Isavuconazol – ein Triazol zur Behandlung von Aspergillus- und Mukor-Infektionen

Unveränderter Text aus Heft 2, 2016

Vor etwa 15 Jahren wurde mit Voriconazol (VFEND) das erste Triazol mit einer überzeugenden therapeutischen Wirksamkeit bei invasiven Aspergillus-Infektionen zugelassen. Später wurden die Möglichkeiten der Triazol- Therapie durch Posaconazol (NOXAFIL) erweitert. Seit einigen Monaten steht mit Isavuconazol (CRESEMBA) ein weiteres Derivat aus dieser Arzneimittelgruppe zur Verfügung, das derzeit zur Behandlung der invasiven Aspergillose und Mukormykose zugelassen ist.[1] Zulassungsstudien für die Indikationen Candidämie und invasive Candidiasis wurden durchgeführt. 

 

Chemische Struktur

 

Isavuconazol liegt als wasserlösliches Prodrug vor und kann in dieser Form entweder oral oder intravenös verabreicht werden. Der Wirkstoff entsteht im Organismus nach Spaltung durch Esterasen aus der Vorstufe Isavuconazonium (s. Abbildung). Damit besteht ein wesentlicher pharmakologischer Unterschied zu Voriconazol und Posaconazol, die durch Zugabe eines Cyclodextrins wasserlöslich gemacht werden müssen, um sie intravenös verabreichen zu können.[2,3]

Strukturformel von Isavuconazonium (MM 717,8 g/mol) und Isavuconazol (MM 437,5 g/mol). Durch Aktivität von Esterasen entsteht im Plasma des Patienten der eigentliche Wirkstoff aus dem wasserlöslichen Prodrug, sowie ein Abspaltprodukt. 

 

Antimykotische Wirkung

 

Isavuconazol wirkt fungizid durch Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Enzyms Lanosterol-14-alpha-Demethylase (CYP51A), welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dadurch wird die Zellmembran der Pilze entscheidend geschädigt. Es wirkt gegen ein breites Spektrum humanpathogener Pilze, einschließlich Candida- und Aspergillus-Arten. Gegen Candida-Arten war es in vitro deutlich aktiver als Fluconazol (DIFLUCAN u.a.), wie die minimalen Hemmkonzentrationen zeigen (MHK90-Werte: 0,016 und 1,0 mg/l). Im Vergleich zu Voriconazol ist die in vitro-Aktivität gegen Aspergillus fumigatus etwa gleich (MHK90: 1 mg/l). Kreuzresistenz mit Voriconazol und anderen Triazol-Antimykotika ist beobachtet worden.[3,4]

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die übliche Dosierung von Isavuconazol beträgt einmal täglich 200 mg intravenös oder oral, nach einer Aufsättigungsdosis von insgesamt sechsmal 200 mg innerhalb von 48 Stunden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist ebenso wie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung - einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz - keine Dosisanpassung erforderlich. Die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in der Tabelle zusammengestellt. [Anmerkung: Die Tabelle 2 auf Seite 14 dieser Ausgabe (Heft 2, 2016) gestattet einen Vergleich mit anderen Azol-Antimykotika.]

Es ist zu beachten, dass die Angaben zur Pharmakokinetik der Substanzen je nach Quelle unterschiedlich sein können. Neben der individuellen Variabilität spielen dabei je nach Substanz auch die Zeitdauer der Anwendung und andere Faktoren eine Rolle. [4,5]

 

Tabelle:

Pharmakokinetische Parameter von Isavuconazol 

 

 

Parameter

 

 

Isavuconazol

 

Dosierung

Initial: 3 x tgl. 200 mg

(für 2 Tage), dann:

1 x tgl. 200 mg iv / po

Bioverfügbarkeit

> 95%

Verteilungsvolumen

(VD)

4,4 – 7,7 l/kg

Plasmakonzentration (Cmax)

2,6 mg/l

Fläche unter der Kurve (AUC0-24)

77 mg x h / l

Proteinbindung

>99%

Halbwertzeit (t½)

80 – 130 h

Elimination

renal (inaktive Metabo-liten) und fäkal

Metabolismus

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinische Wirksamkeit

 

Bei Patienten mit Candida-Ösophagitis erwies sich Isavuconazol als etwa gleich wirksam und verträglich wie Fluconazol (DIFLUCAN u.a.). Für diese Indikation liegt derzeit jedoch noch keine Zulassung vor.[6] Die klinischen Daten über die Anwendung von Isavuconazol zur Behandlung der Mukormykose sind beschränkt auf eine prospektive, nicht kontrollierte klinische Studie mit 37 Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Doppelblindstudie an Patienten mit invasiver Pilzinfektion untersucht, die durch Aspergillus-Arten oder andere Fusarien verursacht wurde. In der intent-to-treat (ITT)-Population erhielten 258 Patienten Isavuconazol und 258 Patienten Voriconazol. Innerhalb von 42 Tagen nach Beginn der Therapie waren in beiden Gruppen etwa 20% der Patienten verstorben. Das allgemeine Ansprechen zum Behandlungsende (end of treatment, EOT) bei Patienten mit gesicherter bzw. vermuteter invasiver Aspergillose (basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests), der myITT-Population, war in beiden Gruppen sehr ähnlich. Ein Ansprechen der Behandlung wurde bei 35 % der Patienten für Isavuconazol und 36 % für Voriconazol festgestellt.[7,8]

 

Verträglichkeit

 

Aus der Doppelblindstudie zur Wirksamkeit bei Aspergillus-Infektionen lassen sich wegen der recht hohen Zahl der Patienten auch relativ fundierte Daten zur Verträglichkeit ableiten. Isavuconazol war besser verträglich als Voriconazol. Unerwünschte Ereignisse, die als Arzneimittel-verursacht angesehen wurden, traten seltener auf (42% vs. 60%), und auch der Anteil von Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen war kleiner (8% vs. 14%).[7]

Während gastrointestinale Störungen in beiden Gruppen etwa gleich häufig waren, zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Isavuconazol hinsichtlich der Hautveränderungen, Sehstörungen und bei den hepatobiliären Symptomen. Bei höheren Dosierungen von Isavuconazol (600 mg) wurden einige unerwünschte Wirkungen, wie leichte ZNS-Effekte oder vegetative Symptome häufiger registriert als nach üblicher Dosierung von 200 mg.[1]

 

Im Gegensatz zu anderen Triazolen verursacht Isavuconazol keine Verlängerung sondern eine Verkürzung des QTc-Intervalls. Die klinische Bedeutung dieses Effektes ist unklar; bei einem familiären Short-QT-Syndrom ist das Arzneimittel kontraindiziert.

 

Bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen verursacht Isavuconazol Fehlbildungen am Skelett der Nachkommen. Es ist daher - wie auch andere Azole - bei Schwangeren kontraindiziert.

 

Interaktionen

 

Zu den typischen Problemen bei einer Therapie mit Azol-Antimykotika gehören die Arzneimittelinteraktionen. Isavuconazol hemmt CYP3A4/5, daher kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol erhöht sein, obwohl der Effekt schwächer ausgeprägt ist als bei anderen Azolen. Das Cytochrom CYP2B6, welches zum Beispiel an der metabolischen Aktivierung von Cyclophosphamid beteiligt ist, wird induziert. Auch mit einer Beeinflussung von Arzneistoffen, die an Glucuronsäure gekoppelt oder über P-Glykoprotein transportiert werden, muss gerechnet werden. Umfangreiche Tabellen zu den möglichen Interaktionen finden sich in der Fachinfo bzw. Summary of Products Characteristics CRESEMBA.[1]

 

ZUSAMMENFASSUNG

 

Isavuconazol (CRESEMBA) ist ein Triazol-Antimykotikum, das zur Behandlung von Aspergillus- und Mukor-Mykosen zugelassen ist. Der Wirkstoff entsteht im Plasma des Patienten nach oraler oder intravenöser Gabe des Prodrugs Isavuconazonium. Die Resorption nach oraler Gabe ist nahezu vollständig. Im direkten Vergleich erwies sich das neue Antimykotikum bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen als ebenso wirksam wie Voriconazol (VFEND u.a.). Die Verträglichkeit war besser als die von Voriconazol. Mit Arzneimittel-Interaktionen muss bei einer Isavuconazol-Behandlung gerechnet werden, obwohl das Ausmaß der Wechselwirkung in der Regel geringer ist als bei einer Behandlung mit anderen Azolen.

 

Literatur

 

1. Summary of Product Characteristics  Cresemba. 

 

2. Seyedmousavi S, Verweij PE, Mouton JW. Isavuconazole, a broad-spectrum triazole for the treatment of systemic fungal diseases. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13:9-27.

 

3. Rybak JM, Marx KR, Nishimoto AT, Rogers PD. Isavuconazole: Pharmacology, Pharmacodynamics, and Current Clinical Experience with a New Triazole Antifungal Agent. Pharmacotherapy. 2015;35:1037-1051

 

4. Miceli MH, Kauffman CA. Isavuconazole: A New Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent. Clin Infect Dis. 2015;61:1558-1565

 

5. Chitasombat MN, Kontoyiannis DP. The 'cephalosporin era' of triazole therapy: isavuconazole, a welcomed newcomer for the treatment of invasive fungal infections. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(10):1543-1558

 

6. Viljoen J, Azie N, Schmitt-Hoffmann AH, Ghannoum M. A phase 2, randomized, double-blind, multicenter trial to evaluate the safety and efficacy of three dosing regimens of isavuconazole compared with fluconazole in patients with uncomplicated esophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Mar;59(3):1671-1679

 

7. Maertens JA et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2016;387:760-769

 

8. Slavin MA, Thursky KA. Isavuconazole: a role for the newest broad-spectrum triazole. Lancet. 2016;387:726-728

 

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28. März 2017

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