Alternative zu den lang bekannten Neuraminidase-Inhibitoren verfügbar.1

Das neuartige Virustatikum ist zur Therapie und Postexpositionsprophylaxe der unkomplizierten Influenza für Patienten ab 12 Jahren zugelassen. Das Prodrug wird im Organismus zu dem aktiven Wirkstoff Baloxavir umgewandelt.

Strukturformel Baloxavirmarboxil (MM 571,5).

Der rot markierte Teil des Moleküls wird bei der Resorption abgespalten (Prodrug). Die Grundstruktur ist ähnlich wie bei Dolutegravir und anderen Integrasehemmern, die zur antiretroviralen Therapie verwendet werden. Die Virustatika haben eine Affinität für zweiwertige Kationen.

 

 

Antivirale Wirkung

 

Die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) von Influenzaviren besteht aus drei Untereinheiten (PB1, PB2, PA). Baloxavir hemmt die Endonukleaseaktivität der PA-Untereinheit und damit die virale Vermehrung bereits in niedrigen nanomolaren Konzentrationen.2 Die Substanz unterscheidet sich dadurch von den anderen bei Influenza eingesetzten Wirkstoffen. Da es Hinweise auf Resistenzen der Viren gegen Baloxavir und andere Influenzamittel gibt, sollten die Veränderungen in der Empfindlichkeit epidemiologisch überwacht werden.

 

Pharmakokinetik

 

Nach oraler Gabe des Prodrugs Baloxavirmarboxil liegt die maximale Konzentration von Baloxavir im Plasma bei 0,1 mg/l (deutlich niedriger bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme). Die Proteinbindung beträgt 93 %, das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 1.180 l berechnet. Der Arzneistoff wird über UGT1A3 und in geringerem Maße über CYP3A4 metabolisiert und überwiegend mit den Fäzes eliminiert. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 80 Stunden.

 

 

Klinische Studien

 

Die übliche Dosierung beträgt einmalig 40 mg oral für Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 80 kg und einmalig 80 mg bei höherem Körpergewicht. Baloxavir bewirkt bei frühzeitiger Behandlung – d. h. innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn - im Vergleich zu Placebo eine verkürzte Krankheitsdauer.

In einer Doppelblindstudie wurde Baloxavir mit Oseltamivir und Placebo verglichen. Die Viruslast wurde durch eine Einzeldosis deutlicher gesenkt als durch Oseltamivir, das zweimal täglich in einer Dosis von je 75 mg über fünf Tage gegeben wurde. Die Zeitdauer bis zum Ende der Symptome wurde von 80 Stunden (Placebo) auf 54 Stunden in den beiden Gruppen mit Baloxavir oder Oseltamivir reduziert.3

Ein höheres Lebensalter ist ein Risikofaktor für einen schweren Verlauf einer Influenza. Auch bei Patienten mit mindestens einem Risikofaktor konnte in einer weiteren, ähnlich konzipierten Doppelblindstudie die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Baloxavir gezeigt werden. Die Zeitdauer bis zum Ende der Symptomatik lag bei 102 Stunden (Placebo), 81 Stunden (Oseltamivir) und 73 Stunden (Baloxavir).4

 

Interaktionen, unerwünschte Wirkungen

 

Da Baloxavir mit mehrwertigen Kationen Chelatkomplexe bildet, soll das Arzneimittel nicht zusammen mit Milchprodukten, sowie Kalzium-, Magnesium-, Eisen- oder Zink-haltigen Präparaten, wie zum Beispiel mineralischen Antazida, genommen werden. Die Resorption ist unter diesen Bedingungen beeinträchtigt.

 

Die Verträglichkeit war in den klinischen Studien gut. Vorübergehende Störungen des Gastrointestinal-trakts oder Zentralnervensystems (Diarrhö, Kopfschmerzen) wurden beobachtet, waren aber nicht häufiger als in der Placebogruppe.5

 

ZUSAMMENFASSUNG

   

Baloxavirmarboxil (XOFLUZA) hemmt Influenzaviren durch Inhibition der Endonukleaseaktivität der viralen Polymerase. Das Prodrug wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, das Verteilungsvolumen ist relativ groß. Der Wirkstoff wird nur langsam mit einer Halbwertzeit von etwa 80 Stunden überwiegend mit den Fäzes eliminiert. In Placebo-kontrollierten Studien konnte eine Verkürzung der Krankheitsdauer von etwa 24 Stunden nachgewiesen werden. Eine Einzeldosis war etwa ebenso wirksam, wie eine fünftägige Behandlung mit Oseltamivir (TAMIFLU), wenn die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Grippesymptome begonnen wurde. Baloxavir ist gut verträglich. Mit Magnesium und anderen mehrwertigen Kationen bilden sich Chelatkomplexe; die Resorption ist gestört, wenn entsprechende Arzneimittel gleichzeitig genommen werden. Die Ausbreitung resistenter Influenzaviren könnte den Nutzen des neuen Arzneimittels einschränken. Eine entsprechende Überwachung erscheint geboten.

 

Literatur

 

1. XOFLUZA (Baloxavirmarboxil) Opinion CHMP / EMA, November 13, 2020

 

EMA 22. Januar 2021: XOFLUZA EPAR Product Information. PDF_Datei

 

2. Stevaert A, Naesens L. The Influenza Virus Polymerase Complex: An Update on Its Structure, Functions, and Significance for Antiviral Drug Design. Med Res Rev. 2016 Nov;36(6):1127-1173

 

3. Hayden FG et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923 FREE FULL TEXT

 

4. Ison MG et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214

 

5. Shirley M. Baloxavir Marboxil: A Review in Acute Uncomplicated Influenza. Drugs. 2020 Jul;80(11):1109-1118

 

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13. Oktober 2021

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