Oritavancin – ein Glykopeptid für die Einmaltherapie von Hautinfektionen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 2015

 

Die Entwicklung von Oritavancin (ORBACTIV) verlief keinesfalls gradlinig und damit ähnlich, wie die der anderen „neuen“ Glykopeptide. Diese schleppende Arzneimittelentwicklung spiegelt das Verhalten der pharmazeutischen Industrie wider von einem Stopp der Antibiotikaentwicklung vor zwei bis drei Jahrzehnten bis zur Wiederaufnahme der Bemühungen angesichts der bedrohlich zunehmenden Resistenzlage in den vergangenen Jahren. Bei Eli Lilly wurden in den USA bereits Mitte der 1980er Jahre Anstrengungen unternommen, neue Medikamente gegen die damals erstmals nachgewiesenen Enterokokken mit Resistenz gegen Vancomycin (diverse Generika) zu entwickeln. Am Ende standen Derivate mit lipophil substituierten Kohlehydratresten, die eine verbesserte antibakterielle Wirkung im Vergleich zu Vancomycin aufwiesen und offensichtlich über zusätzliche Wirkmechanismen verfügten.1 Etwa zur gleichen Zeit als bei Eli Lilly erste klinische Studien mit Oritavancin (= LY333328) initiiert wurden, beschloss das Unternehmen jedoch die Forschung und Entwicklung von Antibiotika deutlich einzuschränken.2

 

Herkunft, chemische Struktur

 

Oritavancin ist ein Derivat des natürlich vorkommenden Antibiotikums Chloreremomycin. Charakteristisch sind zwei Aminozucker (Epi-Vancosamin) und der lipophile 4-Chlorbiphenylmethyl-Substituent. Dieser Rest führt dazu, dass das Molekül dimerisiert und sich in der bakteriellen Zellmembran verankern kann. Dadurch ist die Affinität zur Zielstruktur, dem D-Ala-D-Ala-Rest der Zellwandvorstufen erhöht. Es bindet auch an die modifizierte Struktur D-Ala-D-Lactat, welche den VanA Enterokokken ihre Resistenz verleiht.2,3

Strukturformel von Oritavancin (MM 1793 g/mol). Ausgangspunkt der Entwicklung von Oritavancin war Chloreremomycin, das ähnlich wie Vancomycin aufgebaut ist. Es enthält jedoch anstelle des Aminozuckers Vancosamin das stereoisomere 4-Epi-Vancosamin, das zweimal vorhanden ist und einmal mit dem lipophilen Chlorbiphenylmethyl-Rest substituiert ist (blau markiert).

 

 

Antibakterielle Wirkung, Resistenz

 

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Oritavancin gegen Methicillin-sensible (MSSA) oder Methicillin-resistente S. aureus-Stämme (MRSA) liegen bei 0,06 mg/l und unterscheiden sich nicht von den Konzentrationen, die für Telavancin (VIBATIV) oder Dalbavancin (XYDALBA) ermittelt wurden. Alle drei sind damit deutlich aktiver als Vancomycin mit einer MHK von 1,0 mg/l. Vancomycin-resistente Enterokokken werden durch 0,12 mg/l (E. faecium) bzw. 0,5 mg/l (E. faecalis) gehemmt; in dieser Hinsicht unterscheidet sich Oritavancin von den anderen Glykopeptiden. Auch andere grampositive Erreger, wie Streptokokken, Corynebacterium spp. und Listeria monocytogenes werden durch Konzentrationen von weniger als 0,06 mg/l gehemmt. Der Empfindlichkeitsgrenzwert wird von EUCAST für S. aureus mit ≤0,12 mg/l angegeben.2,4

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Oritavancin wird ebenso wie andere Glykopeptide nach oraler Gabe nicht resorbiert und daher intravenös verabreicht. Aufgrund der langsamen Elimination ist eine Einmal-Therapie bei Haut- und Weichgewebeinfektionen möglich. Unterschiedliche Angaben zur terminalen Halbwertzeit sind publiziert worden. Während in früheren Untersuchungen 393 Stunden ermittelt wurden, konnte aus den Daten der beiden SOLO-Studien ein Wert von 245 Stunden errechnet werden.4,5 Innerhalb von zwei Wochen wurden weniger als 5% der verabreichten Dosis unverändert im Urin und in den Fäzes gefunden. Metabolite wurden weder beim Patienten noch im Tierversuch nachgewiesen.

 

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter können der Tabelle entnommen werden.

 

Tabelle 1: Dosierung und pharmakokinetische Parameter von Oritavancin

 

Dosis

1 x 1,2 g i.v.

Dauer der Infusion:

3 Stunden

Cmax

138 mg/l

Eliminationshalbwertzeit:

t½ α

t½ ß

t½ γ

2,3 Std.

13,4 Std.

245 Std.

AUC0-72

1.530 mg/l x h

Protein-

bindung

85%

VD

(steady state)

1 l/kg

* nach Rubino et al., 2015 und  SPC ORBACTIV

 

Bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCR > 29 ml/min) oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei ausgeprägten Funktionsstörungen der Ausscheidungsorgane liegen bislang keine ausreichenden Informationen vor. Durch Hämodialyse wird der Arzneistoff nicht aus dem Blut entfernt.

 

Klinische Studien

 

In zwei Doppelblindstudien mit gleichem Design wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oritavancin (Einmalgabe von 1,2 g) im Vergleich zu Vancomycin (7 bis 10 Tage zweimal täglich 1,0 g bzw. 15 mg/kg) verglichen (SOLO I und II).6,7 Es wurden jeweils fast 1.000 Patienten in den beiden Behandlungsgruppen untersucht. Die häufigsten Diagnosen waren Wundinfektionen und Abszesse. Der klinische Erfolg war in beiden Gruppen kaum unterschiedlich (ca. 80% der Patienten) und unabhängig von der Methicillin-Resistenz der Erreger.

 

Verträglichkeit, Interaktionen

 

In den Zulassungsstudien erwies sich das Antibiotikum als insgesamt gut verträglich. Übelkeit war das am häufigsten beobachtete Symptom (etwa 10% der Behandelten) sowohl nach Vancomycin als auch nach Oritavancin. Hautreaktionen, wie Juckreiz, Urtikaria und eine „flush“-Symptomatik können auftreten. Angesichts der langen Verweildauer im Organismus sind solche Reaktionen besonders problematisch und die Infusion sollte sofort abgebrochen werden, falls eine Hypersensitivitätsreaktion eintritt.

 

Oritavancin ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrome CYP2C9 und CYP2C19, sowie ein schwacher Induktor der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6. Die gleichzeitige Therapie mit Warfarin soll vermieden werden, da eine erhöhte Warfarinexposition beobachtet wurde. Die Bestimmung der INR und anderer Gerinnungstests wird beeinflusst, so dass solche Tests für 24 Stunden nach der Infusion des Arzneimittels unzuverlässig sind (aPPT für 48 Std., INR für 24 Std.).

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Das Glykopeptid-Antibiotikum Oritavancin (ORBACTIV) ist zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen zugelassen. Es wirkt bakterizid gegen grampositive Bakterien und erfasst auch Vancomycin-resistente Stämme (VanA). Bemerkenswert ist die lange Verweildauer im Organismus, es kann daher als Einmaltherapie angewandt werden und erwies sich dabei als ebenso wirksam, wie eine mehrtägige Therapie mit Vancomycin (diverse Generika). Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Übelkeit und Hautreaktionen. Falls es während der dreistündigen Infusion zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Derzeit kann noch keine abschließende Beurteilung der Verträglichkeit und möglicher Risiken erfolgen.

 

 

1. Ge M, Chen Z, Onishi HR, Kohler J, Silver LL, Kerns R, Fukuzawa S, Thompson C, Kahne D. Vancomycin derivatives that inhibit peptidoglycan biosynthesis without binding D-Ala-D-Ala. Science. 1999 Apr 16;284(5413):507-11.

 

2: Moellering RC Jr, Ferraro MJ. Introduction: Solving the clinical problem of vancomycin resistance. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54 Suppl 3:S201-2.

 

3. Allen, NE. From vancomycin to oritavancin: the discovery and development of a novel lipoglycopeptide antibiotic. Antiinfect Agents Med Chem 2010; 9:23–47

 

4. SPC, Summary of Product Characteristics ORBACTIV (www.ema.europa.eu)

 

5. Rubino CM, Bhavnani SM, Moeck G, Bellibas SE, Ambrose PG. Population pharmacokinetic analysis for a single 1,200-milligram dose of oritavancin using data from two pivotal phase 3 clinical trials. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jun;59(6):3365-72.

 

6. Corey GR, Kabler H, Mehra P, Gupta S, Overcash JS, Porwal A, Giordano P, Lucasti C, Perez A, Good S, Jiang H, Moeck G, O'Riordan W; SOLO I Investigators.  Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2180-90.

 

7. Corey GR, Good S, Jiang H, Moeck G, Wikler M, Green S, Manos P, Keech R, Singh R, Heller B, Bubnova N, O'Riordan W; SOLO II Investigators. Single-dose oritavancin versus 7-10 days of vancomycin in the treatment of gram-positive acute bacterial skin and skin structure infections: the SOLO II noninferiority study. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):254-62.

 

 

 

 

 

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