Azithromycin - ein neues Makrolid-Antibiotikum

Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 1993

Ergänzungen am Ende des Textes

Erythromycin (ERYTHROCIN u.a.) wird seit etwa 40 Jahren therapeutisch verwendet - die mangelhafte Säurestabilität und die rasche Elimination sind jedoch erhebliche Nachteile der Substanz. Nach
Roxithromycin (RULID) und Clarithromycin (KLACID) steht jetzt mit Azithromycin (ZITHROMAX) ein weiteres neues Makrolid-Antibiotikum zur Verfügung, bei dem durch gezielte chemische Veränderungen die typischen Nachteile des Erythromycins beseitigt wurden. An Stelle der Ketogruppe am C-9 des Erythromycin-Moleküls wurde eine N-Methylaminomethylen-Gruppe eingefügt; dadurch wird der für Makrolide typische 14-gliedrige Lactonring erweitert - Azithromycin hat ein Grundgerüst mit 15 Atomen. Durch das zusätzliche Stickstoffatom im Ring ist die Verbindung basischer als andere Makrolide. Um auf diese Unterschiede hinzuweisen, wird die Verbindung als "Azalid-Antibiotikum" bezeichnet.1,2

 

 

Strukturformel Azithromycin. Im Unterschied zu anderen Makroliden enthält das Molekül ein Stickstoffatom im Ring. Dadurch erhält das Antibiotikum basische Eigenschaften.

 

 

Antibakterielle Eigenschaften


Das Wirkungsspektrum von Azithromycin umfaßt einige grampositive Bakterien, wie zum Beispiel Pneumokokken und andere Streptokokken. Staphylokokken sind weniger empfindlich und im Vergleich zu anderen Makroliden besitzt Azithromycin eine geringere Aktivität gegenüber diesen Erregern. Es verfügt jedoch über eine höhere Aktivität gegen gramnegative Bakterien, wie Haemophilus influenzae oder Moraxella catarrhalis, die als Erreger von Infektionen der Atemwege eine Rolle spielen. Gegen Legionella pneumophila ist Azithromycin etwa ebenso - oder geringfügig weniger - wirksam, als andere Makrolide. Ferner gehören zum Spektrum der Substanz: Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae und Borrelia burgdorferi.


Eine weitere wichtige Gruppe von Keimen, die häufig mit Makrolid-Antibiotika behandelt werden, sind Chlamydien und Mykoplasmen. Auch gegen diese Krankheitserreger weist Azithromycin eine therapeutisch relevante Aktivität auf.

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin liegt bei 40%. Im Vergleich zu anderen Makroliden sind die Konzentrationen im Plasma gering: Die Spitzen-konzentrationen nach Einnahme von 500 mg liegen bei 0,4 mg/l und die "Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve" wurde mit 3,39 mg x h/l berechnet. Charakteristisch für Azithromycin sind die sehr lange Eliminationshalbwertzeit von etwa 20 bis 40 Stunden (Plasma) und die hohen Konzentrationen im Gewebe. Das Verteilungsvolumen wird mit 23 bis 31 l/kg angegeben. Die Proteinbindung liegt - konzentrations-abhängig - bei 50% oder weniger. Azithromycin wird zum Teil demethyliert und sowohl über den Urin als auch mit den Fäces ausgeschieden.
 

Gewebekonzentrationen

 

Die erhebliche Anreicherung von Azithromycin in phagozytären Zellen und im Gewebe wurde in mehreren Studien untersucht. Die Gewebekonzentrationen (z.B. Tonsillen, Lunge, Prostata) lagen zwischen 1 und 9 mg/kg, während in den entsprechenden Blutproben nur Konzentrationen von 0,1 mg/l oder weniger gemessen wurden. Es wurde eine Eliminationshalbwertzeit von etwa drei Tagen für Azithromycin im Tonsillengewebe errechnet. Genauere Untersuchungen zur "Lokalisation" der Substanz im Gewebe haben gezeigt, daß sie intrazellulär hauptsächlich in Lysosomen angereichert wird. Ähnliche Anreicherungen - jedoch nicht so ausgeprägt - wurden auch mit Erythromycin und anderen Makroliden gesehen.


Häufig werden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) eines Antibiotikums in direkte Beziehung zu den im Plasma gemessenen Konzentrationen der Substanz gesetzt: falls die Blutspiegel deutlich über den in vitro ermittelten Hemmkonzentrationen liegen, wird auf eine therapeutische Wirksamkeit geschlossen. Diese Annahme ist nicht immer richtig und es gibt wichtige Ausnahmen. Da viele Infektionserreger nicht im Blut oder Interstitium vorhanden sind, sondern zum Beispiel intrazellulär gelagert sind, sind die Plasmakonzentrationen in diesen Fällen nur von untergeordneter Bedeutung. Eine ausschließliche Berücksichtigung der Plasmakonzentrationen würde im Falle von Azithromycin eine zu geringe therapeutische Wirksamkeit vermuten lassen. Eindeutige Hinweise auf die therapeutische Wirksamkeit eines Antibiotikums können nur aus dem klinischen Versuch abgeleitet werden.

 

Therapeutische Wirksamkeit

 

Die übliche therapeutische Dosis von Azithromycin beträgt 1,5 g; diese Dosis wird über einen Zeitraum von drei bis fünf Tagen gegeben. Wegen der lang anhaltenden Spiegel im Gewebe ist die Therapiedauer kürzer als bei anderen Antibiotika. Azithromycin kommt zur Behandlung von Infektionen der Atemwege in Frage. Bei Pharyngitis, Tonsillitis, Otitis media, purulenter Bronchitis und Pneumonie ist Azithromycin etwa ebenso wirksam, wie andere, häufig eingesetzte Antibiotika (Penicillin V, Amoxicillin).

Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet sind Urogenitalinfektionen. Zur Therapie der Chlamydien-bedingten Urethritis oder Cervicitis erwies sich die einmalige Gabe von 1 g Azithromycin als ebenso wirksam, wie die siebentägige Standardbehandlung mit Doxycyclin (VIBRAMYCIN) (vgl. ZCT 14: 9-11, 1993 und ZCT 14: 29-30, 1993).

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen

 

Gastrointestinale Beschwerden sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der klinischen Erprobung von Azithromycin registriert wurden. Ähnlich wie bei den anderen neuen Makroliden sind diese Reaktionen bei Einnahme von Azithromycin seltener, als nach Erythromycin. Selten kam es zu ZNS-Wirkungen oder Hautreaktionen. Ein abschließendes Urteil zur Verträglichkeit des Azithromycins kann - wie bei jedem Arzneimittel zum Zeitpunkt der Einführung - derzeit noch nicht erfolgen. Die bisherigen Daten deuten auf eine ähnlich gute Verträglichkeit hin, wie sie von anderen Makroliden bekannt ist.

Azithromycin scheint ein geringeres Potential als Erythromycin für Arzneimittelinteraktionen zu besitzen. Insbesondere konnte keine relevante Beeinflussung des Theophyllin-Metabolismus nachgewiesen werden.

 

ZUSAMMENFASSUNG

 

Azithromycin (ZITHROMAX) ist ein säurefestes Makrolid (Azalid-Derivat), das ein ähnliches Wirkungsspektrum aufweist, wie andere Antibiotika aus dieser Gruppe, jedoch ist die Aktivität gegen H. influenzae höher als bei den bisher verfügbaren Derivaten. Die Substanz reichert sich im Gewebe und in Phagozyten an und wird nur langsam eliminiert. Damit werden kürzere Behandlungs-zeiten möglich. Bei bakteriellen Infektionen der Atemwege und bei Infektionen des Urogenitaltraktes erwies sich Azithromycin bei kürzerer Behandlungsdauer und täglicher Einmaldosierung als ebenso wirksam wie die routinemäßig angewandten Präparate. Bemerkenswert ist die gute therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Einmaldosis von 1,5 g bei Chlamydien-Infektionen des Urogenitaltraktes.

 

 

1. BALLOW CH, AMSDEN GW. Azithromycin: the first azalide antibiotic. Ann Pharmacother. 1992 Oct;26(10):1253-61.

2. PETERS DH, FRIEDEL HA et al. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties  and clinical efficacy. Drugs. 1992 Nov;44(5):750-99.


 

Ergänzung (2005)

Ab Januar 2005 ist Azithromycin i.v. zur intravenösen Verabreichung verfügbar.



Ergänzung (2007)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1993) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Azithromycin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

 

1. HENRY DC, RIFFER E et al. Randomized double-blind study comparing 3- and 6-day regimens of azithromycin with a 10-day amoxicillin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Sep;47(9):2770-4.

2. BLOCK, S.L. et al. Single-Dose (30 mg/kg) Azithromycin Compared with 10-Day Amoxicillin / Clavulanate for the Treatment of Uncomplicated Acute Otitis Media: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Curr. Ther. Res. 2003; 64: 30-42

 

3. SCHAAD UB, KELLERHALS P et al. Azithromycin versus penicillin V for treatment of acute group A streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2002 Apr;21(4):304-8.

4. COHEN R, REINERT P et al. Comparison of two dosages of azithromycin for three days versus penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis J. 2002 Apr;21(4):297-303.

5. EQUI A, BALFOUR-LYNN IM et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet. 2002 Sep 28;360(9338):978-84.

6. AMSDEN GW, GRAY CL. Serum and WBC pharmacokinetics of 1500 mg of azithromycin when given either as a single dose or over a 3 day period in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother. 2001;47(1):61-6.


7. WIRNSBERGER GH, PFRAGNER R et al. Effect of antibiotic treatment with azithromycin on cyclosporine A-induced gingival hyperplasia among renal transplant recipients. Transplant Proc. 1998 Aug;30(5):2117-9.


8. LANGTRY HD, BALFOUR JA. Azithromycin. A review of its use in paediatric infectious diseases. Drugs. 1998 Aug;56(2):273-97.

9. TARTAGLIONE T. Treatment of nontuberculous mycobacterial infections: role of clarithromycin and azithromycin. Clin Ther. 1997 Jul-Aug;19(4):626-38.

10.  DUNN CJ, BARRADELL LB. Azithromycin. A review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. Drugs. 1996 Mar;51(3):483-505.

11. NAHATA M. Drug interactions with azithromycin and the macrolides: an overview. J Antimicrob Chemother. 1996 Jun;37 Suppl C:133-42.

12. LODE H, BORNER K et al. Azithromycin--review of key chemical, pharmacokinetic and microbiological features. J Antimicrob Chemother. 1996 Jun;37 Suppl C:1-8.

 

 

Ergänzung (April 2020)

COVID-19: antivirale Wirkung von Azithromycin

 

Neben der antibakteriellen Aktivität wirkt Azithromycin auch auf andere Krankheitserreger, wie zum Beispiel Plasmodien und Viren. Für SARS-CoV-2 wurde in der Kultur von Verozellen eine inhibitorische Konzentration von 2,1 µM Azithromycin bestimmt (EC50), die Konzentration für Hydroxychloroquin lag in einem ähnlichen Bereich (EC50: 4,17 µM). Unter Berücksichtigung der molekularen Masse von 749 für Azithromycin lässt sich folgendes berechnen: die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg liegen im Serum unter den Hemmwerten (Quotient: 0,25), in den Alveolarmakrophagen jedoch deutlich darüber (Quotient: 122). Damit sind die pharmakologischen Voraussetzungen für klinische Studien mit Azithromycin bei COVID-19 gegeben.

 

Damle B, Vourvahis M, Wang E, Leaney J, Corrigan B. Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 17 [Epub ahead of print] Review

 

 

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