Tedizolid - ein neues Oxazolidinon zur oralen und parenteralen Therapie

Unveränderter Text aus ZCT Heft 4, 2015

 

Die Entwicklung der Oxazolidinone geht nur langsam voran. Mehr als 20 Jahre vergingen nach der Erstbeschreibung eines antibakteriell wirksamen Oxazolidinons bis zur Einführung von Linezolid (ZYVOXID), des ersten klinisch verwendbaren Derivats im Jahr 2000. Bei mehr als 30 verschiedenen pharmazeutischen Unternehmen wurde versucht, einen weiteren Wirkstoff aus dieser Gruppe zu entwickeln, doch fast alle Kandidaten scheiterten aufgrund ihrer mangelhaften Eigenschaften.1

 

Sie zeigten entweder

(1) nicht das gewünschte pharmakokinetische Verhalten und/oder

(2) sie waren zu toxisch

und/oder

(3) sie zeigten keine bessere antibakterielle Aktivität als Linezolid,

das sich bereits seit 15 Jahren als oral und intravenös zu verabreichendes Arzneimittel bei Infektionen durch grampositive Erreger, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylokokken (MRSA), bewährt hat.

 

Wenn nun mit Tedizolid (SIVEXTRO) ein zweiter Vertreter dieser Arzneimittelgruppe auf den Markt kommt, bleibt die entsprechende Aufmerksamkeit nicht aus.2,3 Die chemische Struktur von Tedizolid weist an zwei Stellen Unterschiede zu der von Linezolid auf. Der Morpholino-Ring wurde ersetzt durch zwei aromatische Stickstoff-haltige Ringsysteme. Darüber hinaus wurde der Acetamid-Substituent am Oxazolidinonring durch eine Hydroxymethylgruppe ersetzt. Der Arzneistoff liegt als Phosphorsäureester vor, der rasch im Blut des Patienten durch Phosphatasen gespalten wird und den eigentlichen Wirkstoff Tedizolid freisetzt.

Strukturformel von Tedizolid (MM 370) im Vergleich zu Linezolid. In dem Prodrug Tedizolid-Phosphat ist der Wirkstoff an der Hydroxymethylgruppe (Abschnitt V, rechts) mit Phosphorsäure verestert.

 

Antibakterielle Wirkung, Resistenz

 

Tedizolid bindet an die 50S-Unterheit der bakteriellen Ribosomen und hemmt dadurch die Proteinbiosynthese. Eine hohe Aktivität besteht gegen grampositive Erreger, wie Streptokokken, Staphylokokken und Enterokokken. Im Vergleich mit Linezolid besteht eine höhere in vitro Aktivität gegen MRSA. In einer Studie an jeweils mehr als 100 S. aureus-Isolaten, die entweder Methicillin-sensibel (MSSA) oder Methicillin-resistent waren, zeigte Tedizolid eine vierfach höhere Aktivität. In vitro wurden die MSSA bereits durch 0,5 mg/l (Linezolid: 2 mg/l) gehemmt (MHK90-Werte); für MRSA-Stämme war von beiden Wirkstoffen die doppelte Konzentration notwendig.4 Insgesamt 13 Linezolid-resistente Stämme (MHK > 8 mg/l) wurden durch 8 mg/l Tedizolid inhibiert. Die hohe Aktivität gegen Streptococcus pneumoniae wird durch die niedrige Hemmkonzentration von 0,25 mg/l verdeutlicht (Linezolid: 2 mg/l). Die Aktivität im gramnegativen Bereich ist nicht ausreichend: Haemophilus influenzae (n=99) wird erst durch Konzentrationen von 8 (MHK50) bzw. 16 mg/l (MHK90) erfasst.

 

Es sind mehrere Mechanismen bekannt, wodurch Bakterien Resistenz gegen Linezolid erlangen können. Wenn die Resistenz über Veränderungen in der 23s rRNA oder in ribosomalen Proteinen der 50S-Untereinheit (L3, L4) erworben wurde, besteht im Allgemeinen auch Resistenz gegen Tedizolid. Beachtenswert ist ein Unterschied hinsichtlich der cfr-Resistenz. Die Abkürzung cfr steht für Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenz, die ursprünglich bei Bakterien in veterinärmedizinischen Proben nachgewiesen wurde. Die genetische Information ist Plasmid-kodiert und bewirkt eine Multiresistenz gegen Linezolid und andere Antibiotikagruppen. Aufgrund seiner abweichenden Struktur (Hydroxymethylgruppe) ist Tedizolid jedoch im Gegensatz zu Linezolid gegen Staphylokokken aktiv, die dieses Gen aufweisen.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Tedizolid-Phosphat kann oral oder intravenös verabreicht werden. Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand werden Spitzenkonzentrationen im Plasma nach etwa 3 Stunden gemessen, bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurden die höchsten Konzentrationen mit einer Verzögerung von ca. 6 Stunden erreicht, wobei die Bioverfügbarkeit insgesamt nicht beeinflusst wurde.

 

An der Biotransformation von Tedizolid sind mehrere Sulfotransferasen (SULT1A1, SULT1A2, SULT2A1) beteiligt. Das antibakteriell inaktive Sulfatkonjugat wird überwiegend mit den Fäces eliminiert. Weitere pharmakokinetische Daten im Vergleich mit Linezolid wurden in der Tabelle 1 zusammengestellt. Die Daten stammen überwiegend aus einer Studie, in der die Pharmakokinetik nach Einzeldosen zwischen 200 und 1200 mg, sowie nach 3-wöchiger Mehrfachdosierung von 200, 300 oder 400 mg bestimmt wurden.5 Linezolid (2 x 600 mg) wurde vergleichend untersucht. Während die Halbwertzeit des Tedizolids sich innerhalb von drei Wochen praktisch nicht änderte, wurde Linezolid mit einer Halbwertzeit von 3,8 Stunden (1. Tag) bzw. 5,8 Stunden (21. Tag) ausgeschieden.

 

Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Tedizolid und Linezolid nach oraler Gabe im Vergleich am Tag 1 der Studie5

 

 

Tedizolid-

phosphat

 

 

Linezolid

Dosis

1 x 200 mg

2 x 600 mg

Bioverfügbarkeit

91%

100%

Cmax

1,8 mg/l

12,2 mg/l

t½

11 h

3,8 h

AUC0-∞

21,6 mg/l x h

78,1 mg/l x h

Protein-

bindung

70 - 90%

30%

VD

117 l

42,9 l

Elimination*

in metaboli-sierter Form:

 

20% Urin;

80% Fäces (als Sulfo-konjugat)

 

in metaboli-sierter Form:

 

50% Urin;

 9% Fäces

 

unverändert im Urin: ca. 30%

* nach Fachinfo Sivextro und Zyvoxid

 

Mit Blick auf eine mögliche Verwendung des Arzneimittels bei pulmonalen Infektionen, sind die Konzentrationen des Wirkstoffs im Lungengewebe bedeutsam. Sechs Stunden nach oraler Verabreichung waren die Konzentrationen im alveolaren Flüssigkeitsfilm (ELF, epithelial lining fluid) und in den Alveolarmakrophagen mit 4,5 und 4,4 mg/l deutlich höher als im Plasma (1,5 mg/l).6 Im Vergleich zu den freien, nicht-proteingebundenen Plasmakonzentrationen wurden 20- bis 40-fach höhere Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten der Lunge ermittelt.

 

Klinische Studien

 

Tedizolid ist zunächst nur zur Behandlung von akuten, bakteriellen Haut- und Weichgewebe­infektionen bei Erwachsenen zugelassen. In den Zulassungsstudien (ESTABLISH-1 und -2) war es bei dieser Indikation in einer Dosierung von 1 x tgl. 200 mg gleich gut wirksam wie Linezolid in einer Dosierung von 2 x tgl. 600 mg. Der Therapieerfolg lag in beiden Gruppen bei etwa 80%, obwohl Tedizolid nur 6 Tage, Linezolid jedoch 10 Tage verabreicht wurde.7,8 Eine Doppelblindstudie bei nosokomialer Pneumonie im Vergleich zu Linezolid bei mehr als 700 Patienten wird derzeit auf der Internetseite  www.clinicaltrials.gov gelistet. Für die Studie (NCT02019420) ist ein Zeitraum von etwa vier Jahren vorgesehen, mit Ergebnissen ist nicht vor Ende 2017 zu rechnen.

 

Verträglichkeit, Interaktionen

 

Linezolid verfügt neben der antibakteriellen Aktivität über weitere pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, die bei der Therapie berücksichtigt werden müssen. Es ist naheliegend, dass diese Aspekte während der Entwicklung des neuen Oxazolidinons besonders beachtet wurden. In tierexperimentellen, toxikologischen Untersuchungen weist Tedizolid – ähnlich wie Linezolid – ein dosisabhängiges hämatotoxisches Potenzial auf.3 In vitro hemmt es reversibel und nichtselektiv die Monoaminooxidase-Enzyme (MAO). Ob dadurch relevante Interaktionen auftreten können lässt sich derzeit nicht abschließend beurteilen, da entsprechende Patienten während der klinischen Prüfung nicht untersucht wurden.

 

In den beiden ESTABLISH-Studien mit insgesamt 1.333 Patienten war Tedizolid besser verträglich als Linezolid: sowohl gastrointestinale Störungen als auch hämatologische Abweichungen traten deutlich seltener auf.9 In der Tedizolid-Gruppe klagten 8,2% der Patienten über Übelkeit (Linezolid: 12,2%), zum Erbrechen kam es in 2,9% (Linezolid: 5,6%). Die Unterschiede waren statistisch signifikant. Der Anteil an Patienten mit Thrombozyten-Werten von weniger als 150.000 pro mm3 Blut lag am Ende der Behandlung bei 4,9% (Linezolid: 10,8%, p < 0,001).

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Tedizolid (SIVEXTRO) ist ein neues Oxazolidinon, das in einer Dosierung von einmal täglich 200 mg oral oder intravenös bei Haut- und Weichgewebeinfektionen durch grampositive Erreger angewandt werden kann. Im Vergleich zu Linezolid (ZYVOXID) zeigt es eine höhere antibakterielle Aktivität und es wird langsamer eliminiert, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Derzeit wird untersucht, ob das neue Arzneimittel auch bei nosokomialer Pneumonie eingesetzt werden kann. In den klinischen Studien war Tedizolid gleich gut wirksam und eindeutig besser verträglich als Linezolid. Verträglichkeit und Interaktionsrisiken können derzeit jedoch noch nicht abschließend beurteilt werden.

 

1. Shaw KJ, Barbachyn MR. The oxazolidinones: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci. 2011; 1241: 48-70

 

2. EMA, Summary of Product Characteristics, SIVEXTRO

 

3. Rybak JM, Marx K, Martin CA. Early experience with tedizolid: clinical efficacy, pharmacodynamics, and resistance. Pharmacotherapy. 2014;34(11):1198-208

 

4. Brown SD, Traczewski MM. Comparative in vitro antimicrobial activities of torezolid (TR-700), the active moiety of a new oxazolidinone, torezolid phosphate (TR-701), determination of tentative disk diffusion interpretive criteria, and quality control ranges. Antimicrob Agents Chemother. 2010 May;54(5):2063-9.

FREE FULL TEXT

 

5. Flanagan SD, Bien PA, Muñoz KA, Minassian SL, Prokocimer PG. Pharmacokinetics of tedizolid following oral administration: single and multiple dose, effect of food, and comparison of two solid forms of the prodrug. Pharmacotherapy. 2014 Mar;34(3):240-50. FREE FULL TEXT

 

6. Housman ST, Pope JS, Russomanno J, Salerno E, Shore E, Kuti JL, Nicolau DP. Pulmonary disposition of tedizolid following administration of once-daily oral 200-milligram tedizolid phosphate in healthy adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May;56(5):2627-34 FREE FULL TEXT

 

7. Prokocimer P, De Anda C, Fang E, Mehra P, Das A. Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections:the ESTABLISH-1 randomized trial. JAMA. 2013 Feb 13;309(6):559-69

 

8. Moran GJ, Fang E, Corey GR, Das AF, De Anda C, Prokocimer P. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2014 Aug;14(8):696-705

 

9. Shorr AF, Lodise TP, Corey GR, De Anda C, Fang E, Das AF, Prokocimer P. Analysis of the phase 3 ESTABLISH trials of tedizolid versus linezolid in acute bacterial skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Feb;59(2):864-71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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