Voriconazol - eine neue Therapieoption bei systemischen Mykosen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 2002
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Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

 

 

Seit Jahrzehnten gilt Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) als die Standardsubstanz zur Therapie systemischer Mykosen, obwohl die Behandlung aufgrund der häufigen toxischen Reaktionen bekannterweise problematisch ist. Die besser verträgliche liposomale Zubereitung des Arzneimittels (AMBISOME, s. ZCT 1993; 14: 27 - 28) hat sich wegen des extrem hohen Preisniveaus nicht durchsetzen können. So ist verständlich, dass den neuentwickelten Antimykotika besondere Beachtung zukommt. Vor einigen Monaten wurde Caspofungin (CASPOFUNGIN) als eine neue Therapieoption bei systemischen Mykosen vorgestellt (ZCT 2002; 23: 3 - 4). Nun steht mit Voriconazol (VFEND) ein weiteres, vielversprechendes, neues Antimykotikum zur Verfügung. Da sich derzeit weitere Arzneimittel für systemische Pilzinfektionen in der Entwicklung befinden, lässt sich absehen, dass sich die Therapiestandards in den kommenden Jahren wesentlich ändern werden (1).


Chemische Struktur, Struktur-Wirkungsbeziehungen

Voriconazol ist ein Antimykotikum aus der Gruppe der Azole; es gehört zu den Triazolen und besitzt eine ähnliche chemische Struktur wie Fluconazol (DIFLUCAN, ZCT 1990; 11: 36 - 37). Alle Azole, also Imidazole und Triazole, besitzen offenbar den gleichen Wirkungsmechanismus: sie hemmen die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol, einem essentiellen Bestandteil der Pilzzellmembran. Eine geringe Änderung des Fluconazolmoleküls in Form einer zusätzlichen Methylgruppe bewirkt jedoch bereits eine etwa zehnfach ausgeprägtere Hemmung der Lanosteroldemethylase aus A. fumigatus. Eine nochmalige Aktivitätssteigerung konnte durch den Ersatz eines Triazolrestes durch einen fluorierten Pyrimidinring erreicht werden. So ergibt sich schließlich beim Vergleich von Fluconazol und Voriconazol eine Senkung der IC50 (= Konzentration, bei der die Enzymaktivität um 50% gehemmt wird) von 4,8 µM auf 0,053 µM (2).

 

Strukturformel Voriconazol

Wirkungsmechanismus und antimykotische Aktivität


Biochemische Untersuchungen haben ergeben, dass Azolantimykotika das Cytochrom-P450-Enzym Lanosterol-14a-Demethylase (= CYP51A1) inhibieren und dadurch die Abspaltung einer Methylgruppe vom Kohlenstoffatom 14 des Lanosterols verhindern. Die MHK90-Werte von Voriconazol sind gegenüber einer Vielzahl von Pilzisolaten, darunter pathogene Hefen, Fadenpilze, und dimorphe Pilze, ermittelt worden. Bei Hefen zeigt Voriconazol nur eine relativ geringe Wirkungssteigerung im Vergleich zu Fluconazol, ein bedeutender Unterschied zwischen den beiden Triazolen besteht jedoch in der fungiziden Wirkung von Voriconazol gegen Aspergillus-Spezies. In diesen In-vitro-Experimenten wurde trotz der erheblichen Aktivitätssteigerung allerdings die fungizide Aktivität von Amphotericin B nicht ganz erreicht (3). Erreger mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Fluconazol und Itraconazol (SEMPERA u.a.; vgl. ZCT 1991) reagieren gewöhnlich auch gegen Voriconazol weniger empfindlich.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften


Voriconazol steht zur oralen und parenteralen Therapie zur Verfügung. Die Substanz wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert; da Nahrungsaufnahme die Resorption beeinflusst, sollte das Arzneimittel frühestens ein bis zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei kontinuierlicher Einnahme von zweimal täglich 200 mg wurden Spitzenspiegel von etwa 2 bis 3 mg/l gemessen, bei höherer Dosierung steigen die Spiegel überproportional, Voriconazol weist also ein nicht-lineares pharmakokinetisches Verhalten auf (4)

Das Antimykotikum wird durch mehrere hepatische Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen metabolisiert (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4). Für CYP2C19 sind genetische Polymorphismen bekannt, bei Patienten mit geringer metabolischer Kapazität können die Plasmakonzentrationen etwa vierfach erhöht sein. Bei hepatischer Insuffizienz (Child-Pugh A und B) ist eine Dosisanpassung notwendig, bei Niereninsuffizienz kann die Dosierung der Tabletten unverändert bleiben. Eine intravenöse Therapie sollte jedoch bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion nicht erfolgen, da das Vehikel der Infusionslösung, ein Cyclodextrinderivat, renal eliminiert wird.

 

Indikationen und Dosierung


Die Zulassung des neuen Antimykotikums zur Therapie von systemischen Infektionen durch Aspergillus und einigen anderen, seltenen Pilzarten, wie Scedosporium- oder Fusarium-Spezies, basiert auf mehreren umfangreichen klinischen Vergleichstudien. Bei 277 Patienten mit invasiven Aspergillus-Infektionen wurde das Azol mit Amphotericin B verglichen: 12 Wochen nach Beginn der Behandlung hatten 53% der Patienten zufriedenstellend auf Voriconazol angesprochen, jedoch nur 32% in der Vergleichsgruppe; auch der Anteil der überlebenden Patienten war in der Voriconazol-Gruppe deutlich höher als in der Amphotericin B - Gruppe.5 Bei neutropenischen Patienten mit Fieber erwies sich Voriconazol in einer umfangreichen Vergleichsstudie als ähnlich wirksam wie Amphotericin B (6)

Die Standarddosierung beträgt zweimal täglich 200 mg oral oder zweimal täglich 4 mg/kg als intravenöse Kurzinfusion; am ersten Behandlungstag wird bei beiden Applikationsarten eine höhere Dosis verabreicht (oral: 400 mg; intravenös: 6 mg/kg), um rasch ausreichende Wirkspiegel zu erhalten.

 

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen


Bei etwa einem Drittel aller Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, treten vorübergehende Sehstörungen auf. Es kommt zu verschwommenem Sehen, zu Störungen des Farbsehens oder zur Photophobie, die als alleinige Symptome oder in Kombination auftreten können. Aufgrund der Symptomatik bestehen Risiken beim Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkung ist unklar, nach den bisherigen Erfahrungen sind die Veränderungen rasch reversibel. Es ist bemerkenswert, dass im Rahmen einer doppelblind durchgeführten Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit auch bei etwa 10% der mit Placebo behandelten Patienten Sehstörungen auftraten, die vom Untersucher als Substanz-bezogen eingeschätzt wurden (4)


Darüber hinaus wurden während der klinischen Prüfung ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet, wie sie von anderen Azolen bereits bekannt sind: gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit und Erbrechen, Exantheme und Anstieg der Transaminasen. Im direkten Vergleich zu Amphotericin B war vor allem die signifikant bessere renale Verträglichkeit des Voriconazol von Bedeutung.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen, weil tierexperimentell ein teratogenes Potential von Voriconazol erkannt wurde (7).

Die Elimination von Voriconazol verläuft über hepatische Monooxygenasen, sodass zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, die über den gleichen Weg metabolisiert werden, möglich sind. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus (RAPAMUNE), Terfenadin (TERFENADIN-ratiopharm u.a.), Pimozid (ORAP), Mutterkornalkaloiden und einigen anderen Substanzen ist kontraindiziert, da Voriconazol deren Plasmaspiegel erhöhen kann. Andererseits können Rifampicin (RIFA u.a.), Carbamazepin (TEGRETAL u.a.) und ähnliche Arzneistoffe mit Induktionspotential zu einer Reduktion der Voriconazol-Spiegel führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Pharmaka ist somit ebenfalls kontraindiziert. Eine ausführliche Tabelle über mögliche Interaktionen zwischen Azolen und anderen Medikamenten steht auf unserer Internetseite zur Verfügung.
 

ZUSAMMENFASSUNG


Voriconazol (VFEND) ist ein neues Azol zur Therapie invasiver Mykosen. Es leitet sich vom Fluconazol (DIFLUCAN) ab, besitzt aber eine deutlich höhere Aktivität gegen Aspergillus niger. Es wird zweimal täglich oral oder intravenös verabreicht. Im direkten Vergleich mit Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) erwies es sich als therapeutisch gleichwertig oder überlegen. Die Substanz verursacht häufig Sehstörungen, die nach bisheriger Kenntnis nur kurzfristig auftreten und vollständig reversibel sind. Die übrigen unerwünschten Wirkungen und Interaktionen entsprechen weitgehend denen der anderen Azole. Insbesondere die im Vergleich zu Amphotericin B fehlende Nephrotoxizität ist als wichtiger Vorteil anzusehen.

1. MASCHMEYER G. New antifungal agents-treatment standards are beginning to grow old. J Antimicrob Chemother. 2002 Feb;49(2):239-41.

2. CHANDRASEKAR PH, MANAVATHU E. Voriconazole: A second-generation triazole. Drugs Today (Barc). 2001 Feb;37(2):135-148.

3. MANAVATHU EK, CUTRIGHT JL et al. Organism-dependent fungicidal activities of azoles. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Nov;42(11):3018-21.

4. PURKINS L, WOOD N et al. Pharmacokinetics and safety of voriconazole following intravenous- to oral-dose escalation regimens. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2546-53.

5. HERBRECHT R, DENNING DW et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408-15.

6. WALSH TJ, PAPPAS P et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002;346:225-34.

 

7. Fachinformation VFEND Pfizer GmbH, Karlsruhe; 2002

 

 

Ergänzungen (Dezember 2009)

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 2002) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Voriconazol publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

FLUCKINGER U, MARCHETTI O et al. Treatment options of invasive fungal infections in adults. Swiss Med Wkly. 2006;136(29-30):447-63.

THEURETZBACHER U, IHLE F et al.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of voriconazole.
Clin Pharmacokinet. 2006;45(7):649-63.

APERIS G, MYLONAKIS E. Newer triazole antifungal agents: pharmacology, spectrum, clinical efficacy and limitations. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Jun;15(6):579-602.

SHAKERI-NEJAD K, STAHLMANN R. Drug interactions during therapy with three major groups of antimicrobial agents. Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr;7(6):639-51.

KULLBERG BJ, SOBEL JD et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial.
Lancet. 2005 Oct 22-28;366(9495):1435-42.

KOFLA G, RUHNKE M. Voriconazole: review of a broad spectrum triazole antifungal agent.
Expert Opin Pharmacother. 2005 Jun;6(7):1215-29.

HERBRECHT R. Voriconazole: therapeutic review of a new azole antifungal. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004;2:485-97.

BOUCHER HW, GROLL AH et al. Newer systemic antifungal agents : pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs. 2004;64(18):1997-2020.

RUHNKE M. Mucosal and systemic fungal infections in patients with AIDS: prophylaxis and treatment.
Drugs. 2004;64(11):1163-80.

JOHNSON LB, KAUFFMAN CA. Voriconazole: a new triazole antifungal agent.
Clin Infect Dis 2003; 36: 630-637

PEARSON MM, ROGERS PD et al.Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Ann Pharmacother 2003; 37: 420-432

SCOTT LJ, SIMPSON D. Voriconazole : a review of its use in the management of invasive fungal infections. Drugs. 2007;67(2):269-98.

GOODWIN ML, DREW RH. Antifungal serum concentration monitoring: an update. J Antimicrob Chemother. 2008 Jan;61(1):17-25.

CAMUSET J, NUNES H et al. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmunocompromised patients. Chest. 2007 May;131(5):1435-41.

MELETIADIS J, CHANCOCK S et al. Defining targets for investigating the pharmacogenomics of adverse drug reactions to antifungal agents. Pharmacogenomics. 2008 May;9(5):561-84.

TAN K, BRAYSHAW N et al. Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities.
J Clin Pharmacol. 2006 Feb;46(2):235-43.


ABEL S, ALLAN R et al. Pharmacokinetics, safety and tolerance of voriconazole in renally impaired subjects: two prospective, multicentre, open-label, parallel-group voluntee  studies. Clin Drug Investig. 2008;28(7):409-20.

HORN DL, NEOFYTOS D et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in  2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1695-703.

 

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