Sofosbuvir plus Velpatasvir – die erste Kombination zur oralen Behandlung der Hepatitis C, Genotypen 1 bis 6

Unveränderter Text aus Heft 6, 2016

Insgesamt können sieben Genotypen und 67 Subtypen des Hepatitis C-Virus (HCV) unterschieden werden, wobei der Genotyp 7 extrem selten ist. Weltweit ist der Genotyp 1 mit 46% am häufigsten, der Genotyp 3 ist für etwa jede dritte Infektion verantwortlich (30%) und insgesamt 23% werden durch die Genotypen 2, 4 und 6 verursacht. Genotyp 5 kommt mit weniger als 1% nur selten vor.1 Da die Wirkung der verfügbaren Virustatika auf die Genotypen unterschiedlich ist, sind die Wirkstoffe nicht für alle Formen der chronischen Hepatitis C-Infektion geeignet. Die meisten Therapeutika sind nur für eine oder zwei Formen der Hepatitis zugelassen. Umso bemerkenswerter ist die Zulassung von EPCLUSA zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, Genotypen 1 bis 6. Es enthält mit Sofosbuvir (SOVALDI) einen bereits länger bekannten Polymerase-Hemmstoff, der auch in Kombination mit Ledipasvir unter dem Handelsnamen HARVONI verfügbar ist. In dem neuen Arzneimittel wird es mit Velpatasvir, einem weiteren NS5A-Inhibitor, kombiniert.2

 

Struktur, antivirale Aktivität

 

Sofosbuvir ist ein Inhibitor der RNA-Polymerase des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Es ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203)  durch die Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. Velpatasvir inhibiert das NS5A-Protein des Virus, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Insgesamt stehen jetzt fünf Hemmstoffe dieses Phosphoproteins zur Therapie der Hepatitis C zur Verfügung.

 

Beide Wirkstoffe des neuen Kombinationspräparates besitzen eine hohe Aktivität gegen die Hepatitis C-Viren in vitro. Die Zugabe von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um das 13-Fache.

Strukturformel von Velpatasvir (MM 883). Im Gegensatz zu anderen NS5A-Inhibitoren, wie z. B. Daclatasvir, besitzt Velpatasvir keine symmetrische Struktur.

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir wurden in dieser Zeitschrift bereits früher ausführlich beschrieben (www.infektio.de, Antiinfektiva, Neuein-führungen, Sofosbuvir). Es handelt sich um ein Prodrug, das rasch in einen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, der überwiegend renal mit einer Halbwertzeit von ca. 27 Stunden ausgeschieden wird. Der Kombinationspartner Velpatasvir wird ebenfalls innerhalb von ca. drei Stunden nach oraler Gabe resorbiert. Gleichzeitig gegebene Arzneistoffe, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Antazida), reduzieren die Bioverfügbarkeit. Das pharmakokinetische Verhalten wird durch eine Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht beeinflusst. Weitere Informationen können der Tabelle 1 entnommen werden.

 

Tabelle 1: Pharmakokinetik von Velpatasvir nach Gabe von 100 mg p.o. bei Patienten mit Hepatitis C

 

 

Parameter

 

Velpatasvir

 

Cmax

 

0,4 mg/l

AUC0-24

2,7 mg x h / l

 

Proteinbindung

99,5%

 

t½

15 h

 

Elimination

Überwiegend biliär als unveränderte Substanz (77%)

Metabolismus

CYP2B6, CYP2C8,

CYP3A4

 

 

 

Klinische Studien

 

In den Zulassungsstudien wurde das Kombinationspräparat an mehr als 2000 Patienten untersucht, ein Teil der Probanden erhielt zusätzlich Ribavirin. Primärer Studienendpunkt war ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR), also der fehlende Nachweis virusspezifischer RNA zwölf Wochen nach Ende der Therapie, was als Heilung gewertet wird. Eine Übersicht über die Studien gibt die Tabelle 2.

 

In der Placebo-kontrollierten ASTRAL-1-Studie wurde eine SVR12 bei 622 der 624 Verum-Patienten erreicht, was einer Heilungsrate von 99 Prozent entspricht. Da Infektionen mit Genotyp 5 nur bei 35 Patienten nachgewiesen wurden, waren diese von der Randomisierung ausgenommen. Mit Ausnahme eines Patienten konnte auch bei diesen Patienten SVR12 erreicht werden. In der Placebogruppe wurde dagegen in keinem Fall eine SVR erzielt.3

 

Tabelle 2a: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-1)

 

 

Studie

 

 

Astral-1

Design

 

doppelblind, Placebo-kontrolliert

Anzahl Patienten

624 (116 Placebo)

 

Art der Infektion

 

HCV-GT1,2,4,5,6

Anteil der Patienten mit Zirrhose

 

19% kompensierte Zirrhose

Vortherapie (HCV)

 

32% (Placebo: 28%)

Intervention

   Gruppe 1 (A)

12 Wo

Sofosbuvir / Velpatasvir

 

Intervention

   Gruppe 2 (B)

 

Placebo
 

 

Anhaltende Virusbeseitigung nach 12 Wochen (SVR12)

 

A) Verum: 99%

B) Placebo: 0%

 

 

Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit

 

A) 1 / 624
B) 2 / 116

 

 
 

 

In den ASTRAL-2- und -3-Studien wurden Gruppen von Patienten mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Ribavirin über 12 (Genotyp 2) beziehungsweise 24 Wochen (Genotyp 3) behandelt. Beim Genotyp 2 betrug die Heilungsrate unter Sofosbuvir/Velpatasvir erneut 99 Prozent im Vergleich zu 94 Prozent unter Sofosbuvir/Ribavirin. Beim Genotyp 3 lagen die SVR-Raten bei 95 beziehungsweise 80 Prozent.4

 

Tabelle 2b: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

 

 

Studie

 

Astral-2

Astral-3

Design

 

randomisiert, offen, multizentrisch

randomisiert, offen, multizentrisch

Anzahl Patienten

 

266

 

552

Art der Infektion

 

HCV GT2

HCV GT3

Anteil der Patienten mit Zirrhose

 

14%

kompensierte Zirrhose

30% kompensierte Zirrhose

Vortherapie (HCV)

 

15%

26%

Intervention

   Gruppe 1 (A)

12 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir

 

12 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir

 

Intervention

   Gruppe 2 (B)

12 Wo

Sofosbuvir /

Ribavirin*

24 Wo

Sofosbuvir /

Ribavirin*

Anhaltende Virusbeseitigung nach 12 Wochen (SVR12)

 

A) 99%

B) 94%

(p=0,02)

 

A) 95%

B) 80% (p<0,001)

Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit

A) 1 / 134

B) 0 / 132

A) 1 / 277

B) 9 / 275

 

Foster et al., NEJM 2015; 373:2608-17

 

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose wurden im Rahmen der ASTRAL-4-Studie behandelt. Die SVR lag bei 83%, sie ließ sich durch gleichzeitige Gabe von Ribavirin auf 94% erhöhen.

 

Tabelle 2c: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-4 und ASTRAL-5)

 

Studie

 

Astral-4

Astral-5

Design

 

randomisiert, offen, multizentrisch

randomisiert,
offen,
multizentrisch;

Anzahl Patienten

267

106
 

Art der Infektion

 

HCV GT1-6

HCV GT1 - 4

HIV-Koinfektion

Anteil der Patienten mit Zirrhose

 

100%

dekompensierte Zirrhose

18%

kompensierte

Zirrhose

Vortherapie (HCV)

 

55%

29%

Intervention

   Gruppe 1 (A)

12 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir

 

12 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir

 

Intervention

   Gruppe 2 (B)

12 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir plus

Ribavirin*

 

Intervention

   Gruppe 3 (C)

 

 

24 Wo

Sofosbuvir /

Velpatasvir

 

 

Anhaltende Virusbeseitigung nach 12 Wochen (SVR12)

 

A) 83 %

B) 94 %

C) 86 %

 

 

95%

Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit

A) 1 / 90

B) 4 / 87

C) 4 / 90

2 / 106

 

*Ribavirin wurde zweimal täglich verabreicht; die Dosierung

erfolgte unter Berücksichtigung des Körpergewichts

 

ASTRAL-4: Curry et al., NEJM 2015; 373:2618-28

 

ASTRAL-5: Wyles et al., EASL, Barcelona, April 2016

 

Verträglichkeit, Interaktionen

 

In den klinischen Studien erwies sich das Kombinationspräparat als gut verträglich. Die ASTRAL-1-Studie gestattete einen Vergleich mit Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in etwa gleicher Häufigkeit auf. Dazu zählten zum Beispiel Kopfschmerzen (28%/29%), Übelkeit (11%/12%), Schlaflosigkeit (9%/8%) und Myalgien (5%/4%). Die Symptome sind offenbar nicht medikations- sondern eher krankheitsbedingt oder haben andere Ursachen.

 

Neben der Beeinflussung der Velpatasvir-Bioverfügbarkeit durch Antazida, sind einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen durch Beeinflussung des Metabolismus möglich. Velpatasvir ist ein Inhibitor des Transporters P-gp, des BCRP (breast cancer resistance proteins) und des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung des Kombinationspäparates mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die P-gp-Induktoren oder Cytochrom-Induktoren sind (z. B. Rifampicin oder Johanniskraut-Präparate) können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen.

 

In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität von Velpatasvir gesehen. Bei humanrelevanten Expositionen kam es bei Kaninchenfeten zu viszeralen Fehlbildungen. Die Bedeutung des Befundes für den Menschen ist nicht bekannt. Aus Vorsichtsgründen wird das Kombinationspräparat während der Schwangerschaft nicht empfohlen.5

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Mit dem Kombinationspräparat EPCLUSA steht erstmals ein Arzneimittel zur oralen Behandlung der Hepatitis C mit Wirkung gegen alle Genotypen der Viren zur Verfügung. Es enthält den pangenotypischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (SOVALDI) zusammen mit dem NS5A-Hemmstoff Velpatasvir. Bei einmal täglicher Einnahme werden mit dem Arzneimittel innerhalb von drei Monaten hohe Heilungsraten von bis zu 99% erzielt. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose lag die SVR12 (sustained virological response nach 12 Wochen) niedriger, bei gleichzeitiger Gabe von Ribavirin konnte jedoch auch bei diesen Patienten eine SVR12 von 94% erzielt werden. Das Präparat ist gut verträglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprachen denen der Placebogruppe. Einige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Da es tierexperimentell Hinweise auf ein teratogenes Potenzial gibt, wird das Medikament aus Vorsichtsgründen in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

 

 

1. Chahine EB, Sucher AJ, Hemstreet BA. Sofosbuvir/Velpatasvir: The First Pangenotypic Direct-Acting Antiviral Combination for Hepatitis C. Ann Pharmacother. 2016 [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 27609942.

 

2. SmPC EPCLUSA. www.ema.europa.eu

 

3. Feld JJ et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med. 2015;373:2599-607

 

4. Foster GR et al.. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2608-17

 

5. Fachinformation EPCLUSA, Juli 2016 (www.fachinfo.de)

 

 

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Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
15. April 2017

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