Enoxacin

ein weiteres Chinolonderivat zur Behandlung systemischer Infektionen

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 1987

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Enoxacin (GYRAMID) besitzt wichtige strukturelle Gemeinsamkeiten mit den neueren Fluorchinolonen wie
Ofloxacin (TARIVID, vgl. "ZCT" 6:27,1985) und Ciprofloxacin (CIPROBAY, vgl. "ZCT" 7:43-44, 1986). Alle genannten Präparate weisen eine Fluorierung in Position 6 und eine Piperazin-Substitution in Position 7 auf. Diese Substituenten beeinflussen die antibakterielle Wirkung der Chemotherapeutika entscheidend. Vom Norfloxacin (BARAZAN, vgl. "ZCT" 5:21,1984) unterscheidet sich Enoxacin nur durch ein zusätzliches Stickstoffatom im Grundgerüst.

 


Wirkungsmechanismus

 

Enoxacin entfaltet seine bakterizide Wirkung ebenso wie die anderen Chinolone über eine Hemmung des bakteriellen Enzyms "Gyrase", das für die räumliche Anordnung ("Topoisomerase") und regelrechte Funktion der bakteriellen DNA verantwortlich ist. Wenn dieses für Bakterien lebenswichtige Enzym durch die Chemotherapeutika in seiner Funktion gestört wird, kann eine Transkription und Replikation der Nukleinsäure nicht ablaufen und die Zelle geht zugrunde.

 


Antibakterielle Eigenschaften

 

Der Wirkungsschwerpunkt des Enoxacin liegt im gramnegativen Bereich. Die minimalen Hemmkonzentrationen für typische Infektionserreger wie E. coli, P. mirabilis, H. influenzae oder N. gonorrhoeae liegen unter 1 mg/l. Die doppelte Konzentration ist notwendig, um P. aeruginosa zu hemmen. Insgesamt ist Enoxacin im gramnegativen Bereich ähnlich wirksam wie Ofloxacin, jedoch nicht so aktiv wie Ciprofloxacin.
Bei grampositiven Bakterien ist es weniger wirksam als Ofloxacin und Ciprofloxacin; Pneumokokken und andere grampositive Keime sind resistent. Auch Anaerobier, Mykoplasmen und Chlamydien gehören nicht zum Wirkungsspektrum des neuen Präparates.1

 


Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Enoxacin wurde bisher nur an relativ kleinen Probandenkollektiven - und damit nicht zufriedenstellend - hinsichtlich seiner pharmakokinetischen Eigenschaften untersucht. Nach Einzeldosen von 200, 400, 800, 1000, 1200 und 1600 mg an jeweils zwei (!) freiwilligen Versuchspersonen lagen die berechneten Serumspitzenkonzentrationen zwischen 1,2 und 8,1 mg/l. Die Eliminationshalbwertzeiten nahmen mit steigender Dosierung zu und lagen zwischen 4,3 und 6,4 Stunden.2
In einer etwas umfangreicheren Studie an sechs Probanden wurden im Plasma Spitzenkonzentrationen von 3,7 mg/l etwa zwei Stunden nach Einnahme einer 600 mg-Dosis ermittelt.3 Innerhalb von 24 Stunden ließen sich 61% der verabreichten Substanz im Urin nachweisen; dabei ist zu berücksichtigen, daß eine mikrobiologische Methode zur Analyse benutzt wurde, bei der die Metaboliten z.T. miterfaßt werden. Nach HPLC-Bestimmung lag die Recovery-Quote innerhalb von drei (!) Tagen nach der Einnahme zwischen 23 und 54%.
Durch Oxidation am Piperazinrest entsteht im Organismus der wichtigste Metabolit des Enoxacins. Sein Anteil im Urin wird mit 14% angegeben. Weitere metabolische Produkte des Arzneimittels kommen offenbar nur in sehr geringen Konzentrationen (<1%) vor.4

 


Therapeutische Wirksamkeit

 

Für Enoxacin liegen zahlreiche kleinere, offen durchgeführte klinische Studien vor, aus denen die therapeutische Effektivität bei Infektionen des Urogenitaltraktes, des Gastrointestinaltraktes, der Haut und der Atemwege ersichtlich ist. Dabei wurden Dosierungen zwischen 100 und 1600 mg pro Tag eingesetzt. Als Standard-Dosierung ist die Gabe von zweimal täglich 400 mg anzusehen.
Für eine klare Aussage zum therapeutischen Stellenwert des neuen Präparates sind kontrollierte Studien erforderlich, die bisher noch nicht vorliegen. Zunächst gilt daher die generelle Empfehlung für alle Fluorchinolone, diese Substanzen vorwiegend bei komplizierten Harnwegs- und Atemwegsinfektionen durch gramnegative Erreger und bei schwer behandelbaren Infektionen (Prostatitis, Osteomyelitis) als therapeutische Alternative in Betracht zu ziehen.

 


Toxizität und Nebenwirkungen

 

Die Gesamt-Inzidenz der Nebenwirkungen während einer Enoxacin-Therapie wird mit 6,3% der Behandlungen angegeben. Dabei stehen Symptome von Seiten des Gastrointestinaltraktes (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie etc.) und des Zentralnervensystems (Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit etc.) im Vordergrund. Allergische und andere Reaktionen sind seltener. Insgesamt scheinen sich Art, Häufigkeit und Ausmaß der unerwünschten Wirkungen nicht wesentlich von denen anderer Chinolone zu unterscheiden.
Enoxacin beeinflußt den Purin-Metabolismus. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Theophyllin behandelt wurden, führte das Chemotherapeutikum - offenbar über eine Beeinflussung der metabolischen Clearance von Theophyllin - zu erhöhten Plasmakonzentrationen des Bronchodilatators. Auch die Elimination von Coffein wird durch dieses Chinolonderivat verzögert.
Enoxacin verursacht ebenso wie alle anderen bisher bekannten Chinolone Schädigungen des Gelenkknorpels bei juvenilen Tieren. In einer Dosis von 50 mg/kg/Tag für sieben Tage induzierte die Substanz z.B. bei jungen Beagle-Hunden eine Arthropathie, die durch Gangveränderungen und Bläschenbildung im Gelenkknorpel charakterisiert war. Die Serumspitzenkonzentration des Medikamentes nach dieser Dosis und bei dieser Versuchstierspezies wird vom Hersteller mit 11,5 mg/l angegeben - das entspricht etwa der doppelten Konzentration, wie sie beim Menschen nach konstanter Einnahme von 2-mal täglich 600 mg gemessen werden kann.4
Als Konsequenz aus diesen Untersuchungen ist Enoxacin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert, obwohl bisher keine Hinweise auf analoge Risiken beim Menschen vorliegen. Auch Schwangere und stillende Frauen sollen nicht mit Enoxacin (oder anderen Chinolonen) behandelt werden.

 


ZUSAMMENFASSUNG

 

Enoxacin (GYRAMID) ist ein neu zugelassenes Chinolonderivat, das - ähnlich wie Ofloxacin (TARIVID) und Ciprofloxacin (CIPROBAY) - zur oralen Behandlung systemischer Infektionen geeignet ist. Der Wirkungsschwerpunkt der Substanz liegt im gramnegativen Bereich; es wird mit einer Halbwertzeit von etwa fünf Stunden, überwiegend unverändert, im Urin ausgeschieden. Genauere Informationen zu Kinetik und Metabolismus wären wünschenswert. Da sich auch die Nebenwirkungen und Toxizitätsrisiken von Enoxacin nach dem derzeitigen Wissensstand nicht wesentlich von den Eigenschaften der beiden anderen Präparate unterscheiden, kann z.Zt. keine differential-therapeutische Empfehlung für eine dieser Substanzen ausgesprochen werden.

1 WOLFSON JS, HOOPER DC Antimicrob Agents Chemother 28:581-586, 1985
2 WOLF R et al. J Antimicrob Chemother 14 (Suppl C): 63-69, 1984
3 WISE R et al. J Antimicrob Chemother 1  (Suppl C): 75-81, 1984

4 PARKE-DAVIS  Zusammenfassung der Forschungsergebnisse Stand: Juni 1986
 
 

Aktuelle Ergänzungen (November 2000)

 

Nach einer Einteilung der Chinolone durch die Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) wird Enoxacin in der Gruppe II aufgeführt (Naber et al., Classification of fluoroquinolones. Int. J. Antimicrob. Agents 1998; 10:255-257).

Enoxacin weist jedoch eine ungünstigere Nutzen-Risiko-Relation auf als andere Fluorchinolone der Gruppe II (z. B. Ofloxacin, Ciprofloxacin) und ist nicht mehr zeitgemäß. Die antibakterielle Aktivität ist relativ gering und außerdem besitzt die Substanz ein hohes Interaktionspotential durch Hemmung der hepatischen Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen.

 

Hinweis: Hinweise und Empfehlungen zum rationalen Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen und Schulkindern (Lebensalter 6 Jahre) einer Expertenkommission der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. siehe http://www.wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.de/CTJ/CTJEMPF.HTM

 


Aktuelle Ergänzungen (November 2005)

 


Enoxacin ist nicht mehr zeitgemäß

 

 

 

Enoxacin (ENOXOR) wurde in den 1980er Jahren entwickelt und unter dem Namen GYRAMID in Deutschland in den Handel gebracht. Ein therapeutisch relevanter Vorteil dieses Chinolons im Vergleich zu anderen Substanzen dieser Klasse, wie zum Beispiel Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.) war bereits zum Zeitpunkt der Markteinführung nicht erkennbar. International hat dieses Arzneimittel nie eine besondere Bedeutung erlangt und ist in der wissenschaftlichen Literatur schlechter dokumentiert, als zum Beispiel Ciprofloxacin oder andere häufig angewandte Chinolone.

 

 

 

Bekanntlich wurden zahlreiche Chinolone in den vergangenen Jahren wegen ungünstiger Nutzen-Risiko-Relation vom Markt genommen, so dass diese Arzneimittelgruppe sich bei rationaler Betrachtung auf die drei wesentlichen Substanzen Ciprofloxacin, Levofloxacin (TAVANIC) und Moxifloxacin (AVALOX, ACTIMAX) reduziert. Mit Einschränkung erscheinen auch noch Norfloxacin (BARAZAN u.a.) und Ofloxacin (TARIVID u.a.) akzeptabel. Umso erstaunlicher ist die Tatsache, dass Enoxacin in Deutschland immer noch zur Therapie angeboten wird. Wie sich dem aktuellen „Arzneiverordnungsreport 2005“ entnehmen lässt, wurden 0,4 Millionen Tagesdosen im Jahr 2004 verordnet. Die Tagestherapiekosten liegen bei mehr als fünf Euro und sind damit höher als bei einer Behandlung mit Norfloxacin oder Ofloxacin.1

 

 

 

Die antibakterielle Aktivität von Enoxacin ist im Vergleich zu anderen Fluorchinolonen geringer. Entscheidend für die negative Bewertung dieses Arzneimittels ist aber das Nebenwirkungs- und Interaktionspotenzial der Substanz. Dabei muss unter anderem auf das relativ hohe phototoxische Potenzial hingewiesen werden.2 Bullöse Exantheme an belichteten Hautstellen müssen als mögliche Nebenwirkung berücksichtigt werden. Auch ZNS-Nebenwirkungen sind offenbar bei Enoxacin stärker ausgeprägt, als bei den heute üblichen Chinolonen.3 Weitere Risiken bei einer Anwendung von Enoxacin ergeben sich durch die möglichen Interaktionen der Substanz. Es hemmt in stärkerem Maße als andere Chinolone das Cytochrom-Isoenzym 1A2, das zum Beispiel am Metabolismus von Theophyllin (BRONCHO-EUPHYLLIN u.a.) beteiligt ist. Bei gleichzeitiger Gabe von Enoxacin und Theophyllin ist die Theophyllin-Doisis auf ein Viertel zu reduzieren, sonst besteht die Gefahr von ernsten Nebenwirkungen durch den Bronchodilatator.4 Durch die Hemmung des Metabolismus wird auch der Spiegel von Coffein erhöht, was zu einer verstärkten ZNS-stimulierenden Wirkung des Coffeins führen kann. Eine Chinolon-verursachte Schlaflosigkeit kann durch diese Interaktion noch verstärkt werden.

 

 

 

Aktuelle Arbeiten zeigen, dass auch mit Psychopharmaka Interaktionen auftreten können. Der Metabolismus von Fluvoxamin (FLUVOXAMIN ratiopharm u. a.) wird zum Beispiel gehemmt, die Plasmakonzentration des Antidepressivums war bei gleichzeitiger Gabe von Enoxacin signifikant erhöht, Fluvoxamin-verursachte Müdigkeit war signifikant verstärkt.5

 

 

 

FAZIT:

 

Enoxacin (ENOXOR) weist eine ungünstigere Nutzen-Risiko-Relation auf als andere Fluorchinolone und ist nicht mehr zeitgemäß. Die antibakterielle Aktivität ist relativ gering und außerdem besitzt die Substanz ein hohes Interaktionspotenzial durch Hemmung der hepatischen Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen.

 

 

 

 

 

1. SCHWABE, U., PAFFRATH, D. Arzneiverordnungsreport 2005

Springer Verlag

 

 

 

2. DAWE, R. et al.

Brit. J. Dermatol. 2003; 149: 1232 - 1241

 

 

 

3. HORI, S. et al.

J Infect Chemother 2003; 9: 314 - 320

 

 

 

4. Fachinfo ENOXOR

Pierre Fabre Pharma, Mai 2004

 

 

 

5. KUNII, T. et al.

Ther Drug Monit 2005; 27: 349-353

 

 

 

 

Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie

Die Zeitschrift für Infektionstherapie (bis 2015: "Zeitschrift für Chemo-therapie") erscheint im Jahr 2017 im 38. Jahrgang. Herausgeber und Redaktion sind bemüht, Sie kontinu-ierlich und aktuell über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie zu informieren.

 

Die vollständigen, aktuellen Ausgaben der Zeitschrift sind nur im Abonnement erhältlich.

 

Nach 24 Monaten stehen die Hefte als PDF-Dateien  frei zur Verfügung (Frühere Ausgaben und Register).

 

Wir bieten Ihnen auf diesem Wege ebenfalls alle Artikel der Rubrik "Neueinführungen" und einige andere regelmäßige Beiträge aus der Zeitschrift an.

 

Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
23. Juni 2017

Druckversion Druckversion | Sitemap
© Zeitschrift für Infektionstherapie