Sulbactam (COMBACTAM)

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 1991

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Infektionen durch ß-Laktamase-bildende Bakterien stellen insbesondere im Krankenhaus ein schwieriges therapeutisches Problem dar. Es wurden zwar "ß-Laktamase-stabile" Antibiotika entwickelt, doch führt ihr Einsatz bei resistenten Erregern nicht immer zu dem gewünschten Erfolg. Eine Alternative besteht bei entsprechenden Erkrankungen in der kombinierten Verabreichung eines Antibiotikums mit einem ß-Laktamaseinhibitor. Auch diese Art der Therapie hat mittlerweile weite Verbreitung gefunden: stehen doch mit Clavulansäure und Sulbactam zwei derartige Substanzen zur Verfügung, die sowohl oral als auch parenteral anwendbar sind. Beide Inhibitoren wurden bisher allerdings nur in Form fixer Kombinationspräparate angeboten [z.B. Clavulansäure plus Amoxicillin (AUGMENTAN) oder Sulbactam plus Ampicillin (UNACID)].

Seit kurzer Zeit ist Sulbactam als Einzelsubstanz nun auch zur "freien" Kombination mit anderen Antibiotika auf dem Markt. Als Kombinationspartner kommt es für ß-Laktam-Antibiotika mit mangelnder oder mäßiger ß-Laktamasestabilität in Frage, wie zum Beispiel Mezlocillin (BAYPEN), Piperacillin (PIPRIL), Cefotaxim (CLAFORAN) und Cefoperazon (CEFOBIS). Da Sulbactam keine klinisch relevante antibakterielle Eigenaktivität besitzt, ist ein Einsatz der Substanz alleine nicht sinnvoll.

 


Wirkungsmechanismus

 

Sulbactam reagiert mit dem aktiven Zentrum der ß-Laktamasen im Sinne einer Acylierung. Der ß-Laktamring der Substanz wird hydrolysiert und die entstehenden Fragmente binden kovalent an verschiedene Stellen des Enzyms, wodurch die ß-Laktamase irreversibel inaktiviert wird. Da nicht nur das Enzym, sondern auch der Hemmstoff bei dieser Reaktion zerstört wird, bezeichnet man sie auch als "Suizid-Inhibition".

Die Kombination von ß-Laktam-Antibiotika mit Sulbactam wirkt synergistisch gegenüber Keimen wie Staphylokokken, Enterobakterien, Haemophilus-Spezies und Bacteroides-Spezies sowie gegen manche Pseudomonas-Spezies. Bei Anwesenheit von Sulbactam sind die Hemmkonzentrationen für die meisten ß-Laktamase-bildenden Bakterien deutlich niedriger im Vergleich zu denen für das Antibiotikum allein.

 


Pharmakokinetische Eigenschaften

 

15 Minuten nach intravenöser Injektion von 1,0 g Sulbactam liegen die mittleren Serumspitzenkonzentrationen bei etwa 60 bis 70 mg/l. Nach intramuskulärer Injektion wird die Substanz vollständig resorbiert. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ein bis zwei Stunden. Etwa 80% der verabreichten Dosis werden unverändert renal eliminiert. Das Verteilungsvolumen liegt bei 15 Litern und die Gesamtclearance bei ca. 270 ml/min. Die Plasmaproteinbindung wird mit 38% angegeben. Die oben als mögliche Kombinationspartner erwähnten Penicilline und Cephalosporine beeinflussen die Kinetik des Inhibitors nicht und verhalten sich in ihrer Kinetik ähnlich wie Sulbactam.

Bei anurischen Patienten ist die Halbwertzeit von Sulbactam auf etwa sieben bis zehn Stunden verlängert.

Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 2- bis 4-mal täglich 0,5 bis 1,0 g. Kinder erhalten im allgemeinen 50 mg Sulbactam/kg Körpergewicht pro Tag zusammen mit dem entsprechenden Antibiotikum aufgeteilt in zwei bis vier Einzeldosen. Die Höchstdosis beträgt 80 mg/kg pro Tag. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 30 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis 2,0 g; liegt der Wert unter 15 ml/min sollte maximal 1,0 g Sulbactam pro Tag gegeben werden.

 


Therapeutische Anwendung

 

ß-Laktamase-bildende Enterobakterien und Staphylokokken werden vermehrt bei komplizierten und nosokomialen Infektionen des tiefen Atemtraktes, des Abdomens und der Harnwege beobachtet. Auch aerob-anaerobe Mischinfektionen des Bauch- und Thoraxraumes sind durch entsprechende Erreger gekennzeichnet. Die stärkste Verbesserung der antibakteriellen Aktivität ergibt sich in Kombination mit Mezlocillin gegen Enterobakterien wie Klebsiellen, E. coli, Enterobacter aber auch gegen Bacteroides-Spezies, was insbesondere bei der Peritonitis, Pankreatitis sowie Cholezystitis durch die Erfassung von Enterokokken von Bedeutung ist. Auch bei komplizierten, vorwiegend gramnegativen Infektionen der tiefen Atemwege (Pneumonien; Exazerbationen purulenter fortgeschrittener Bronchitiden) liegen günstige Behandlungsergebnisse mit Sulbactam plus Mezlocillin im Vergleich zu neuesten parenteralen Cephalosporin-Derivaten vor. Eine Kombination von Sulbactam mit primär gegen Pseudomonas aeruginosa gerichtete Substanzen (Piperacillin, Azlocillin u.a.) erscheint weniger sinnvoll, da bei Pseudomonas-Laktamasen eine wesentliche Aktivitätssteigerung nicht vorhanden ist.

 


Unerwünschte Wirkungen


Nach Auskunft des Herstellers wurden in den bisher durchgeführten Studien mit einer kombinierten Anwendung von Antibiotikum und ß-Laktamaseinhibitor keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die mit dem ß-Laktam-Antibiotikum allein nicht beobachtet wurden. Ein abschließendes Urteil zu möglichen seltenen Nebenwirkungen von Sulbactam ist derzeit jedoch noch nicht möglich.

 


ZUSAMMENFASSUNG:

 

Sulbactam (COMBACTAM) ist der erste ß-Laktamase-Inhibitor, der als Monosubstanz angeboten und nicht nur in fixer Kombination mit einem ß-Laktam-Antibiotikum auf dem Markt ist. Die Substanz besitzt keine relevante eigene antibakterielle Aktivität. Durch Hemmung der bakteriellen Enzyme werden "resistente" Erreger für das in Kombination angebotene Antibiotikum zugänglich. Hinsichtlich des pharmakokinetischen Verhaltens besteht eine große Ähnlichkeit zu den als Kombinationspartner in Frage kommenden ß-Laktam-Antibiotika (z.B. Mezlocillin (BAYPEN), Apalcillin (LUMOTA). Bei der kombinierten Anwendung - zum Beispiel bei schweren bis mittelschweren respiratorischen, abdominellen und gynäkologischen Infektionen - wurden bei gutem Therapieresultat keine spezifischen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Weitere Erfahrungen mit diesem innovativen Therapieprinzip - der freien Kombinierbarkeit von Antibiotikum und ß-Laktamaseinhibitor - sind notwendig, um zu einer klaren Beschreibung des therapeutischen Stellenwertes von Sulbactam zu gelangen.

 


Aktuelle Ergänzungen (Oktober 2000)


Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 6, 1991) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Sulbactam publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

Williams, J.D. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 494-497
Noguchi, J.K., Gill, M.A. Clin. Pharm. 1988; 7: 37-51

 

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Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
2. Oktober 2017

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