Genvoya – ein neues Kombinationspräparat mit besser verträglichem Tenofovir-Alafenamid

Unveränderter Text aus Heft 3, 2016

Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion sollen nicht nur in der zeitlich begrenzten klinischen Prüfung durch eine gute Verträglichkeit überzeugen, sondern auch bei jahrelanger Anwendung komplikationslos vertragen werden. Drei der fünf heute verfügbaren Kombinationspräparate zur antiretroviralen Therapie enthalten als Wirkstoff Tenofovir-Disoproxil Fumarat (VIREAD), das als erstes Nukleotid-Analogon zur Behandlung von HIV-Infektionen vor etwa 15 Jahren zugelassen wurde (vgl. ZCT 3/2002). Nukleotid-Analoga weisen eine Phosphat-ähnliche Gruppe auf. Die bei Nukleosid-Analoga notwendige primäre Phosphorylierung ist nicht erforderlich. Das intrazellulär gebildete Diphosphat entspricht den Triphosphaten der Nukleoside und ist der eigentliche Wirkstoff, der die reverse Transkriptase in virusinfizierten Zellen inhibiert. Bereits 2002 wurde in dieser Zeitschrift auf mögliche Risiken des Arzneistoffs auf die Niere und den Knochenstoffwechsel hingewiesen. Tierexperimentell wurde bei mehreren Spezies eine reduzierte Mineralisierung der Knochen beobachtet. Auch erste Hinweise auf ein nephrotoxisches Potenzial stammen aus Tierversuchen während der präklinischen Entwicklung.1

 

In der klinischen Prüfung wurden nur geringe Unterschiede zwischen der Kreatinin-Clearance bei den mit Tenofovir-Disoproxil behandelten Patienten und bei den Kontrollen festgestellt. Erst in der breiten Anwendung nach der Zulassung zeigte sich, dass Tenofovir-Disoproxil bei einigen HIV-Infizierten klinisch bedeutsame Nierenschäden verursachen kann. Der Arzneistoff kann die Zellen im proximalen Tubulus schädigen, so dass eine Langzeitbehandlung mit Risiken für eine Schädigung der Nierenfunktion und / oder eine reduzierte Knochendichte verbunden ist.

Strukturformeln von Tenofovir und zwei Prodrugs - dem Disoproxilester und dem Alafenamid.

 

 

Tenofovir-Alafenamid ist eine neue Variante des lang bekannten Wirkstoffs, das deutlich niedriger dosiert werden kann als das herkömmliche Derivat: 10 mg sind ebenso wirksam, wie 300 mg des bisher eingesetzten Prodrugs. Das vor einigen Wochen zugelassene Kombinationspräparat GENVOYA enthält erstmals diesen Wirkstoff. Ansonsten unterscheidet sich die neue Kombination nicht von STRIBILD (vgl. ZCT 4/2013). Beide enthalten zusätzlich zwei antiretroviral wirksame Stoffe [Emtricitabin (EMTRIVA) und Elvitegravir (als Monopräparat nicht verfügbar)], sowie Cobicistat (TYBOST) zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Integrase-Inhibitors Elvitegravir (siehe Tabelle 1, anklicken zum Vergrößern).

Tabelle 1 - Kombinationspräparate zur einmal-täglichen antiretroviralen Therapie mit drei antiviralen Wirkstoffen in einer Tablette
Tabelle Kombinationen ART einmal täglich[...]
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Pharmakologische Grundlagen

 

Die pharmakologischen Grundlagen für diese Innovation sind bereits seit etwa 15 Jahren bekannt.2 Das „ungeschützte“ Nukleotid (TFV), auch als PMPA bezeichnet, kann nicht verwendet werden, weil es zu polar ist und eine geringe Bioverfügbarkeit aufweist. Der Disoproxil-Ester (TDF) wird zwar gut resorbiert, jedoch im Blut durch Esterasen rasch gespalten, es ist im Blut nicht nachweisbar (siehe Tabelle 2). Das freigesetzte Molekül (TFV) verteilt sich im gesamten Organismus und erreicht unter anderem auch in hohen Konzentrationen die Niere. Die AUC-Werte von TFV im Plasma liegen nach 10-tägiger Verabreichung von 300 mg TDF bei 1918 ng x h / ml, aber nur bei 65 ng x h / ml nach Gabe von 8 mg TAF. Wenn jedoch andere Seitenketten verwendet werden – wie beim Alafenamid (TAF) – erreicht das Prodrug im Blut Spitzenkonzentrationen von ca. 85 ng/ml – die Freisetzung geschieht erst intrazellulär, zum Beispiel in den mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC). So gelingt es, hohe Konzentrationen in diesen Zellen zu erreichen und die Konzentrationen ansonsten relativ niedrig zu halten. Die intrazellulären Konzentrationen des biologisch aktiven Diphosphats (TFV-DP) waren nach Verabreichung von 8 mg TAF etwa gleich hoch, wie nach Gabe von 300 mg TDF (AUC: 3,5 vs. 3,0 µmol x h).

 

Die gleichen „Einschleusgruppen“ (ein Alanin-ähnlicher Rest und ein Phenolrest) finden sich übrigens auch in Sofosbuvir (SOVALDI), einem anderen Nukleotidanalogon, das zur Therapie der Hepatitis C angewandt wird (vgl. ZCT 2 / 2014).

 

Tabelle 2 Pharmakokinetische Daten von Tenofovir (TDV) und seinen Prodrugs nach Mehrfachgabe (s. Text)

 

 

Tenofovir-Alafenamid Fumarat (TAF)

1 x tgl. 8 mg

Tenofovir- Disoproxil Fumarat

(TDF)

1 x tgl. 300 mg

 

TAF

(Konzentrationen im Blut)

Cmax

(ng/ml)

85,8

---

t½

(h)

0,38

---

 

TFV

(Konzentrationen im Blut)

Cmax

(ng/ml)

4,2

252,1

Ctau

(ng/ml)

2,1

38,7

AUCtau

(ng x h / ml)

65,5

1918,0

 

TFV-DP*

(Konzentrationen in mononukleären Zellen)

AUCtau

(µmol x h)

3,5

3,0

   *Tenofovir-Diphosphat

Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit

 

In zwei umfangreichen Phase-3-Studien konnte die therapeutische Gleichwertigkeit der beiden Tenofovir-Derivate gezeigt werden. Die Kombinationspräparate STRIBILD (enthält 300 mg TDF) und GENVOYA (enthält 10 mg TAF) wurden einmal täglich über 48 Wochen verabreicht. Zu diesem Zeitpunkt war die Anzahl der HIV-1 RNA Kopien bei 90% bzw. 92% der insgesamt 1733 Patienten niedriger als 50 / ml Blut. Die Verträglichkeit war tendenziell günstiger: die Abnahme der Kreatinin-Clearance war geringer, ebenso die Reduktion der Knochendichte und es zeigte sich ein geringerer Anstieg der Proteinurie. Es bleibt abzuwarten, ob bei breiter Anwendung der geringe Verträglichkeitsvorteil des neuen Derivats bestätigt werden kann.

 

Tenofovir hat auch in der Behandlung der Hepatitis B eine große Bedeutung. In klinischen Studien wird derzeit überprüft, ob auch bei dieser Indikation das Alafenamid eine gleichwertige Alternative zu dem bisher üblichen Derivat darstellt.

 

ZUSAMMENFASSUNG: Tenofovir-Disoproxil Fumarat (VIREAD) wird zur antiretroviralen Therapie sehr häufig eingesetzt. Es ist in mehreren Kombinationspräparaten enthalten. Vorteilhaft sind die Möglichkeit der einmal täglichen Gabe und die gute Verträglichkeit. Bei langfristiger Behandlung kann es jedoch zu Nierenfunktionsstörungen und zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Tenofovir-Alafenamid Fumarat ist ein neues Prodrug, das deutlich niedriger dosiert werden kann (10 mg anstatt 300 mg) und tendenziell besser verträglich ist. Es wird in Kombination mit Emtricitabin (EMTRIVA) und Elvitegravir (als Monopräparat nicht im Handel), sowie Cobicistat (TYBOST) in den Handel gebracht. Es ist seit kurzem unter dem Namen GENVOYA zur antiretroviralen Therapie zugelassen. Das Kombinationspräparat entspricht in der Zusammensetzung ansonsten dem bereits länger bekannten STRIBILD.

 

1. NN. Tenofovir – das erste Nukleotid-Analogon zur antiretroviralen Therapie. Zeitschr Chemother 2002;23 (3):19-20 (Archiv)

 

2. Eisenberg EJ, He GX, Lee WA. Metabolism of GS-7340, a novel phenyl monophosphoramidate intracellular prodrug of PMPA, in blood. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2001 Apr-Jul;20(4-7):1091-8

 

3. Ruane PJ, DeJesus E, Berger D et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Aug 1;63(4):449-55

 

4. Wyatt C, Baeten JM. Tenofovir alafenamide for HIV infection: is less more? Lancet. 2015 Jun 27;385(9987):2559-60

 

5. Sax PE et al. (GS-US-292-0104/0111 Study Team) Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015 Jun 27;385(9987):2606-15

 

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