Fidaxomicin - eine neue Option bei C. difficile-Infektionen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 2012

Infektionen durch Clostridium difficile haben in den vergangenen Jahren zugenommen. Etwa 20 bis 30% aller Diarrhöen, die im Zusammenhang mit einer Antibiotikatherapie stehen, werden durch das grampositive, anaerobe Bakterium verursacht. Bedenklich ist die Tatsache, dass die Infektionen heute oftmals einen schwereren Verlauf zeigen und Rezidive häufiger auftreten als früher. Dies hängt unter anderem mit der Verbreitung hypervirulenter Stämme zusammen, wobei zum Beispiel der NAP1/BI/027-Stamm besondere Beachtung gefunden hat. Therapeutisch stehen mit Vancomycin (VANCOMYCIN ENTEROCAPS) und Metronidazol (CLONT u.a.) zwei unterschiedliche antibakteriell wirksame Stoffe zur Verfügung. Da nach einer Behandlung mit beiden Therapeutika häufig Rezidive vorkommen, besteht ein Bedarf für bessere Arzneimittel zur Behandlung der potenziell tödlich verlaufenden Erkrankung (vgl. Zeitschrift für Chemotherapie 2006; 27(3): 21-24).

Fidaxomicin (DIFICLIR) ist ein Makrozyklin-Antibiotikum, das auch als OPT-80 oder Lipiarmycin bekannt geworden ist.[1] Nach der chemischen Struktur weist das Antibiotikum Ähnlichkeiten mit Makroliden auf, es besitzt jedoch einen 18-gliedrigen Laktonring als Grundstruktur, während die meisten Makrolide einen 14-gliedrigen Ring besitzen. Auch die Unterschiede im Wirkungsmechanismus lassen erkennen, dass keine Verwandtschaft mit anderen verfügbaren Antibiotika besteht.[2,3]

 

 

Strukturformel Fidaxomicin


Antibakterielle Eigenschaften

Fidaxomicin hemmt die bakterielle RNA-Synthese. Ähnlich wie Rifampicin (RIFA u.a.) beeinflusst es die RNA-Polymerase, allerdings tritt es mit dem bakteriellen Enzym an anderer Stelle in Wechselwirkung als die Rifamycine.4 Es ist bakterizid wirksam und besitzt ein schmales antibakterielles Spektrum. Therapeutisch verwendet wird die gute Aktivität gegen Clostridium difficile. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l. Damit ist die in vitro-Aktivität achtfach höher als die von Vancomycin (MHK90: 2,0 mg/l). Fidaxomicin hemmt die Sporulation von C. difficile in vitro.[3,4]

Pharmakokinetik

Fidaxomicin wird kaum aus dem Magendarmtrakt resorbiert und ist damit ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Die Konzentrationen in den Fäces sind hoch und übertreffen die minimale Hemmkonzentration des Erregers um den Faktor 1000 oder mehr. Aufgrund der minimalen Resorption sind die Plasmaspiegel sehr niedrig. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Cmax nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin nur etwa 0,01 mg/l. Bei Patienten mit C. difficile-Infektion fallen die maximalen Plasmakonzen­trationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell zwei- bis sechsmal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Der Metabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. Beide Verbindungen sind Substrate von P-Glykoprotein. Bei gesunden Freiwilligen wurde für die Elimination aus dem Serum eine Halbwertzeit von 11,7 Stunden bestimmt.[3,4,5]

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fidaxomicin wurde in zwei Zulassungsstudien bei Patienten mit C. difficile-Infektionen untersucht, die in Nordamerika oder Europa behandelt wurden.6,7 In beiden Studien wurde bei jeweils mehr als 500 Patienten die Einnahme von zweimal täglich 200 mg Fidaxomicin mit der oralen Gabe von viermal täglich 125 mg Vancomycin für zehn Tage hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit verglichen. Bezüglich der Heilung nach klinischen Kriterien war Fidaxomicin gleich gut wirksam wie Vancomycin.

Bei den Patienten aus USA und Canada lag die Heilungsrate bei 92,1% (Fidaxomicin) und 89,8% (Vancomycin). Fast identische Ergebnisse wurden bei den europäischen Patienten ermittelt. Die Wirkung des Fidaxomicins war jedoch nachhaltiger: deutlich weniger Patienten erlitten ein Rezidiv. Bei der Studie aus Europa war dies bei 9% (Fidaxomicin) bzw. 23,2% (Vancomycin) der Fall. Bei den Patienten in USA und Canada wurde der hypervirulente Stamm NAP1/BI/027 deutlich häufiger isoliert als bei den Europäern. Auch in dieser Subgruppe wurde mit etwa 85% eine gleich hohe Heilungsrate mit beiden Antibiotika erzielt. Bei diesen Patienten war jedoch der Anteil an Rezidiven mit beiden Medikamenten nicht unterschiedlich: bei etwa jedem vierten Patienten kam es in dieser Subgruppe zum Rezidiv.8 Bei Patienten mit mehreren Rückfällen ist die physiologische Darmflora nachhaltig gestört. In diesen Fällen scheint Fidaxomicin nicht wirksam zu sein, wie einzelne Fallberichte zeigen. Eine frühzeitige Anwendung ist daher sinnvoll.9

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Die Verträglichkeit beider Substanzen war in den klinischen Studien gut. Zu den Arzneimittel-bedingten unerwünschten Symptomen zählten gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit und Erbrechen. Ein Unterschied in der Verträglichkeit zwischen den Medikamenten war in den Vergleichsstudien nicht erkennbar.[3,6,7]

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin A (SANDIMMUN u.a.) führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und des Metaboliten OP-1118. Die AUC-Werte der beiden Substanzen erhöhten sich um das Zwei- bzw. Vierfache. Diese Interaktion wird durch die inhibitorische Wirkung von Ciclosporin A auf das P-Glykoprotein erklärt. Ob diese Interaktion klinische Relevanz besitzt, ist derzeit nicht bekannt, die gleichzeitige Gabe des Immunsuppressivums oder anderer Hemmstoffe des Transportproteins wird jedoch nicht empfohlen.[3]

ZUSAMMENFASSUNG:

Fidaxomicin (DIFICLIR) ist ein bakterizid wirksames Makrozyklin-Antibiotikum, das die bakterielle RNA-Polymerase hemmt und eine hohe Aktivität gegen Clostridium difficile aufweist. Weil nach oraler Gabe nur ein sehr geringer Anteil aus dem Magendarmtrakt resorbiert wird, lassen sich hohe Konzentrationen in den Fäces erzielen. Es wird in einer Dosierung von 2 x tgl. 200 mg p.o. zur Therapie der C. difficile-Infektion eingesetzt. In zwei umfangreichen kontrollierten Studien erwies es sich als gleichgut wirksam wie Vancomycin (VANCOMYCIN ENTEROCAPS) in einer Dosierung von 4 x tgl. 125 mg oral. Die Häufigkeit von Rezidiven war nach Behandlung mit Fidaxomicin signifikant niedriger als nach Gabe von Vancomycin. Die Verträglichkeit beider Antibiotika war gut. Fidaxomicin stellt bei Patienten mit C. difficile-Infektion eine zuverlässig wirksame Alternative zu der Behandlung mit Vancomycin oder Metronidazol (CLONT u.a.) dar. Die in zwei klinischen Studien beobachtete geringe Rezidivrate nach Behandlung mit Fidaxomicin muss als ein klarer Vorteil angesehen werden. Unklar ist derzeit, ob sich durch eine längere Behandlungsdauer die Rezidivrate weiter reduzieren lässt.

 

  1. PARENTI, F. et al.

        J Antibiotics 1975; 28: 247-252

 

  1. DUGGAN, S.T.

       Drugs 2011; 71: 2445-2456

 

  1. Dificlir 200 mg Filmtabletten, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EMA (www.ema.europa.eu)

 

  1. VENUGOPAL, A.A. und JOHNSON, S.

        Clin Inf Dis 2012; 54: 568-574

 

  1. WHITMAN, C.B. und CZOSNOWSKI, Q.A.

       Ann Pharmacother 2012; 46: 219-228

 

  1. LOUIE, T.J. et al.

         N Engl J Med 2011;364: 422-431

 

  1. CORNELY, O.A. et al.

         Lancet Inf Dis 2012;12: 281-289

 

8.     PETRELLA, L.A. et al.

        Clin Inf Dis 2012; 55: 351-357

 

9.     ORENSTEIN, R.

        Clin Inf Dis 2012; 55: 613-614

 

 

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