Fluconazol - ein neues Azolantimykotikum zur oralen und intravenösen Anwendung

Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 1990

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes


Angesichts des mangelhaften Arzneimittelangebotes zur antimykotischen Therapie kommt verständlicherweise neuen Substanzen, die zur systemischen Behandlung von Pilzinfektionen geeignet sind, großes Interesse entgegen. Bereits vor zwei Jahren berichteten wir über neue "Azolantimykotika", die sich in klinischer Erprobung befinden ("ZCT" 9: 33-34, 1988). Mit Fluconazol (DIFLUCAN) wurde jetzt eines dieser Präparate zugelassen und erweitert damit das bisher spärliche Angebot in diesem zunehmend wichtigen Bereich antimikrobieller Chemotherapie [1,2,3].

 


Chemische Struktur


Charakteristische Bestandteile des Fluconazol-Moleküls sind zwei Triazol-Reste, eine tertiäre Alkoholgruppe und ein mit zwei Fluor-Atomen substituierter Phenyl-Rest. Es besteht also nur eine entfernte Verwandtschaft mit den Imidazol-Derivaten Miconazol (DAKTAR) und Ketoconazol (NIZORAL). Im Vergleich zu diesen Chemotherapeutika besitzt Fluconazol eine bessere Wasserlöslichkeit.

 

 

Strukturformel Fluconazol

Wirkungsmechanismus und antimykotische Aktivität

 


Fluconazol hemmt - ähnlich wie die Imidazol-Antimykotika - die P450-abhängige Demethylierung von Lanosterol zu Ergosterol. Der Mangel dieses wichtigen Bestandteiles der Membran von Pilzzellen bewirkt eine Veränderung der Membranpermeabilität und führt schließlich zur Hemmung des Pilzwachstums. Fluconazol hemmt entsprechende Enzyme (Demethylasen) aus Säugetierzellen erst bei deutlich höheren Konzentrationen. Im Vergleich mit Ketoconazol scheint der Einfluß des Fluconazols auf diese Enzyme geringer zu sein.

Die Ergebnisse der in vitro-Untersuchungen geben die antimikrobielle Aktivität der Substanz nur unzureichend wieder. Während Fluconazol bei den in vitro-Untersuchungen eine geringere Aktivität zeigt als z.B. Ketoconazol, sind die Ergebnisse aus den in vivo-Untersuchungen häufig umgekehrt. Dieser Umstand erschwert eine Bewertung der fungistatischen Wirksamkeit des Fluconazols; wegen der fraglichen Relevanz der in vitro-Daten soll auf eine Wiedergabe an dieser Stelle verzichtet werden. Anhand von Infektionsmodellen konnte gezeigt werden, daß Fluconazol bei Infektionen durch Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides und Histoplasma bei Labortieren wirksam war.

 


Pharmakokinetische Eigenschaften

 


Nach oraler Gabe wird Fluconazol innerhalb von zwei Stunden nahezu vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von > 90% wird auch durch Nahrungsaufnahme oder gleichzeitige Gabe von H2-Antagonisten wie Cimetidin (TAGAMET) nicht reduziert. Nach einmaliger Gabe von 100 mg bis 400 mg wurden bei gesunden Probanden Plasmakonzentrationen zwischen 1,9 und 6,7 mg/l gemessen. Bei mehrfacher Gabe liegen die Konzentrationen etwa 2- bis 3-mal höher. Die Bindung an Plasmaeiweiß ist mit 11% niedrig, das Verteilungsvolumen beträgt 0,8 l/kg Körpergewicht. Die Konzentrationen in Körperflüssigkeiten wie Liquor, Speichel, Sputum und Vaginalsektret entsprechen etwa den Plasmakonzentrationen. Fluconazol wird überwiegend renal eliminiert, bis zu 80% der Substanz finden sich unverändert im Urin. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 30 Stunden und verlängert sich bei eingeschränkter Nierenfunktion. In diesen Fällen muß die Dosierung reduziert werden.

 


Therapeutische Anwendung und Dosierung


Bei Candidiasis der Mundhöhle oder des Ösophagus ist die Behandlung mit 50 bis 100 mg Fluconazol am Tag etwa ebenso wirksam wie die Behandlung mit 200 bis 400 mg Ketoconazol. Auch bei vaginaler Candidiasis war eine einmalige Gabe von 150 mg Fluconazol etwa ebenso wirksam wie eine mehrtägige Therapie mit Ketoconazol oder die lokale Anwendung von Clotrimazol (CANESTEN) oder Econazol (GYNO-PEVARYL). Ähnliches gilt bei Haut- und Haarmykosen durch Dermatophyten. Die Bedeutung der neuen Substanz zur Behandlung systemischer Candida-Infektionen kann noch nicht beurteilt werden. Derzeit gilt Amphotericin B (AMPHO-MORONAL u.a.) bei diesen lebensbedrohlichen Erkrankungen noch als das Mittel der Wahl.

Besonderes Interesse hat die gute Wirksamkeit des neuen Chemotherapeutikums bei Cryptokokken-Meningitis (häufige Todesursache bei AIDS-Patienten!) gefunden. Neueste Ergebnisse zeigen jedoch, daß die aggressivere Therapie mit Amphotericin B wahrscheinlich doch wirksamer ist. Allerdings scheint Fluconazol geeigneter zu sein, um Rezidive dieser Erkrankung zu verhindern.

Nebenwirkungen und Interaktionen

Während der klinischen Erprobung lag die Rate unerwünschter Wirkungen bei 16% der Patienten. Beschwerden wie Übelkeit (3,7%), Erbrechen (1,7%) und Diarrhö (1,5%) sowie Kopfschmerzen (1,9%) und Exantheme (1,8%) waren am häufigsten. Bei der Interpretation dieser Resultate muß berücksichtigt werden, daß nicht wenige der Patienten zum Teil schwere Grunderkrankungen aufwiesen, die ebenfalls als Ursache der beobachteten Beschwerden in Frage kommen. Bei 1,5% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen und bei 1,3% aufgrund von Veränderungen bei den Laborwerten (z.B. Transaminasenerhöhung). In einem Bereich von 50 bis 400 mg wurde keine Dosisabhängigkeit der Inzidenzen unerwünschter Begleiterscheinungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin (ZENTROPIL u.a.) muß mit einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen des Antiepileptikums gerechnet werden; eine Überprüfung der Plasmaspiegel ist erforderlich. Auch die Spiegel von Ciclosporin (SANDIMMUN) können bei gleichzeitiger Gabe erhöht sein, doch sind die Ergebnisse bisher noch widersprüchlich. Bis genauere Daten vorliegen, sollte zunächst auch bei anderen Arzneimitteln, die durch Monooxygenasen metabolisiert werden, mit der Möglichkeit von Interaktionen gerechnet werden, wenn gleichzeitig mit Fluconazol behandelt wird.

 


ZUSAMMENFASSUNG:

 

Fluconazol (DIFLUCAN) stellt eine Bereicherung der therapeutischen Möglichkeiten bei Pilzinfektionen - insbesondere bei Candida - dar. Aufgrund der günstigen physiko-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften kann des Azolantimykotikum 1-mal am Tag oral oder intravenös verabreicht werden. Da die therapeutischen Erfolgsraten bei lokalen Candida-Infektionen mit den Ergebnissen anderer Antimykotika etwa vergleichbar sind, werden Faktoren wie Verträglichkeit und Preis die Position des neuen Präparates wesentlich bestimmen. Die Wirksamkeit bei schweren systemischen Candida-Infektionen läßt sich noch nicht abschließend beurteilen. Neue therapeutische Möglichkeiten könnten durch Fluconazol bei der Therapie oder Rezidivprophylaxe der Cryptokokken-Meningitis gegeben sein. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um den Stellenwert dieser vielversprechenden Substanz klarer zu beschreiben.

Literatur:
1)
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2) GALGIANI, J.N. Ann. Intern. Med. 113: 177-179, 1990
3) NN Rev. Inf. Dis. 12 (Suppl. 3): S263-S389, 1990

 

 

Ergänzungen (August 2002)

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1990) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Fluconazol publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:
Goa, K.L., Barradell, L.B. Drugs 1995; 50: 658-690

Gearhart, M.O. Ann. Pharmacother. 1994; 28: 1177-1181

Baciewicz. A.M., Baciewicz, F.A. Jr. Arch. Intern. Med. 1993 Sep. 13;153(17):1970-1976

 

Ergänzungen (Dezember 2009)

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1990) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Fluconazol publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:


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