Famciclovir - ein neues Virustatikum zur Behandlung von Herpes-Infektionen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 1995


Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes


Penciclovir ist ein neu entwickeltes Nukleosid-Analogon mit antiviralen Eigenschaften. Die Bioverfügbarkeit dieses neuen Wirkstoffes ist jedoch nicht ausreichend, um ihn zur oralen Therapie einzusetzen. Daher wurde Famciclovir (FAMVIR), ein Prodrug des Wirkstoffes, entwickelt, der sich durch gute pharmakokinetische Eigenschaften auszeichnet und seit einigen Wochen nun auch in Deutschland zur Behandlung von Herpes-Infektionen angeboten wird.

 

 

Strukturformel Famciclovir


Antivirale Eigenschaften

Zum antiviralen Spektrum von Penciclovir gehören in erster Linie das Varizella-Zoster-Virus, Herpes simplex-Virus Typ 1 und Typ 2 und das Epstein-Barr-Virus. Auch gegenüber Zytomegalie-Viren und Hepatitis B-Viren ist die Verbindung in vitro wirksam.
Penciclovir wird in Virus-infizierten Zellen durch die virale Thymidinkinase in das entsprechende Penciclovir-Monophosphat umgewandelt. Anschließend erfolgt intrazellulär in weiteren Phosphorylierungsschritten die Umwandlung in das Triphosphat, welches den eigentlichen Wirkstoff darstellt. Penciclovir-Triphosphat hemmt kompetitiv die virale DNA-Polymerase und führt nach Einbau in die DNA zum Kettenabbruch. Das antiviral wirksame Triphosphat besitzt in Zellen, die mit dem Varizella-Zoster-Virus infiziert sind, eine intrazelluläre Halbwertzeit von etwa 9 Stunden.
Der molekulare Wirkungsmechanismus des Penciclovir ist also mit dem Mechanismus von Aciclovir (ZOVIRAX u.a.) und anderen Nukleosid-Analoga vergleichbar und im Prinzip identisch, doch zeichnet sich das biologisch aktive Triphosphat durch eine deutlich längere (ca. 10fache) intrazelluläre Halbwertzeit aus.[1
]

Pharmakokinetische Eigenschaften

Da Penciclovir nicht in ausreichendem Maße aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist Famciclovir entwickelt worden, aus dem im Organismus Penciclovir entsteht. Chemisch gesehen ist es das Diacetyl-5-deoxy-Analog des Penciclovir. Die Abspaltung der beiden Acetylreste sowie die Oxidation des Moleküls erfolgen rasch, so daß der Arzneistoff nach oraler Gabe des Medikamentes im Plasma oder Urin nicht, oder nur in sehr geringen Konzentrationen, nachweisbar ist.

Die Bioverfügbarkeit von Famciclovir wurde mit 77% errechnet. Die Spitzenspiegel von Penciclovir werden nach etwa 45 Minuten erreicht, die Substanz wird mit einer Halbwertzeit von etwa 2 Stunden überwiegend renal eliminiert. Die Spitzenkonzentration nach Einnahme von 250 mg liegt bei 1,6 mg/l und die "Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve" wurde mit 4,3 mg x h/l berechnet. In einem Dosisbereich von 125 bis 750 mg Famciclovir verändern sich die pharmakokinetischen Parameter linear.[2]

Bei gleichzeitiger Verabreichung des Chemotherapeutikums mit einer Mahlzeit ergab sich keine signifikante Veränderung der Bioverfügbarkeit. Die Spitzenkonzentration im Plasma war zwar niedriger als bei nüchterner Einnahme, doch waren die AUC-Werte nicht signifikant unterschiedlich.

Interaktionen

In mehreren Studien an gesunden Probanden wurde überprüft, ob Famciclovir zu klinisch relevanten Interaktionen mit anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln führt. In diesem Zusammenhang muß bedacht werden, daß Famciclovir nicht nur durch Esterhydrolyse, sondern auch durch oxidative Schritte in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt werden muß. Da die Möglichkeit diskutiert wurde, daß das Enzym Xanthinoxidase an dieser Umwandlung beteiligt sei, wurde zunächst eine Interaktionsstudie mit Allopurinol (ZYLORIC u.a.) - einem Hemmstoff der Xanthinoxidase - durchgeführt; es ergab sich kein Anhalt auf eine relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Famciclovir durch das Urikostatikum. Zu ähnlichen Resultaten führten weitere Interaktionsstudien mit Cimetidin (TAGAMET u.a.), Theophyllin (EUPHYLLIN u.a.) und Digoxin (LANICOR u.a.). In keinem Fall konnte eine relevante Interaktion festgestellt werden.[3]

Therapeutische Wirksamkeit

In doppelblind durchgeführten klinischen Studien zur Therapie des akuten Herpes zoster bei immunkompetenten Patienten erwies sich die Behandlung mit 3 x 250 mg Famciclovir pro Tag hinsichtlich der Verkürzung der Hautsymptomatik als ebenso wirksam wie die tägliche Behandlung mit 5 x 800 mg Aciclovir.[4] Auch die Gabe von Famciclovir muß möglichst rasch nach Auftreten der Symptomatik erfolgen (< 72 Stunden). Im Vergleich mit Aciclovir waren die mit Famciclovir behandelten Patienten signifikant schneller schmerzfrei, wenn die Therapie innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Hautsymptome begonnen wurde. Die Frage, ob das neue Virustatikum einen positiven Effekt auf die Entwicklung postherpetischer Schmerzen hat, kann zur Zeit noch nicht abschließend beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Während einer Doppelblindstudie erwies sich Famciclovir als ebenso gut verträglich wie Aciclovir. Am häufigsten wurden gastrointestinale Störungen und ZNS-Reaktionen gesehen. Die Gesamtrate der "unerwünschten Erscheinungen", die während dieser Untersuchung beobachtet wurden, lag bei 22% (Famciclovir) bzw. 21% (Aciclovir) der Patienten. Diese Angaben beinhalten auch jene Reaktionen, die hinsichtlich des kausalen Zusammenhanges mit dem jeweiligen Medikament nicht beurteilt werden konnten.[4]
 

ZUSAMMENFASSUNG

Famciclovir (FAMVIR) wird im Organismus zu Penciclovir metabolisiert. Dieses Nukleosid-Analogon wirkt nach weiterer Umwandlung zum Triphosphat virustatisch. Da das Medikament eine deutlich bessere Bioverfügbarkeit besitzt als Aciclovir (ZOVIRAX u.a.) und der Wirkstoff intrazellulär eine wesentlich längere Verweildauer aufweist, kann das neue Arzneimittel in relativ niedriger Dosierung verabreicht werden (3 x täglich 250 mg). In klinischen Vergleichsstudien bei immunkompetenten Patienten mit Zoster war eine entsprechende Behandlung mindestens ebenso wirksam und gleich gut verträglich, wie die Behandlung mit 5 x 800 mg Aciclovir. Entscheidend ist jedoch bei beiden Medikamenten ein rascher Behandlungsbeginn. Weitere Studien werden derzeit weltweit durchgeführt, um die Indikationen für Famciclovir zu erweitern. Daher kann der genaue Stellenwert des neuen Virustatikums zur Therapie von Infektionen durch Herpes-Viren noch nicht abschließend beschrieben werden. Ganz sicher stellt es jedoch eine interessante Alternative zum Aciclovir bei Patienten mit Zoster dar.
 

1. HODGE RA, PERKINS RM. Mode of action of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine (BRL
39123) against herpes simplex virus in MRC-5 cells.
Antimicrob Agents Chemother. 1989 Feb;33(2):223-9.

 

2 PUE, M.A., BENET, L.Z.

Antiviral Chem. & Chemother. 4 (Suppl): 47-55, 1993
 

3. DANIELS, S., SCHENTAG, J.J.

Antiviral Chem. & Chemother. 4 (Suppl): 57-64, 1993

 

4. DEGREEF, H. et al.,

Int. J. Antimicrob. Agents 4: 241-246, 1994

 

Ergänzungen (Dezember 2008)

 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 2, 1995) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Famciclovir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

SASADEUSZ JJ, SACKS SL. Systemic antivirals in herpesvirus infections.
Dermatol Clin. 1993 Jan;11(1):171-85.

PERRY CM, WAGSTAFF AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs. 1995 Aug;50(2):396-415.

SACKS SL. Genital herpes simplex virus and its treatment: focus on famciclovir.
Semin Dermatol. 1996 Jun;15(2 Suppl 1):32-6.

SACKS SL, AOKI FY et al. Patient-initiated, twice-daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes. A randomized, double-blind multicenter trial.
JAMA. 1996 Jul 3;276(1):44-9.

ALRAHBI FA, SACKS SL. New antiherpesvirus agents. Their targets and therapeutic potential.
Drugs. 1996 Jul;52(1):17-32.

SACKS SL. Use of penciclovir and famciclovir in the management of genital herpes.
Curr Probl Dermatol. 1996;24:219-26.

FARO S. A review of famciclovir in the management of genital herpes.
Infect Dis Obstet Gynecol. 1998;6(1):38-43.

SACKS SL, WILSON B. Famciclovir/penciclovir.
Adv Exp Med Biol. 1999;458:135-47.

LEUNG DT, SACKS SL. Current recommendations for the treatment of genital herpes.
Drugs. 2000 Dec;60(6):1329-52.

Tyring SK, Diaz-Mitoma F et al. Oral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes: the combined data from two randomized controlled trials. J Cutan Med Surg. 2003 Nov-Dec;7(6):449-54.

LEUNG DT, SACKS SL. Current treatment options to prevent perinatal transmission of herpes simplex virus. Expert Opin Pharmacother. 2003 Oct;4(10):1809-19.

SACKS SL. Famciclovir suppression of asymptomatic and symptomatic recurrent anogenital herpes simplex virus shedding in women: a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-center trial. J Infect Dis. 2004 Apr 15;189(8):1341-7.

Sacks SL, Aoki FY et al. Clinic-initiated, twice-daily oral famciclovir for treatment of recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, controlled trial. Clin Infect Dis. 2005 Oct 15;41(8):1097-104.

SIMPSON D, LYSENG-WILLIAMSON KA. Famciclovir: a review of its use in herpes zoster and genital and orolabial herpes. Drugs. 2006;66(18):2397-416.

DWORKIN RH, JOHNSON RW et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007 Jan 1;44 Suppl 1:S1-26.

ABUDALU M, TYRING S et al. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valacyclovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, comparative trial.Clin Infect Dis. 2008 Sep 1;47(5):651-8.

 

 

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