Dihydroartemisinin plus Piperaquin - eine neue Option zur Behandlung der Malaria

Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 2013

 

Bereits im Jahr 340 n.C. wurde im chinesischen „Handbuch für die Verschreibung von Arzneimitteln in Notfällen“ bei Fieber eine wässrige Zubereitung von Beifußkraut beschrieben. In den 1970er Jahren wurde Qinghaosu (=Artemisinin) als Wirkstoff dieser Pflanze (Artemisia annua) identifiziert.1 Nachteile der Substanz sind die kurze Wirkdauer und relativ häufig auftretende Rezidive. Artemisinin-Derivate werden daher mit länger wirksamen Stoffen kombiniert. Mit RIAMET (Artemether plus Lumefantrin) steht seit etwa 10 Jahren ein entsprechendes Arzneimittel zur Malariatherapie zur Verfügung (vgl. www.zct-berlin.de; 2002; 23:11-12) nun wird Dihydroartemisinin in Kombination mit Piperaquin unter dem Namen EURARTESIM als eine ähnlich zusammengesetzte Alternative angeboten.2

Strukturformel von Dihydroartemisinin. Charakteristisch für den Inhaltsstoff des einjährigen Beifußes (Artemisia annua) ist der Sesquiterpenlactonring mit einer Endoperoxid-Brücke, die für die Wirkung gegen Malariaparasiten essentiell ist. Im Artemisinin befindet sich anstelle der Hydroxylgruppe eine Ketogruppe. Artemether, ein Methylether, und andere Derivate werden rasch zum biologisch aktiven Dihydroartemisinin metabolisiert.

Strukturformel von Piperaquin. Der Wirkstoff gehört wie Chloroquin zu den 4-Aminochinolin-Derivaten. Als Bis-Chinolin besteht jedoch auch eine Aktivität gegen Chloroquin-resistente Plasmodien.

Antiparasitäre Aktivität

 

Dihydroartemisinin erreicht in den von Plasmodien befallenen Erythrozyten hohe Konzentrationen. Es entstehen freie Radikale, welche die parasitären Membransysteme schädigen. Dadurch fallen wichtige Funktionen der Mitochondrien und des endoplasmatischen Retikulums aus. Da auch gegen Artemisinin-Präparate in den vergangenen Jahren Resistenz beschrieben worden ist, sind neuere halbsynthetische Derivate mit verbesserter antimikrobieller Aktivität in der Entwicklung.3,4

 

Piperaquin, ein Bis-Chinolin, wirkt wahrscheinlich über einen ähnlichen Mechanismus wie Chloroquin. Es bindet an Häm (das aus dem Hämoglobin des Patienten stammt) innerhalb des Parasiten und verhindert dessen Entgiftung über einen Polymerisationsschritt. Trotz des ähnlichen Wirkmechanismus ist Piperaquin auch gegen Chloroquin-resistente Plasmodien wirksam. In einem direkten in vitro Vergleich an überwiegend Chloroquin-resistenten Plasmodien von Patienten aus Kamerun lag die inhibitorische Konzentration (IC50) bei 38,9 nmol/l, während die entsprechende Konzentration der resistenten Stämme bei mehr als 100 nmol/l lag. Dihydroartemisinin war deutlich aktiver mit einem IC50Wert von 1,29 nmol/l. Als Maß diente in diesen Experimenten die Aufnahme von Hypoxanthin durch die Parasiten.5

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die beiden Inhaltsstoffe des Kombinationspräparates besitzen sehr unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften (s. Tabelle) Während Dihydro­artemisinin nach oraler Gabe rasch resorbiert und verstoffwechselt wird, erfolgt die Aufnahme von Piperaquin langsam und die Elimination erstreckt sich über drei Wochen. Die ermittelten Werte unterscheiden sich zum Teil deutlich zwischen Probanden und Malaria-Patienten und weisen eine hohe Variabilität auf. Die Variationskoeffizienten (VK) liegen in Bereichen von ca. 30 bis 60%. Geschlechtsabhängige Unterschiede wurden ebenfalls beobachtet. Von praktischer Bedeutung ist die Abhängigkeit der Piperaquin-Bioverfügbarkeit vom Fettgehalt der Nahrung. Im Vergleich zur Nüchterneinnahme war die Piperaquin-Exposition bei Probanden nach Einnahme mit einer Mahlzeit etwa dreifach erhöht. Dies ging einher mit einem verstärkten Effekt auf das QT-Intervall. Dementsprechend soll das Arzneimittel nüchtern, entweder drei Stunden vor und nach einer Mahlzeit, genommen werden.2

 

Tabelle

Pharmakokinetische Parameter von Dihydroartemisinin und Piperaquin

 

 

Parameter

 

Dihydro-artemisinin

 

Piperaquin

 

Tmax (h)

 

1 bis 2

 

5

 

Cmax  (µg/l)

 

752

 

179

 

AUC0-24 (µg/l x h)

 

2002

 

1679

 

Proteinbindung (%)

 

44 bis 93

 

>99

 

Vert. Vol. (l/kg)

 

0,8

 

730

 

Metabolismus

 

Glucuronidierung

(UGT1A9, UGT2B7)

 

Oxidativ durch CYP3A4

(z. T. auch CYP2C9 und CYP2C19)

 

CYP- Beeinflussung

 

Inhibition von CYP1A2

 

Inhibition von CYP3A4 (z. T. auch CYP2C19)

Stimulation von CYP2E1

 

t½

 

1 Std.

 

22 Tage

 

CL (l/h/kg)

 

1,34

 

2,09

 

 

 

Klinische Wirksamkeit

 

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in zwei umfangreichen offenen Studien untersucht. Dabei wurde das Präparat zunächst bei asiatischen Erwachsenen und Kindern mit unkomplizierter P. falciparum-Malaria mit der Kombination aus Artesunat plus Mefloquin (in Deutschland nicht im Handel) verglichen. Die Heilungsraten lagen in beiden Gruppen bei > 95%. Ähnlich gute Ergebnisse wurden in der zweiten Studie an insgesamt 1524 Patienten in Afrika erzielt. Die Erfolgsrate betrug 92,7% und lag in der Vergleichsgruppe, die in dieser  Studie mit RIAMET (Artemether plus Lumefantrin) behandelt wurde, bei 94,8%.2 Das Kombinationspräparat ist wegen unzureichender Daten nicht zur Behandlung von Malaria-Erkrankungen durch andere Erreger, wie z. B. Plasmodium vivax, zugelassen.

 

Unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen

 

Während der klinischen Prüfung wurden meist leichte, vorübergehende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Dazu zählen Kopfschmerzen, Schwindel und gastrointestinale Symptome. Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen lag in den beiden Studien bei 0,8 bzw. 1,5%. In den Studien mit EKG-Überwachung zeigte sich, dass QTc-Verlängerungen unter der EURARTESIM-Therapie häufiger auftraten und dass diese ausgeprägter waren als unter den Vergleichssubstanzen. Aus diesem Grund sollte so früh wie möglich während der Behandlung mit EURARTESIM ein EKG geschrieben und bei Risikopatienten eine EKG-Überwachung durchgeführt werden.

 

QTc-Intervalle von mehr als 500 ms, die mit einem erheblichen Risiko potentiell lebensbedrohlicher Tachyarrhythmien verbunden sind, wurden bei drei von 767 Patienten in einer Zulassungsstudie beobachtet. Diese Patienten müssen überwacht werden und dürfen keine weitere Dosis EURARTESIM bekommen. Aufgrund dieser Situation wird EURARTESIM von der DTG (Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e.V.) im Gegensatz zu RIAMET derzeit nicht für die notfallmäßige Selbstbehandlung von Reisenden in Malariagebiete empfohlen. Für die Malaria-Prophylaxe sind beide Kombinationspräparate nicht geeignet.

 

Eine gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist kontraindiziert. Da beide Inhaltsstoffe des Präparates zu einer Beeinflussung der Cytochrom-abhängigen Monooxgenasen führen, muss auch mit diversen Wechselwirkungen durch Beeinflussung der Biotransformation von anderen Stoffen gerechnet werden. Bisher gibt es dazu noch zu wenige klinische Studien.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Dihydroartemisinin wird in Europa seit einigen Monaten in Kombination mit Piperaquin unter dem Namen EURARTESIM zur Behandlung der unkomplizierten P. falciparum-Malaria angeboten. Die Kombination ist klinisch gut wirksam und verträglich. Problematisch ist das Risiko für eine Verlängerung der QTc-Zeit im EKG. Das Präparat wird daher nicht zur Prophylaxe empfohlen und ist auch nicht zur notfallmäßigen Selbstbehandlung geeignet.

 

1. KLAYMAN, D.L.

Science 1985; 228: 1049-1055

 

2. Eurartesim®, EMA, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. www.ema.europa.eu

 

3. DONDORP, A.M. et al.

N Engl J Med 2009; 361:455-467

 

4. MARFURT, J. et al.

Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:5258-5263

 

5. BASCO, L.K. und RINGWALD, P.

Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1391-1394

 

 

Hinweis:

 

Aktuelle Informationen von der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der Malaria-Therapie finden Sie unter http://www.dtg.org/malaria.html

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Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
26. Mai 2017

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