VOSEVI - eine Dreierkombination mit neuem Proteaseinhibitor zur Therapie der Hepatitis C

Unveränderter Text aus Heft 2, 2018

Mit VOSEVI ist eine weitere pangenotypisch wirksame Kombination zur Behandlung der chronischen Hepatitis C im Handel. Es enthält die beiden aus dem ebenfalls pangenotypisch wirksamen Präparat EPCLUSA bekannten Wirkstoffe Sofosbuvir (SOVALDI) und Velpatasvir, sowie den neu entwickelten Proteaseinhibitor Voxilaprevir.1 Damit stehen mittlerweile mehrere Kombinationspräparate für die Behandlung einer chronischen Hepatitis C zur Verfügung. Die Auswahl des jeweils richtigen Therapieregimes ist komplex: als Kriterien müssen sowohl der Genotyp als auch eine mögliche Infektion mit Virusmutanten mit erhöhter Resistenz beachtet werden. Darüber hinaus spielen der Zirrhosestatus und die Nierenfunktion des Patienten eine Rolle. Schließlich stellt sich die Frage nach einer Vorbehandlung mit direkt wirkenden Virustatika. VOSEVI ist das erste Eintabletten-Regime für Patienten, die auf eine vorherige Behandlung mit direkt wirksamen Virustatika nicht angesprochen haben.

 

Antivirale Aktivität

 

Die drei Wirkstoffe zeigen in vitro eine hohe Aktivität. Bereits im piko- bis nanomolaren Bereich werden transiente Replikons aus klinischen Isolaten gehemmt. Dabei nimmt die antivirale Aktivität in der folgenden Reihenfolge ab: Velpatasvir, Voxilaprevir, Sofosbuvir. In der Tabelle 1 werden die Konzentrationen der halbmaximalen Wirkung (EC50-Werte) für die drei Virustatika vergleichend gegenübergestellt.1

Tabelle 1. Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen Replikons aus klinischen Isolaten der Genotypen 1 bis 6 (Konzentrationsbereich der mittleren EC50-Werte in nM)

 

 

Sofosbuvir

(NS5B, Polymerase)

Voxilaprevir

(NS3, Protease)

Velpatasvir

(NS5A-

Protein)

Mittlere

Konzen-trationen (EC50, nM)*
 

 

28

bis 102

 

0,2

bis 6,3

 

0,002

bis 0,024

 
* die Konzentrationen wurden gegen zahlreiche Replikons verschiedener Genotypen ermittelt

Der in dieser Kombination erstmals verfügbare Proteaseinhibitor Voxilaprevir gehört zur Gruppe der makrozyklischen Proteaseinhibitoren.2,3

 

Strukturformel Voxilaprevir (GS-9857; MM 868,9). Die makrozyklische Verbindung besitzt eine ähnliche Struktur wie Glecaprevir, Grazoprevir und Paritaprevir

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Eine Filmtablette VOSEVI enthält 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir. Das Arzneimittel wird einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, da die Resorption der Wirkstoffe durch Nahrung erhöht wird. Die AUC-Werte von Voxilaprevir sind dann zwei- bis fünffach höher als bei Nüchterneinnahme. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktions-störung oder leichter Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei höhergradiger Insuffizienz der Ausscheidungsorgane wird das Medikament nicht empfohlen.1,4 Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voxilaprevir können der Tabelle 2 entnommen werden. Die anderen Wirkstoffe wurden bereits früher ausführlich besprochen [Neueinführungen SOVALDI (Sofosbuvir, Heft 2, 2014) und EPCLUSA (Sofosbuvir + Velpatasvir, Heft 6, 2016)].

 

Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften des Proteaseinhibitors Voxilaprevir nach Gabe von 100 mg bei Patienten mit Hepatitis C-Infektion

 

Parameter

Einzeldosis

(Tag 1)

 

Mehrfachgabe (Tag 3)

 

Cmax
(µg/l)

 

70

155

 

AUC
(µg x h / l)

 

479

1357

Tmax

(h)

 

2

3

 

t½

(h)

 

11

37

 

Proteinbin-dung (%)

 

 

>99

Metabolis-mus

 

CYP3A4

Elimination

 

 

Fäzes

(unverändert und metabolisiert)

 

Klinische Studien

 

Die Dreifachkombination wurde in mehreren, umfangreichen klinischen Studien im Vergleich zu Placebo oder der Zweifachkombination EPCLUSA geprüft.1 Als wichtigster Endpunkt wurde das anhaltende virologische Ansprechen zwölf Wochen nach Behandlungsende (SVR12) ermittelt. Unabhängig von dem Genotyp wurde dieser Endpunkt bei 95 bis 98% der Patienten erreicht. Einen Überblick gibt die Tabelle 3.

 

Die Studien POLARIS-1 und -4 untersuchten die zwölfwöchige Therapie mit dem neuen Medikament bei Patienten mit chronischer Hepatitis C der Genotypen 1 bis 6, die zuvor ohne Erfolg mit direkt wirkenden Virustatika behandelt worden waren. Bei etwa der Hälfte der Teilnehmer bestand eine Leberzirrhose. Das Ziel SVR12 erreichten unter VOSEVI 96 bzw. 98 Prozent der Patienten.5

 

Alle Teilnehmer der POLARIS-2 und POLARIS-3-Studie waren zuvor nicht mit direkt wirkenden Virustatika behandelt worden. Im Rahmen der POLARIS-3-Studie wurden ausschließlich Genotyp-3-Patienten mit Zirrhose geprüft. Auch in diesen Studien wurden hohe Erfolgsraten registriert (s. Tabelle 3).

 

Insgesamt ergeben sich aus den Studien die folgenden Empfehlungen: die Behandlungsdauer mit VOSEVI beträgt acht Wochen für DAA-naive Patienten ohne Zirrhose (zwölf Wochen bei Vorliegen einer kompensierten Zirrhose), wobei die Behandlungsdauer bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 auf acht Wochen verkürzt werden kann. Mit direkt wirkenden Virustatika vorbehandelte Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose erhalten die Dreifachkombination für zwölf Wochen.1

 

Tabelle 3: Klinische Studien mit der Dreifachkombination VOSEVI im Vergleich zu Placebo oder der Zweifachkombination EPCLUSA

 

Klinische

Studie

Geno-typ

Pati-

enten

Therapie*

Dauer

(Wo)

SVR12 (%)

 

Polaris-1

1-6

152

Placebo

 

  0

 

 

263

3-fach

12

96

 

 

 

 

 

 

Polaris-2

1-6

440

2-fach

12

98

 

 

501

3-fach

  8

95

 

 

 

 

 

 

Polaris-3

3

109

2-fach

12

96

 

 

110

3-fach

  8

96

 

 

 

 

 

 

Polaris-4

1-6

151

2-fach

12

90

 

 

182

3-fach

12

98

 

*2-fach: Sofosbuvir + Velpatasvir (EPCLUSA)

 3-fach: Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir (VOSEVI)

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

 

Die in den Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren unspezifische Beschwerden, die auch krankheitsbedingt sein können oder andere Ursachen haben können. Daher sind die Daten der Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie POLARIS-1 von besonderem Interesse. In der Verumgruppe mit 263 Teilnehmern wurden Kopfschmerzen, Diarrhö und Übelkeit bei 25%, 18% und 14% der Patienten festgestellt, in der Placebogruppe mit 152 Teilnehmern traten diese Symptome bei 17%, 12% und 8% der Patienten auf.5

 

Der neue Wirkstoff Voxilaprevir ist ein Inhibitor der Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Mögliche Veränderungen der Absorption können durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel, die diese Transporter beeinflussen, auftreten. Die möglichen Wechselwirkungen, die durch diesen Wirkstoff oder die beiden anderen Komponenten bedingt sein können, werden in der Fachinfo auf acht Seiten dargestellt. Demnach ist die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die starke P-gp-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450 (CYP)-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) kontraindiziert. Weiterhin ist die gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin (OATP1B1 und BCRP-Substrat) oder Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat) zu vermeiden.

 

Schwangerschaft

 

Die gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln kann das Risiko für einen Alanin-Aminotransferase(ALT)-Anstieg erhöhen und ist kontraindiziert. Alternative Verhütungsmethoden (z. B. ausschließlich Progesteron-haltige Verhütungsmittel oder nichthormonelle Methoden) sollten in Betracht gezogen werden. Dies ist zu beachten, denn aus Vorsichtsgründen wird VOSEVI während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Bei der toxikologischen Prüfung von Velpatasvir wurde bei Kaninchenfeten eine Zunahme viszeraler Fehlbildungen gesehen. Der neue Wirkstoff Voxilaprevir zeigte dagegen ebenso wie Sofosbuvir keine teratogenen Wirkungen.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

VOSEVI ist ein pangenotypisches Kombinationspräparat mit den Wirkstoffen Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir, das zur Behandlung der chronischen Hepatitis C angewandt wird. Die beiden zuerst genannten Wirkstoffe sind seit längerem bereits als Zweifach-Kombination unter dem Handelsnamen EPCLUSA bekannt. VOSEVI erwies sich bei einmal täglicher Verabreichung über acht oder 12 Wochen als gut verträglich und wirksam auch bei Patienten, die bereits mit anderen direkt wirkenden Virustatika behandelt worden waren. Diverse Interaktionen mit anderen Arzneistoffen müssen beachtet werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener renaler oder hepatischer Insuffizienz sowie während der Schwangerschaft soll es nicht angewandt werden. Es bleibt abzuwarten, welche Position dieses neue Arzneimittel im Vergleich zu anderen Medikamenten zur Behandlung einer chronischen Hepatitis C einnehmen wird. Neben der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird bei der Auswahl sicher auch das Preisniveau eine Rolle spielen.

 

Literatur

 

1. EMA, Vosevi Produktinformation

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004350/human_med_002153.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

 

2. Chahine EB, Kelley D, Childs-Kean LM. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: A Pan-Genotypic Direct-Acting Antiviral Combination for Hepatitis C. Ann Pharmacother 2018;52:352-363

 

3. McCauley JA, Rudd MT. Hepatitis C virus NS3/4a protease inhibitors. Curr Opin Pharmacol 2016;30:84-92

 

4. Rodriguez-Torres M et al. GS-9857 in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1-4 infection: a randomized, double-blind, dose-ranging phase 1 study. J Viral Hepat 2016 Aug;23(8):614-22

 

5. Bourlière M et al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med 2017 Jun 1;376(22):2134-2146. FREE FULL TEXT

 

6. Jacobson IM et al.  Efficacy of 8 Weeks of Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir in Patients With Chronic HCV Infection: 2 Phase 3 Randomized Trials. Gastroenterology 2017 Jul;153(1):113-122

 

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20. Juni 2018

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