Simeprevir – ein neuer Proteaseinhibitor ermöglicht interferonfreie Behandlung der chronischen Hepatitis C

Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 2014
 

Seit der Entdeckung des Hepatitis C-Virus (HCV) sind etwa 25 Jahre vergangen, in denen eine kontinuierliche Optimierung der therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit einer chronischen Hepatitis C erfolgte. Dieser Prozess ist noch nicht beendet - neue antiviral wirksame Substanzen kommen in rascher Folge in den Handel. Der Fortschritt drückt sich durch bessere Wirksamkeit und/oder Verträglichkeit sowie durch kürzere Behandlungszeiten durch die neu entwickelten Regime aus. Eine deutliche Verbesserung brachten vor etwa drei Jahren die beiden Proteaseinhibitoren Boceprevir (VICTRELIS) und Telaprevir (INCIVO). Als Teil einer Dreierkombination zusammen mit Ribavirin (REBETOL, COPEGUS) und Interferon-alpha (PEGASYS, PEGINTRON) konnte die anhaltende Virusfreiheit (SVR, sustained virological response) gegenüber der zuvor üblichen Zweierkombination gesteigert werden. Nachteilig sind die schlechtere Verträglichkeit der Dreifachkombination und eine erhebliche Anzahl von möglichen Wechselwirkungen der Proteaseinhibitoren mit anderen Arzneistoffen. Darüber hinaus wirken diese Proteaseinhibitoren nur gegen den Genotyp 1 des Virus – weltweit werden jedoch ca. 40% der chronischen Infektionen durch die Genotypen 2 bis 6 des HCV verursacht.

 

Mit Simeprevir (OLYSIO) hat nun ein weiterer Proteaseinhibitor die europäische Zulassung zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C erhalten, der aus einem umfangreichen Forschungsprogramm zur Strukturoptimierung der Wirkstoffe hervorgegangen ist.1 Indiziert ist der neue Arzneistoff in Kombination mit Ribavirin plus Interferon-alpha für die Therapie bisher unbehandelter oder erfolglos vorbehandelter Patienten, die chronisch mit dem Genotyp 1 oder 4 infiziert sind. Patienten mit oder ohne Zirrhose können behandelt werden, ebenso Patienten, die zusätzlich mit dem HI-Virus infiziert sind. Darüber hinaus steht ein interferonfreies Regime zur Verfügung.2,3

Strukturformel Simeprevir (749,9 g/mol). Im Unterschied zu den beiden anderen Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir mit einer linearen, peptidähnlichen Struktur weist Simeprevir eine makrozyklische Struktur auf.

Antivirale Aktivität, Resistenz, Polymorphismen

 

Simeprevir ist ein spezifischer Inhibitor der Serinprotease NS3/4A aus HCV, die für die virale Vermehrung essentiell ist. Bereits bei Konzentrationen von etwa 1 nM wird das Enzym gehemmt. Bei einem HCV-Genotyp-1b-Replikon wurde der mediane EC90-Wert mit 19 nM (=14,25 µg/l) bestimmt. In vitro führte die Kombination von Simeprevir mit Interferon, Ribavirin, NS5A- oder NS5B-Inhibitoren zu additiven oder synergistischen Wirkungen. Resistente Viren wiesen in der Protease Aminosäuresubstitutionen in verschiedenen Positi­onen auf; am häufigsten waren Veränderungen in der Position D168 für eine Resistenz verantwortlich. Viren von Patienten, die in klinischen Studien keine Virusfreiheit erreichten, wiesen am häufigsten die Substitutionen D168V oder R155K allein oder in Kombination mit anderen Mutationen auf.2

 

Beim Genotyp 1a sind Varianten in der Struktur der Protease bekannt, die mit einer reduzierten Empfindlichkeit einhergehen. In Europa betrug die Prävalenz des Q80K-Polymorphismus bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a 19 % (73/377) und bei Patienten mit Genotyp 1b 0,3 % (3/877). Beim Genotyp 4 wurde dieser Polymorphismus nicht beobachtet. Die SVR-Raten bei Erkrankungen mit dem Genotyp 1a und Q80K-Polymorphismus waren niedriger, als bei Infektionen mit Viren ohne diese Veränderung. Daher wird ein Screening auf Q80K-Polymorphismus bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a dringend empfohlen, wenn eine Therapie mit Simeprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin geplant wird. Bei nachgewiesenem Q80K-Polymorphismus oder fehlenden Möglichkeiten zum Screening ist eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen. Aufgrund limitierter Daten kann noch nicht beurteilt werden, ob ein Q80K-Polymorphismus die Wirksamkeit von Simeprevir reduziert, wenn das Arzneimittel in Kombination mit Sofosbuvir (SOVALDI) angewandt wird. Hier müssen weitere Untersuchungen abgewartet werden.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die übliche Dosierung des Arzneimittels beträgt 150 mg einmal täglich oral. Nach einer Einzelgabe liegt die Bioverfügbarkeit bei etwa 60%. Die AUC-Werte von Simeprevir waren bei HCV-infizierten Patienten etwa zwei- bis dreifach höher als bei gesunden Probanden. Die Plasmakonzentrationen werden auch durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung beeinflusst. Sie sind bei Einnahme mit dem Essen um ca. 65% höher, als bei nüchterner Einnahme. Simeprevir muss daher zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

 

Ein steady state der Plasmakonzentrationen wird nach etwa sieben Tagen erreicht. Im Blutplasma ist Simeprevir extensiv an Albumin und andere Proteine gebunden (> 99,9 %). Die Proteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Aufgrund der hohen Proteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass der Arzneistoff durch Dialyse effektiv entfernt wird. Simeprevir wird vor allem über das hepatische CYP3A4 verstoffwechselt. Die pharmakokinetischen Eigenschaften werden in der Tabelle zusammengefasst.

 

Tabelle 1

Pharmakokinetische Eigenschaften von Simeprevir

 

Parameter

 

Mittelwert bzw. Bereich

Cmax

4,4 mg/l (5,85 µM)

Cmin  

1,9 ± 2,6 mg/l*

AUC0-24

57,5 ± 63,6 mg/l x h *

Verteilungsvolumen

keine Angaben

Plasmaproteinbindung

> 99,9%

Metabolismus

hepatisch (CYP3A4)

Renale Elimination (unverändert)

< 1%

t½ (Probanden)

10 bis 13 Std.

t½ (HCV-infizierte Patienten)

41 Std.

CLss

keine Angaben

 

*bei HCV-infizierten Patienten

mod. nach Fachinfo OLYSIO® 150 mg Hartkapseln; Full Prescribing Information OLYSIOTM, Furihata et al., 2014

 

Klinische Studien

 

Simeprevir wurde vor der Zulassung in klinischen Studien umfassend untersucht. Als Monotherapie darf es nicht angewandt werden. In den Studien QUEST-1, QUEST-2 und PROMISE wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Simeprevir daher zusammen mit Ribavirin/Peginterferon mit dieser Zweierkombination plus Placebo verglichen.1,4 Mit Simeprevir wurden dabei signifikant höhere Heilungschancen erreicht. Simeprevir wird bei therapienaiven Patienten und vorbehandelten Patienten mit Rückfall 12 Wochen lang in Kombination gegeben, woran sich eine weitere 12-wöchige Therapie mit Ribavirin/Peginterferon anschließt. Diese Anschlusstherapie soll 36 Wochen lang durchgeführt werden, wenn es sich um Patienten handelt, bei denen eine vorherige Therapie nicht erfolgreich war („non-responder).2,5,6

 

Interferonfreie Therapieschemata wurden bisher nicht in randomisierten Doppelblindstudien untersucht. Bemerkenswert sind jedoch die Ergebnisse der COSMOS-Studie.7 Hier wurde ein interferonfreies Regime mit täglicher Einnahme von 150 mg Simeprevir in Kombination mit 400 mg Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin getestet. Insgesamt wurde bei 154 von 167 (92%) Patienten eine Heilung (SVR12, sustained virological response nach 12 Wochen) erzielt. Dieser Erfolg war bei einer kleinen Gruppe von Patienten auch ohne Ribavirin vorhanden. Weder eine längere Therapiedauer noch die Kombination mit Ribavirin führte zu einem erkennbar besseren Therapieergebnis. Allerdings waren fünf der sechs Patienten, die einen Rückfall erlitten, nur 12 Wochen behandelt worden. Als Ursache konnte vor allem eine Resistenz gegen Simeprevir festgestellt werden (D168E); Resistenz gegen Sofosbuvir war bei keinem nachweisbar. Die Kombination des Proteaseinhibitors Simeprevir mit dem Polymeraseinhibitor Sofosbuvir hat innerhalb kurzer Zeit weite Verbreitung gefunden, obwohl einige Fragen offen sind. Angesichts der besseren Verträglichkeit und kurzen Behandlungsdauer werden auch die erheblichen Kosten der 12-wöchigen Kombinationstherapie in Höhe von ca. 150.000 US $ als akzeptabel angesehen.4

 

Verträglichkeit, Interaktionen

 

Die Verträglichkeit des Arzneimittels lässt sich nicht genau bestimmen, da es immer in Kombination mit anderen Wirkstoffen gegeben wird. In mehreren klinischen Studien wurden mehr als 1400 Patienten mit Peginterferon und Ribavirin behandelt, die in randomisierter Zuordnung zusätzlich entweder Simeprevir (n=924) bzw. Placebo (n=540) erhielten. Ein Hautausschlag trat bei 21,8% der Patienten in der Simeprevir-Gruppe auf (Placebo: 16,6%). Wegen eines Hautausschlags wurde Simeprevir bei 0,8% der Patienten abgesetzt (Placebo: 0,3%). Auch bei den Photosensitivitätsreaktionen gab es deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen (Simeprevir: 4,7%; Placebo: 0,8%). Dyspnoe trat bei 11,8% der mit Simeprevir Behandelten auf (Placebo: 7,6%). Ein erhöhter Bilirubinwert war der häufigste, auffällige Laborwert (Simeprevir: 7,4%; Placebo: 2,8%). Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden. Sie hängen mit der Hemmung des Bilirubintransports in den Hepatozyten zusammen.

 

Simeprevir hemmt die Aufnahmetransporter OATP1B1 und NTCP und die Effluxtransporter P-gp/ MDR1, MRP2 und BSEP. OATP1B1 und MRP2 sind am Transport von Bilirubin in die und aus den Hepatozyten beteiligt. Die gemeinsame Anwendung von Simeprevir mit Arzneimitteln, die Substrate des OATP1B1- und P-gp-Transporters sind, kann die Plasmakonzentrationen solcher Arzneimittel erhöhen.2,7

 

Über CYP3A4 können klinisch relevante Effekte durch andere Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Simeprevir auftreten. Die gemeinsame Anwendung von Simeprevir mit Inhibitoren dieses Enzyms kann die Plasmaverfügbarkeit von Simeprevir signifikant erhöhen, während die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentrationen von Simeprevir signifikant reduzieren kann. Deshalb wird die gemeinsame Anwendung von Simeprevir mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren nicht empfohlen. Ausführliche Informationen über mögliche Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Simeprevir und anderen Arzneimitteln sind in der Fachinfo OLYSIO verfügbar.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Mit Simeprevir (OLYSIO) steht ein dritter Hemmstoff der viralen Protease zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C zur Verfügung. Simeprevir wird täglich einmal in einer Dosierung von 150 mg oral mit einer Mahlzeit verabreicht. Es wird hepatisch, überwiegend über CYP3A4, verstoffwechselt. Wie andere Arzneistoffe mit dieser Indikation wurde Simeprevir in Kombination mit Peginterferon-alpha (PEGASYS, PEGINTRON) und Ribavirin (REBETOL, COPEGUS) klinisch geprüft und zugelassen. Dabei erwies es sich als wirksam und gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen von Simeprevir sind Hautauschlag, Juckreiz und Übelkeit. In Kombination mit dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (SOVALDI) wurden auch ohne Ribavirin und Peginterferon hohe Heilungsraten nach nur 12-wöchiger Therapie erzielt. Diese Ergebnisse müssen weiter abgesichert werden, aber mit der Zulassung dieser Zweierkombination bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 unabhängig von vorherigen Behandlungen ist das Ende der klassischen Ribavirin- und Peginterferon-basierten Therapien für die Mehrzahl der Patienten absehbar.

 

1. ROSENQUIST, A. et al.

J Med Chem 2014; 57:1673-1693

 

2. OLYSIO Fachinfo

Janssen, Juni 2014 (www.fachinfo.de)

 

3. OLYSIO Full Prescribing Information

Janssen, November 2013 (www.olysio.com)

 

4. GANE, E.

Lancet 2014;384:1557-1560 (online, 28. Juli 2014)

 

5. JACOBSON, I.M. et al.

Lancet 2014; 384:403-413

 

6. MANNS, M. et al.

Lancet 2014; 384: 414-426

 

7. LAWITZ, E. et al.

Lancet  2014;384:1756-1765 (online, 28. Juli 2014)

 

8. FURIHATA, T. et al.

Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:4555-4564

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