Dasabuvir – ein Polymerase-Inhibitor zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 2015

 

Bisher ist mit Sofosbuvir (SOVALDI) nur ein Polymerase-(NS5B)-Inhibitor zur Behandlung der chronischen Hepatitis C im Handel. Vorteilhaft ist seine antivirale Aktivität gegenüber allen Genotypen des Hepatitis C-Virus (ZCT 2014; 35 (2): 14-15). Mit Dasabuvir (EXVIERA) wird diese Arzneimittelgruppe um einen zweiten Wirkstoff erweitert, der allerdings nur gegen den Genotyp 1 wirksam ist (vgl. Tabelle 1).1 Dasabuvir kann nicht zur Monotherapie eingesetzt werden, es wurde nur zusammen mit VIEKIRAX, einem Kombinationspräparat mit den Wirkstoffen Ombitasvir und Paritaprevir - unter Verwendung von Ritonavir zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften - geprüft und zugelassen.

 

Tabelle 1 (anklicken zum Vergrößern):

Virustatikakombinationen (PDF zum download)
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Antivirale Aktivität

 

Dasabuvir ist ein nicht-nukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen HCV-RNA-Polymerase und unterscheidet sich damit wesentlich von Sofosbuvir, das eine Nukleotid-Struktur besitzt. Dasabuvir wirkt gegen den HCV Genotyp 1 im Bereich niedriger nanomolarer Konzentrationen (1 nmol = ca. 0,5 µg/l), während Sofosbuvir gegen alle Genotypen des Hepatitis C-Virus aktiv ist.1

Strukturformel Dasabuvir (MM 493,6).

 

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Dasabuvir werden in der Tabelle 2 zusammengefasst. Da eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeit erhöht, soll das Arzneimittel zum Essen eingenommen werden.2

 

Tabelle 2: Pharmakokinetische Eigenschaften von Dasabuvir

 

 

Parameter

 

 

 

 

Dosis

 

250 mg

 

Cmax

 

0,67 mg/l

 

AUC0-12

 

3,2 mg/l x h

 

AUC Erhöhung durch fettreiche Mahlzeit*

 

+ 30%

 

Proteinbindung

 

>99,5%

 

Halbwertzeit

 

5,5 – 6,0 h

 

Elimination via Faeces

 

94%

 

Metabolismus

 

CYP2C8 (CYP3A)

 

* 600 kcal; Fettanteil: 20 – 30% der Kalorien

 

Dasabuvir wurde nach Einnahme mit einer mittleren tmax von etwa 4 bis 5 Stunden resorbiert. Ein steady state für Dasabuvir wird bei Anwendung zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir nach etwa 12 Anwendungstagen erreicht. Im steady state lagen die Spitzenkonzentrationen bei ca. 1 mg/l und der AUC-Wert bei 6,8 mg/l x h.1

 

Dasabuvir ist zu über 99,5 %, sein Hauptmetabolit M1 zu 94,5 % an humane Plasmaproteine gebunden. Im steady state beträgt das Verhältnis der M1-Exposition zur Dasabuvir-Exposition ungefähr 0,6. Unter Berücksichtigung der Proteinbindung und der Aktivität von M1 gegen HCV in vitro wird erwartet, dass sein Beitrag zur Wirksamkeit mit dem von Dasabuvir vergleichbar ist. Darüber hinaus ist M1 ein Substrat von Transportern der OATP-Familie und von OCT1, weshalb seine Konzentration in den Leberzellen höher und dadurch sein Beitrag zur Wirksamkeit größer sein könnte als der von Dasabuvir.1 Dasabuvir wird in erster Linie durch Cytochrom-P450-abhängige Monooxy-genasen (CYP) metabolisiert. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma festgestellt. Der Hauptmetabolit M1 wird über oxidative Metabolisierung, in erster Linie durch CYP2C8, gebildet.

 

Klinische Studien

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dasabuvir in Kombination mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (= VIEKIRAX) mit und ohne Ribavirin wurde in sechs randomisierten klinischen Studien der Phase III mit über 2300 Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C-Infektion vom Genotyp 1 untersucht.1 In allen sechs Studien betrug die Dosierung von Dasabuvir zweimal täglich 250 mg und die Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir-Dosierung einmal täglich 25mg/150mg/100mg. Unter dieser Vierfachtherapie wurden bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1b-Infektion ohne Leberzirrhose innerhalb von 12 Wochen SVR-Raten (sustained virological response) von 96 bis 100% erzielt. Liegt eine Infektion mit dem Genotyp 1a vor, war bei zusätzlicher Gabe von Ribavirin (REBETOL u.a.) die Erfolgsrate ähnlich hoch.2 Besteht darüber hinaus eine Zirrhose soll unter Einschluss von Ribavirin die Behandlungsdauer auf 24 Wochen verdoppelt werden.3 Die Ergebnisse der Studien werden ausführlich bei der Beschreibung von VIEKIRAX besprochen.

 

ZUSAMMENFASSUNG

 

Dasabuvir (EXVIERA) ist ein nicht-nukleosidischer Inhibitor der Polymerase von HCV. Seine Aktivität ist auf den Genotyp 1 beschränkt. Es wird in Kombination mit VIEKIRAX angewandt, das die gegen andere Proteine des HCV gerichteten Wirkstoffe Paritaprevir und Ombitasvir enthält.

 

1. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SPC EXVIERA, www.ema.europa.eu

 

2. KLIBANOV, O.M. et al. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir Tablets for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Ann Pharmacother. 2015 May;49(5):566-581

 

3. SARRAZIN, C. et al. Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C (Februar 2015) Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

http://www.dgvs.de

 

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