Metronidazol

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 2011

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Der Vorläufer von Metronidazol (CLONT u.a.) war Azomycin, ein Antibiotikum mit Nitroimidazol-Struktur, das aus Streptomyces-Arten isoliert wurde. Da es sich für eine klinische Verwendung als zu toxisch erwies, wurden besser verträgliche Derivate synthetisiert. Metronidazol wurde in den 1950er Jahren zunächst zur Behandlung von Infektionen durch Trichomonas vaginalis entwickelt.

Strukturformel Metronidazol

Wirkmechanismus, Wirkungsspektrum


Das antimikrobielle Spektrum schließt neben T. vaginalis auch eine Vielzahl anderer Protozoen mit ein (z.B. Entamoeba histolytica, Giardia lamblia), und es wirkt rasch bakterizid gegen obligat anaerobe gramnegative Bakterien, wie z.B. Bacteroides fragilis. Auch die grampositiven Anaerobier, wie Peptostreptokokken und Clostridien, gehören zum Spektrum, jedoch muss bei diesen Erregern mit resistenten Stämmen gerechnet werden. Therapeutische Bedeutung hat auch die Aktivität der Substanz gegen Gardnerella vaginalis und gegen Helicobacter pylori.[1,2]

 

Voraussetzung für die antimikrobielle Wirkung der Substanz ist die Reduktion der Nitrogruppe. Die erforderlichen Elektronen können aus verschiedenen Quellen des Stoffwechsels der Erreger stammen. Die bei diesen Vorgängen entstehenden reaktiven Zwischenprodukte führen zu einer Schädigung der DNA und anderer Makromoleküle (Proteine, Membranen etc.).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Metronidazol rasch und annähernd vollständig resorbiert, während die Bioverfügbarkeit nach intravaginaler Anwendung mit etwa 20% deutlich geringer ist. Nach einer Kurzinfusion von 500 mg liegen die Serumspiegel bei etwa 13 bis 15 mg/l, die Proteinbindung ist mit ca. 15% niedrig. Metronidazol besitzt ein hohes Verteilungsvolumen, das mit etwa 0,5 bis 1,1 l/kg angegeben wird. Therapeutisch wirksame Konzentrationen werden in den Geweben und in Körperflüssigkeiten erreicht.

Metronidazol wird bis zu 18 % unverändert und in Form von Metaboliten renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 7 bis 8 Stunden. Der Hydroxymetabolit von Metronidazol weist eine antimikrobielle Aktivität auf, während die anderen Abbauprodukte unwirksam sind. Bei renaler Insuffizienz ist eine Dosisanpassung im allgemeinen nicht erforderlich. Bei Patienten mit ausgeprägter hepatischer Insuffizienz kann die Halbwertzeit bis auf 30 Stunden verlängert sein und die Dosis sollte in diesen Fällen mindestens halbiert werden.[3,4]

 

Therapeutische Anwendung und Dosierung


Metronidazol ist indiziert bei Anaerobier-Infektionen, wie zum Beispiel bei Abszessen, bei einer Peritonitis sowie bei Endometritis und anderen gynäkologischen Infektionen.2 Da es sich in der Regel um Mischinfektionen handelt, ist eine Kombination mit Antibiotika erforderlich, die gegen aerobe Bakterien wirksam sind (z.B. ein Aminoglykosid oder Cephalosporin). Bei einer Aspirationspneumonie werden im Allgemeinen andere Wirkstoffe eingesetzt [z.B. Clindamycin (SOBELIN u.a.) oder ein Penicillin zusammen mit ß-Laktamase-Inhibitor (UNACID u.a.)].

Weitere Indikationen sind Trichomoniasis und Vaginitis durch Gardnerella vaginalis. Da diese Infektionen während der Schwangerschaft zumindest bei bestimmten Risikopatienten mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert sind, wird auch bei Schwangeren die orale Therapie mit Metronidazol empfohlen.5 Amöbenruhr und Darminfektionen durch Giardia lamblia sind weitere Indikationen für Metronidazol. Zusammen mit einem anderen Antibiotikum und einem Protonenpumpen-Inhibitor kann die Substanz zur Eradikation von Helicobacter pylori eingesetzt werden. Die regional sehr unterschiedliche Resistenzlage muss aber vor allem bei dieser Indikation beachtet werden. Metronidazol kann zur Behandlung der pseudomembranösen Kolitis eingesetzt werden, dabei stellt es eine etwa gleich gut wirksame und kostengünstigere Alternative zu Vancomycin (VANCOMYCIN) dar.

In der Zahnheilkunde wird Metronidazol zusammen mit Amoxicillin bei generalisierter, aggressiver Parodontitis als Ergänzung zu zahnärztlichen, mechanischen Interventionen angewandt.

 

Dosierung von Metronidazol  

 

Indikation

Einzeldosis

Einnahmehäufigkeit

Anaerobier-Infektionen

initial 15 mg/kg i.v.,

dann 7,5 mg/kg

oder: 1,0 g p.o.

4 x tgl

2 x tgl

Bakterielle Vaginosis

0,5 g p.o.

2 x tgl (7 Tage)

Trichomonas Vaginitis

0,5 g p.o.

oder: 1,5 – 2,0 g p.o.

2 x tgl (7 Tage)

Einmaldosis

Amöbiasis

0,75 g p.o. oder i.v.

3 x tgl. (10 Tage)

Giardiasis

0,25 g p.o.

3 x tgl. (5 – 7 Tage)

 

 

Unerwünschte Wirkungen, Kontraindikationen und Risiken

Gastrointestinale Störungen, wie Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen. Eine Pankreatitis ist selten beobachtet worden. Einige Patienten bemerken einen unangenehmen Metallgeschmack. Auch Reaktionen des Nervensystems (z.B. Benommenheit, Ataxie, Schwindel, Krampfanfälle, Parästhesien) sind als unerwünschte Wirkungen des Metronidazols bekannt. Urtikaria, Exantheme, Juckreiz und eine reversible Neutropenie wurden ebenfalls berichtet. Durch Hemmung des Alkoholmetabolismus soll es zum sog. „Antabus-Syndrom“ kommen, wie in Fallberichten beschrieben wurde. Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Metronidazol allerdings nicht zu einem Anstieg von Ethanol oder Acetaldehyd. Antabus-artige Symptome traten bei keinem der Probanden auf.[6]

Im Tierexperiment erwies sich Metronidazol nach langfristiger Verabreichung als kanzerogen. Beobachtungen beim Menschen gaben bisher keinen Anhalt für ein entsprechendes Risiko. Es wird aber empfohlen, die Behandlungsdauer auf maximal zehn Tage zu begrenzen.



ZUSAMMENFASSUNG:

Metronidazol (CLONT u.a.) hat sich seit fünf Jahrzehnten als wirksames Antibiotikum bei parasitären und bakteriellen Infektionen bewährt. Zum Spektrum gehören unter anderem Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Clostridium difficile und Giardia lamblia. Es wirkt bakterizid gegen obligat anaerobe gramnegative Bakterien, wie z.B. Bacteroides fragilis. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 7 bis 8 Stunden. Nach oraler Gabe wird Metronidazol rasch und annähernd vollständig resorbiert, das Verteilungsvolumen ist hoch. Metronidazol wird unverändert oder in Form von Metaboliten renal eliminiert. Metronidazol ist indiziert bei Abszessen, bei einer Peritonitis sowie bei Endometritis und anderen gynäkologischen Infektionen. Therapeutische Bedeutung hat die Substanz auch bei Infektionen durch Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori und Clostridium difficile. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen Störungen des Gastrointestinaltraktes und Reaktionen des Nervensystems.

Referenzen

1. SALVATORE, M., MEYERS, B.R. Metronidazole. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds). 7th Edition 2010, Vol 1, Churchill Livingstone, Philadelphia, pp 419-426

2. LÖFMARK, S. et al.
Clin Inf Dis 2010; 50 (Suppl 1):S16-S23

 

3. FREEMAN, C.D. et al.

Drugs 1997; 54:679-708

 

4. LAMP, K.C. et al.

Clin Pharmacokinet 1999; 36: 353-373

 

5. DONDERS, G.G

Drugs 2000; 59477-485

 

6. VISPÄÄ, J.-P. et al.

Ann Pharmacother 2002; 36:971-974

 

 

Aktuelle Ergänzungen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 2011
 

Metronidazol-induzierte Enzephalopathie

 

Die möglichen unerwünschten Wirkungen von Metronidazol (CLONT u.a.) auf das periphere und zentrale Nervensystem sind bekannt, werden aber offenbar gelegentlich nicht sofort erkannt. In einem aktuellen Fallbericht wird über einen 55-jährigen Patienten berichtet, der mit Verdacht auf Apoplex in ein Krankenhaus in Iowa (USA) eingeliefert wurde. Im Vordergrund der Symptomatik stand eine zunehmende Ataxie und Dysarthrie; seit zehn Tagen hatte der Patient ferner Symptome wie Schwin­del, Übelkeit und Erbrechen entwickelt. Die periphere Neuropathie wurde zunächst als Folge eines bestehenden Diabetes mel­litus angesehen, konnte dann aber als unerwünschte Wirkung von Metronidazol erkannt werden. Zwei Jahre zuvor war eine Kolonoskopie wegen rezidivierender Diarrhöen durchgeführt worden. Die dabei diagnostizierte Kolitis wurde mit einer konti­nuierlichen Gabe von Metronidazol (3x tgl. 500 mg) behandelt. Weil bei einer ausführlichen Diagnostik keine andere Ursache für die neurologische Symptomatik gefunden wurde, setzten die behandelnden Ärzte das Metronidazol nach etwa zweijähriger Therapie ab. Innerhalb von fünf Tagen waren die Symptome fast vollständig reversibel und der Patient konnte entlassen werden.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Insbesondere bei längerfristiger Gabe kann Metronidazol (CLONT u.a.) vielfältige neurolo­gische Symptome hervorrufen. Das neurotoxische Potenzial des Arzneimittels muss in entsprechenden Fällen berücksichtigt werden.

 

BOTTENBERG, M.M. et al.

J Clin Pharmacol 2011; 51: 112-116

 

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