Palivizumab - monoklonaler Antikörper zur Prophylaxe von Infektionen durch RS-Viren

Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 2005

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Respiratory-Syncytial-Viren (= RS-Viren) sind RNA-Viren, die zu den Paramyxoviren gezählt werden. Sie sind wichtige Erreger von Pneumonien und Bronchiolitiden bei Säuglingen und Kleinkindern. Epidemien treten jährlich in den Wintermonaten auf, bereits im 2. Lebensjahr ist die Durchseuchung der Kinder abgeschlossen. Das Virus kann in jedem Lebensalter Erkrankungen der Atemwege verursachen, besonders gefährdet sind jedoch Frühgeborene mit vorgeschädigter Lunge, sowie Kinder mit angeborenen Herzfehlern oder mit Immundefekten. Erkranken Patienten nach Knochenmarktransplantation ist das Risiko letal verlaufender Pneumonien mit 50% ebenfalls hoch. Zur Therapie wird bei Kindern Ribavirin (VIRAZOLE) als Feinpartikelaerosol inhalativ verabreicht. Insgesamt sind die therapeutischen Möglichkeiten als begrenzt anzusehen, und da auch keine sichere Impfung zur Verfügung steht, besteht ein Bedarf für eine wirksame Prophylaxe. Hygienemaßnahmen, wie Händewaschen nach und vor jedem Patientenkontakt, können nachweislich das Infektionsrisiko deutlich senken und sollten deshalb strikt eingehalten werden. Palivizumab (SYNAGIS) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG), der das A-Epitop des Fusionsproteins des RS-Virus bindet. [1] Der Antikörper setzt sich aus humanen (95%) und murinen (5%) Antikörpersequenzen zusammen. Er besitzt eine Aktivität gegen die beiden RSV-Untertypen A und B, indem er durch Bindung an das virale Fusionsprotein die Verschmelzung mit der Zellmembran der Schleimhautepithelzelle verhindert. Sowohl durch in vitro Experimente als auch in Tiermodellen ließen sich bei längerer Behandlung mit dem Antikörper resistente Virusmutanten nachweisen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist derzeit noch nicht klar. [2]


Palivizumab wird einmal monatlich in einer Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht intramuskulär verabreicht, vorzugsweise in die anterolaterale Seite des Oberschenkels. Bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie betrug die Eliminationshalbwertzeit des Antikörpers etwa 20 Tage und zeigte damit ein ähnliches pharmakokinetisches Verhalten wie ein physiologischer IgG-Antikörper. Die Konzentrationen im Serum lagen in einem Bereich zwischen etwa 40 und 90 mg/l und damit oberhalb des Bereiches, der im Tiermodell zu einer 99%igen Reduzierung der pulmonalen RSV-Replikation führte. [1]

In einer umfangreichen Doppelblindstudie („IMpact-RSV Study“) an insgesamt 1502 Kindern wurde die Wirksamkeit des Präparates mit einer Placebozubereitung verglichen.[3] Jedes Kind erhielt fünf Monate lang entweder Palivizumab oder Placebo, die Nachbeobachtungszeit lag bei weiteren fünf Monaten. Der Erfolg wurde unter anderem beurteilt anhand der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen der unteren Atemwege. Palivizumab führte zu einer deutlichen, statistisch signifikanten Reduktion der Krankenhausbehandlungen: in der Placebogruppe mussten 10,6% der Teilnehmer stationär behandelt werden, in der Verumgruppe waren es nur 4,8%, dies entspricht einem 55%igen Rückgang in der Häufigkeit der Infektionen. Besonders deutlich war die positive Wirkung bei den Frühgeborenen: die Häufigkeiten der Krankenhaus-behandlungen wurden mit 8,1% und 1,8% berechnet. [4]


Die Verträglichkeit des Präparates ist gut. In der klinischen Studie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede unerwünschter Wirkungen zwischen der Palivizumab- und der Placebogruppe.[3] Nur bei wenigen Kindern wurde die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgebrochen (0,3%). Reaktionen an der Injektionsstelle traten selten auf, (1,8% Placebo, 2,7% Palivizumab), die häufigste Reaktion war ein mildes und vorübergehendes Erythem. Bisher gibt es keine Hinweise auf sehr seltene unerwünschte Wirkungen bei mehreren hunderttausend Behandlungen außerhalb der klinischen Studien. Seltene Fälle von Urticaria wurden berichtet, die Inzidenz wurde mit 0,016% berechnet. [4]


Die europäische Zulassung von SYNAGIS liegt bereits seit 1999 vor. Danach ist das Präparat indiziert zur Prävention schwerer, durch das RS-Virus hervorgerufener Erkrankungen der unteren Atemwege bei Kindern, die entweder in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden, und zu Beginn der RSV-Saison jünger als sechs Monate sind; außerdem bei Kindern unter zwei Jahren, die innerhalb der letzten sechs Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt wurden. Ende 2003 wurde die Indikation für das Präparat in Europa auch auf Kinder mit hämodynamisch signifikanten angeborenem Herzfehler erweitert. Zahlreiche internationale Fachgesellschaften empfehlen heute die Prophylaxe einer RS-Virus-Infektion mit Palivizumab bei Säuglingen und Kleinkindern (unter zwei Jahren) mit hämodynamisch bedeutsamem Vitium. Darin eingeschlossen sind relevante Links-Rechts- und Rechts-Links-Shunt- Vitien und Patienten mit pulmonaler Hypertonie oder pulmonalvenöser Stauung. Die Kosten für eine fünfmonatige Prophylaxe liegen bei 4500 bis 7000 Euro.

ZUSAMMENFASSUNG

Palivizumab (SYNAGIS) ist ein monoklonaler Antikörper, der durch Bindung an Proteine der RS-Viren eine Infektion durch diese Erreger verhindern kann. Das Medikament wird einmal pro Monat intramuskulär verabreicht. Die Effektivität dieser Vorgehensweise wurde in einer placebokontrollierten Studie nachgewiesen. Die Verträglichkeit ist gut. Eine sorgfältige Indikationsstellung unter Berücksichtigung der Empfehlungen der Pädiatrischen Fachgesellschaften ist notwendig.
 

1. SYNAGIS Information für Fachkreise, September 2004 (www.fachinfo.de)

2.
ZHAO X, SULLENDER WM. In vivo selection of respiratory syncytial viruses resistant to palivizumab. J Virol. 2005 Apr;79(7):3962-8.

3. IMpact-RSV Study Group. Pediatrics 1998; 102: 531 - 537 (PDF)  (Abstract)

4. SIMONES EA, GROOTHUIS JR. Respiratory syncytial virus prophylaxis--the story so far. Respir Med. 2002 Apr;96 Suppl B:S15-24.

 

Ergänzungen (Dezember 2006)

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 3, 2005) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Palivizumab publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:


AFGHANI B, NGO T et al. The effect of an interventional program on adherence to the american academy of pediatrics guidelines for palivizumab prophylaxis. Pediatr Infect Dis J. 2006 Nov;25(11):1019-24.

LEUNG AK, KELLNER JD et al. Respiratory syncytial virus bronchiolitis.J Natl Med Assoc. 2005 Dec;97(12):1708-13.

 

 

Ergänzungen (2012)

 

Eine AWMF Leitlinie "Prophylaxe von schweren RSV-Erkran-kungen bei Risikokindern mit Palivizumab" ist verfügbar.

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