Retapamulin

ein Pleuromutilin-Antibiotikum zur topischen Therapie

Unveränderter Text aus Heft 3, 2008

Aus dem Pilz Pleurotus mutilus, auch bekannt als Clitopilus scyphoides oder „Trichterförmiger Räsling“, wurde bereits Anfang der 1950er Jahre ein Wirkstoff mit antibakterieller Aktivität gegen grampositive Erreger isoliert.1 Die chemische Struktur des trizyklischen Antibiotikums Pleuromutilin ist komplex, zur antiinfektiven Therapie ist der Naturstoff nicht geeignet. Erst die Herstellung von semisynthetischen Derivaten erlaubte eine Entwicklung als Arzneimittel.

 

Strukturformel Retamapulin

Pleuromutiline wurden bisher beim Menschen nicht angewandt, obwohl sich einige Derivate, wie Tiamulin und Valnemulin, zur Therapie von bakteriellen Infektionen in der Veterinärmedizin bewährt haben. Retapamulin (ALTARGO) ist ein Wirkstoff dieser Gruppe, der von GlaxoSmithKline entwickelt wurde, und seit kurzem in Europa zur lokalen Behandlung der Impetigo und anderer bakterieller Hautinfektionen des Menschen zugelassen ist. In den USA ist das Arzneimittel unter dem Namen ALTABAX nur zur Therapie der Impetigo zugelassen, wenn Methicillin-resistente S. aureus Stämme (MRSA) nicht die verursachenden Erreger sind.2,3,4,5
 

 


Antibakterielle Wirkung


Retapamulin hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese durch Angriff an der 50S-Untereinheit. Es wirkt bakteriostatisch durch Interaktion mit dem ribosomalen Protein L3, welches in der Region der P-Bindungsstelle und des Peptidyltransferasezentrums liegt. Aufgrund dieses spezifischen Angriffspunktes blockieren die Pleuromutiline mehrere Schritte der Proteinsynthese und unterscheiden sich von anderen Antibiotika, welche ebenfalls als Proteinsyntheseinhibitoren wirken. Eine Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika ist nicht bekannt. Staphylokokken und Streptokokken werden durch Retapamulin bereits bei niedrigen Konzentrationen in ihrem Wachstum gehemmt. Die Wirkung erstreckt sich auch auf S. aureus-Stämme, die resistent gegen Mupirocin (TURIXIN) oder Fusidinsäure (FUCIDINE) sind. Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA), die als Erreger von ambulant erworbenen Infektionen isoliert wurden, waren ebenfalls empfindlich. Unter den getesteten Isolaten waren auch S. aureus-Stämme, die genetisch zu den SCCmec Typen II, III, IIIa oder IV gehören, oder das pathogenetisch bedeutsame Panton-Valentin-Leukozidin (PVL) produzieren.3,4,5,6
Während der klinischen Prüfung des Medikamentes wurde bei fünftägiger Applikation der Salbe keine behandlungsbedingte Resistenzentwicklung beobachtet. Experimentell hergestellte, resistente Stämme zeigen Veränderungen in der ribosomalen Bindungsstelle oder erreichen die reduzierte Empfindlichkeit durch einen unspezifischen Effluxmechanismus. Enterobacteriaceae und andere gramnegative Bakterien weisen eine natürliche Resistenz auf.
 

 


Pharmakokinetische Eigenschaften


Die systemische Exposition nach topischer Anwendung ist sehr gering. Die maximal gemessene Konzentration im Plasma nach Auftragung der Salbe auf 200 cm2 abgeschürfter Hautfläche betrug 0,02 mg/l (22,1 ng/ml). Die Ausscheidung von Retapamulin beim Menschen ist nicht untersucht worden. In vitro konnte gezeigt werden, dass der oxidative Metabolismus von Retapamulin in humanen Lebermikrosomen primär durch CYP3A4 vermittelt wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol (NIZORAL), einem Hemmstoff dieser Enzyme, waren die Plasmakonzentrationen in einer Probandenstudie erhöht. Da die systemischen Konzentrationen jedoch gering sind, ergeben sich für die praktische Anwendung der Salbe daraus keine Konsequenzen.4,5,6
 

 


Therapie


Retapamulin ist zur kurzfristigen Behandlung von Impetigo und anderen oberflächlichen Hautinfektionen zugelassen. Grundlage der Zulassung für diese Indikationen waren vier randomisierte Phase-III-Studien mit der 1%-igen Salbenzubereitung bei primären und sekundären Infektionen der Haut. Die Impetigo, als primäre Hautinfektion, entwickelt sich bei Ausbreitung der Erreger in der ansonsten gesunden Haut. In zwei Dritteln der Fälle ist S. aureus das verursachende Bakterium, welches mit S. pyogenes zusammen vorkommen kann. Davon zu unterscheiden sind sekundäre Infektionen der Haut als Folge von Verletzungen oder Wundnähten. Bei unkomplizierten Hautinfektionen werden heute zur topischen Therapie primär Mupirocin- und Fusidinsäure-haltige Zubereitungen empfohlen. Eine Studie wurde daher im direkten Vergleich zu einer Fusidinsäure-haltigen Salbe durchgeführt. Als Kontrolle in den Studien mit sekundär infizierten Wunden wurde Cefalexin (CEPHALEX u.a.) oral zehn Tage lang in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg verabreicht (Kinder: zweimal täglich 12,5 mg/kg).
Bei Patienten mit Impetigo war Retapamulin in Form einer 1%igen Salbenzubereitung wirksamer als Placebo: 119 (85,6 %) der 139 Patienten zeigten klinisch eine Besserung durch das Antibiotikum (Placebo: 52,1 %). In der zweiten Studie war Retapamulin etwa ebenso wirksam wie topisch verabreichte Fusidinsäure: 99,1 % bzw. 94,0 % der Patienten sprachen auf die Behandlung an. Die Patienten waren überwiegend Kinder oder Jugendliche mit einem Lebensalter von sieben bis neun Jahren.6
In den Studien bei Patienten mit infizierten Hautwunden erwies sich Retapamulin bei der Behandlung von Abszessen oder von Infektionen, die durch MRSA verursacht wurden, als ungenügend wirksam. Nur 68,6% der MRSA-Infektionen zeigten eine Besserung unter Retapamulin. Der Grund für die mangelnde Wirksamkeit der Substanz, die in vitro den Erreger bereits in niedrigen Konzentrationen im Wachstum hemmt, ist unklar. Eine alternative Therapie soll daher in Betracht gezogen werden, wenn nach einer zwei- bis dreitägigen Behandlung keine Besserung der infizierten Stelle eintritt. In der Vergleichsgruppe zeigten 88,5% Patienten in dieser Studie bei Behandlung mit Cefalexin eine Besserung, was ebenfalls schwer zu erklären ist, da Cefalexin ebenso wie andere ß-Laktamantibiotika bei MRSA keine ausreichende in vitro-Aktivität zeigt.4,5,6
Die 1%ige Retapamulin-haltige Salbe wurde bei zweimal täglicher Applikation gut vertragen. Bei insgesamt über 2000 untersuchten Patienten war die häufigste unerwünschte Wirkung „Irritation am Verabreichungsort“, die ungefähr 1% der Patienten betraf.

 



ZUSAMMENFASSUNG


Retapamulin (ALTARGO) ist ein semisynthetisches Antibiotikum mit Wirkungsschwerpunkt im grampositiven Bereich. Es wird in Form einer 1%igen Salbenzubereitung in den Handel gebracht und ist aufgrund von umfangreichen vergleichenden Studien bei Impetigo und sekundär infizierten Wundinfektionen zugelassen. Trotz einer in vitro nachgewiesenen Aktivität auch gegen Methicillin-resistente S. aureus-Stämme (MRSA) entsprach das klinische Resultat bei Infektionen mit diesem Erreger nicht den Erwartungen. Der Grund für diese Diskrepanz ist nicht bekannt. Weitere Erfahrungen werden zeigen, welchen Stellenwert dieses Antibiotikum vor dem Hintergrund der zunehmenden Resistenzentwicklung gegenüber den Standardsubstanzen Mupirocin (TURIXIN) und Fusidinsäure (FUCIDINE) einnehmen wird.


1. KAVANAGH, F. et al.
    Proc. Natl. Acad. SCI. U.S.A. 1951; 37: 570 - 574
 
2. RITTENHOUSE S, SINGLEY C et al. Use of the surgical wound infection model to determine the
    efficacious dosing regimen of retapamulin, a novel topical antibiotic.
    Antimicrob Agents Chemother. 2006 Nov;50(11):3886-8.

3. YAN K, MADDEN L et al. Biochemical characterization of the interactions of the novel pleuromutilin
    derivative retapamulin with bacterial ribosomes.
    Antimicrob Agents Chemother. 2006 Nov;50(11):3875-81.

4. Fachinfo ALTARGO, GlaxoSmithKline, Mai 2007

5. ALTABAX Full Prescribing Information , GlaxoSmithKline, 2007

6. YANG LP, KEAM SJ. Retapamulin: a review of its use in the management of impetigo and other
    uncomplicated superficial skin infections. Drugs. 2008;68(6):855-73.

 

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