Daclatasvir – die erste Substanz einer neuen Wirkstoffgruppe gegen Hepatitis C Viren

Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 2015

Als Ergebnis eines screenings von mehr als 1 Million Substanzen wurde eine neue Klasse von Wirkstoffen entdeckt, die eine bemerkenswert hohe Aktivität gegen das Hepatitis C Virus (HCV) aufweisen. In Zellkultur-versuchen wurde beobachtet, dass die Ausgangssubstanz BMS-824 spontan dimerisierte, was zu der gezielten Synthese symmetrischer Moleküle Anlass gab. Während die ersten Stoffe in diesem Entwicklungsprogramm eine antivirale Aktivität im mikro- und nanomolaren Bereich zeigten, konnten bei den Weiterentwicklungen Aktivitäten sogar im pikomolaren Bereich festgestellt werden.1

 

Das seit einigen Monaten verfügbare Daclatasvir (DAKLINZA) stellt einen vorläufigen Abschluss dieser Entwicklung beim Hersteller Bristol-Myers Squibb dar. Es ist wohl einer der potentesten antiviralen Wirkstoffe, die bisher beschrieben wurden. Analoge Präparate befinden sich bei anderen Firmen in der klinischen Entwicklung. Insgesamt sind derzeit mehr als 50 verschiedene neue Wirkstoffe zur Behandlung der chronischen Hepatitis C in der klinischen Prüfung.1,2

Strukturformel Daclatasvir (= BMS-790052). Das symmetrische Molekül weist im Zentrum eine Biphenylstruktur auf (MM 738,9 Da)

 

Antivirale Aktivität

 

Daclatasvir ist ein Inhibitor des multifunktionalen viralen Proteins NS5A, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikationskomplexes ist. Es handelt sich um ein Phosphoprotein ohne enzymatische Aktivität. Daclatasvir hemmt durch Beeinflussung dieses Proteins sowohl die virale RNA-Replikation als auch den Zusammenbau neuer Viruspartikel (assembly). Die Hemmung erfolgt hochselektiv bereits in sehr niedrigen Konzentrationen. Trotz der hohen antiviralen Potenz ist die Resistenzbarriere niedrig, dies gilt insbesondere für den Genotyp 1a, den weltweit häufigsten Genotyp. In vitro ist die Aktivität gegen Viren vom Genotyp 1b etwa fünffach höher, als gegen die des 1a Genotyps. Auch bei der klinischen Prüfung des Virustatikums in Kombination mit Peginterferon (PEGASYS) und Ribavirin (COPEGUS) in Kombination wurde beim Genotyp 1a häufiger Resistenzentwicklung beobachtet als beim Typ 1b. Eine Monotherapie mit Daclatasvir ist nicht sinnvoll. Es eignet sich besonders als Kombinationspartner mit anderen Wirkstoffen mit direkter Aktivität gegen HCV, wie zum Beispiel dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (SOVALDI).3

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Daclatasvir wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, eine leichte Mahlzeit hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Bei einmal täglicher Einnahme von 60 mg wurde ein steady-state nach vier Tagen erreicht. In der Tabelle 2 wurden einige pharmakokinetische Daten zusammengefasst. Daclatasvir ist ein Substrat von Cytochrom 3A4 (CYP3A4) und besitzt eine schwache, induktive Wirkung auf dieses Enzym. Es hemmt die Transportproteine P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1 und BCRP.

 

Tabelle 2: Pharmakokinetische Daten von Daclatasvir

 

Parameter

 

Mittelwert

Cmax  (mg/L)

1,5

Cmin  (mg/L)

0,2

Tmax (h)

1 bis 2

AUC0-24 (mg/l x h)

14,1

Verteilungsvolumen (L)

47

Plasmaproteinbindung (%)

99

Metabolismus

CYP3A4

Renale Elimination (unverändert)

ca. 6%

t½ (h)

12 – 15

Clearance (L/h)

4,2

mod. nach DAKLINZA, Summary of Product Characteristics2

 

Therapeutische Wirksamkeit

 

Daclatasvir ist zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen in einer Dosierung von 60 mg einmal täglich zugelassen. Daclatasvir muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewandt werden. Die Dauer der Behandlung und auch die Kombinationspartner richten sich nach dem Genotyp des HCV und einer eventuell erfolgten Vorbehandlung. Darüber hinaus wird zum Beispiel bei einer Leberzirrhose länger behandelt; andererseits kann die Dauer reduziert werden, wenn positive Prognosefaktoren, wie ein IL28B-CC-Genotyp, vorliegen. Detaillierte Empfehlungen werden von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechsel-krankheiten (DGVS) publiziert und fortlaufend aktualisiert.4

 

Zunächst konnte gezeigt werden, dass durch Daclatasvir ein zusätzlicher therapeutischer Nutzen erzielt werden kann, wenn es als Ergänzung zu der früher üblichen Standardkombination von Peginterferon alpha-2a und Ribavirin gegeben wird. Diese beiden Therapeutika haben bekanntlich eine indirekte, im Detail nicht geklärte Wirkung auf die virale Vermehrung. Die Möglichkeiten von Daclatasvir werden jedoch erst deutlich, wenn es mit anderen direkt wirksamen Virustatika kombiniert wird.

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg einmal täglich) mit oder ohne Ribavirin bei der Behandlung einer chronischen Infektion mit HCV wurden in mehreren Studien untersucht. Ein dauerhaftes virologisches Ansprechen nach 12 Behandlungswochen (SVR12) wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1, von 96% der Patienten mit Genotyp 2 und von 89% der Patienten mit Genotyp 3 erreicht. Die Dreifach-Kombination aus Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin wird bei Patienten mit Infektionen durch den Genotyp-3 empfohlen, die zusätzlich eine kompensierte Zirrhose aufweisen oder vorbehandelt sind. Bei Patienten mit dem Genotyp 4 kann Daclatasvir auch mit dem früher üblichen Standardregime aus Ribavirin und Peginterferon kombiniert werden. Für Patienten, die mit den Genotypen 5 oder 6 infiziert sind, liegen keine Empfehlungen vor.2,5,6

 

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Toxizität

 

Weil Daclatasvir immer in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, lässt sich die Verträglichkeit aus den klinischen Studien nur mit Einschränkungen ableiten. Als häufigste Ereignisse, die während der Therapie beobachtet wurden, sind zum Beispiel Müdigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus zu nennen. Diese Symptome können jedoch auch krankheitsbedingt sein oder durch die anderen gleichzeitig verabreichten Substanzen verursacht werden. Eine Verschlechterung der Verträglichkeit des Peginterferon / Ribavirin-Regimes durch Daclatasvir ist aus Placebo-kontrollierten Studien nicht abzuleiten. Dies ist ein wesentlicher Unterschied zu den Proteaseinhibitoren Boceprevir (VICTRELIS) und Telaprevir (INCIVO).

 

Dalclatasvir ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Gabe von potenten CYP3A4- oder P-gp-Induktoren, wie zum Beispiel Rifampicin (EREMFAT), Carbamazepin (diverse Generika) oder Johanniskraut-Präparaten, da diese zu einer Reduktion der Plasmaspiegel und gegebenenfalls zu einer Einschränkung des Therapieerfolgs führen können.

 

Daclatasvir zeigte in der toxikologischen Prüfung ein teratogenes Potenzial. Bei Ratten betrafen die Fehlbildungen hauptsächlich Gehirn, Schädel, Augen, Ohren, Nase, Lippen, Gaumen oder Extremitäten. Das Arzneimittel darf daher nicht von Frauen im gebärfähigen Alter eingenommen werden, wenn keine empfängnisverhütenden Maßnahmen durchgeführt werden.

 

Therapiekosten

 

Der Apothekenverkaufspreis für eine Packung DAKLINZA mit 28 Tabletten beträgt 13.325,25 Euro. Wenn das Arzneimittel mit dem noch teureren SOVALDI (19.999,46 Euro) kombiniert wird, resultieren Tagestherapiekosten von fast 1.200 Euro oder 100.000 Euro für die Gesamtbehandlung über zwölf Wochen.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Daclatasvir (DAKLINZA) ist das erste Arzneimittel aus der Gruppe der NS5A-Inhibitoren, das zur Behandlung der chronischen Hepatitis C in Kombination mit anderen Arzneimitteln zugelassen ist. Als NS5A wird ein nichtstrukturelles Protein bezeichnet, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikations-komplexes ist. Trotz hoher antiviraler Aktivität von Daclatasvir ist die genetische Resistenzbarriere gering, es wird daher vorzugsweise mit dem Polymerase- (NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir (SOVALDI) kombiniert. Diese einmal täglich, oral einzunehmende Kombination führt vergleichsweise rasch zu einem dauerhaften virologischen Ansprechen. Die Verträglichkeit der Kombination ist gut. Angesichts der begrenzten Anzahl von Patienten, die bisher behandelt wurden, ist eine Aussage zu sehr selten auftretenden unerwünschten Wirkungen allerdings noch nicht möglich. Da die Substanz im Tierexperiment teratogen ist, muss eine Schwangerschaft während der Therapie sicher verhütet werden.

 

1. BELDA, O., TARGETT-ADAMS, P. Small molecule inhibitors of the hepatitis C virus-encoded NS5A protein. Virus Res 2012; 170:1-14

 

2. DAKLINZA, SPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels); www.ema.europa.eu

 

3. AGHEMO, A., DE FRANCESCO, R.Daclatasvir: a team player rather than a prima donna in the treatment of hepatitis C. Gut 2014 (ahead of print)

 

4. DGVS, Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C  http://www.dgvs.de/leitlinien/aktuelle-empfehlungen/

 

5. SULKOWSKI, M.S. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370:211-221

 

6. FEENEY, E.R. und CHUNG, R.T. Antiviral treatment of hepatitis C. Brit Med. J 2014; 349:g3308

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23. Juni 2017

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