Cidofovir - ein neues Virustatikum zur Behandlung der CMV-Retinitis

Originaltext aus ZCT 06-1997

Ergänzungen am Ende des Textes

Die Mehrzahl der heute verfügbaren Virustatika gehört zu den Nukleosid-Analoga (nicht phosphoriliert). Das neue Cidofovir (VISTIDE) ist dagegen ein Nukleotid-Analogon (ein Monophosphat), das in vitro und in vivo eine Aktivität gegen das humane Zytomegalievirus (CMV) aufweist. Da die Substanz bereits als Monophosphat vorliegt, entfällt jener Phosphorylierungsschritt, der zum Beispiel beim Ganciclovir (CYMEVEN) essentiell ist, um die biologisch aktive Verbindung zu erhalten. Cidofovir wird intrazellulär in das entsprechende Diphosphat umgewandelt, welches die viralen Polymerasen hemmt. Die Halbwertzeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden. Mehr als 80% des infundierten Cidofovirs werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.[1]

Im Vergleich zu anderen Virustatika besitzt Cidofovir nur eine geringe therapeutische Breite und kommt aufgrund der ausgeprägten Toxizität nur in seltenen Fällen als Therapeutikum in Betracht. Es ist prinzipiell wirksam bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis, doch sollte es nur angewandt werden, wenn andere Substanzen als ungeeignet erscheinen. Länger bekannte Alternativen bei dieser Indikation sind Ganciclovir und
Foscarnet (FOSCAVIR). Bekanntlich besitzen auch diese Medikamente erhebliche Nachteile, so daß die therapeutischen Optionen bei der CMV-Retinitis nach wie vor sehr unbefriedigend sind.[2]

Wegen der langen Verweildauer in den Zellen kann Cidofovir in relativ großen zeitlichen Abständen verabreicht werden - dies ist ein Vorteil gegenüber den anderen Präparaten. Während der 14-tägigen Initialphase wird das Medikament in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht zweimal im Abstand von einer Woche gegeben, anschließend erfolgt die Infusion alle 2 Wochen.[3] Die Therapie sollte von der oralen Verabreichung von insgesamt 4 g Probenecid (PROBENECID) und von einer adäquaten intravenösen Hydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet sein. Diese Maßnahmen haben sich als notwendig erwiesen, um die nephrotoxische Wirkung des Chemotherapeutikums zu reduzieren, trotzdem kann bei etwa jedem 2. Patienten eine Proteinurie auftreten. Bei 15% der Patienten kam es zum Anstieg des Kreatinins. Daneben muß bei der Anwendung mit hämatologischen Veränderungen gerechnet werden (Neutropenie bei ca. 20% der Patienten).

Da Probenecid die Zidovudin-Clearance reduziert, sollen Patienten, die mit
Zidovudin (RETROVIR) behandelt werden, während der Behandlung mit Cidofovir die Zidovudin-Dosis um 50% reduzieren.
Die Nephrotoxizität von Cidofovir ist dosislimitierend, entsprechend müssen während der Therapie - wie zuvor beschrieben - effektive Maßnahmen ergriffen werden, diese Toxizität zu reduzieren. Cidofovir induzierte im Tierexperiment maligne Tumore. In den präklinischen Studien wurden neben der kanzerogenen Wirkung auch mutagene und embryotoxische Wirkungen nachgewiesen, die im subtherapeutischen Dosisbereich auftraten. Cidofovir sollte als mögliches Karzinogen bei Menschen eingestuft werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, daß während und nach der Therapie mit dem Präparat eine wirksame Kontrazeption erfolgen muß.


Zusammenfassung

Cidofovir (VISTIDE) ist ein Nukleotid-Analogon, das bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis eingesetzt werden kann, wenn andere Substanzen als ungeeignet erscheinen. Die ausgeprägte Toxizität dieses Virustatikums verbietet eine breitere Anwendung.

1. Fachinfo VISTIDE, April 1997, Gilead Sci.
Ltd, UK


2. SPECTOR SA. Current therapeutic challenges in the treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997;14 Suppl 1:S32-5.

3. LALEZARI JP, STAGG RJ et al. Intravenous cidofovir for peripheral cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997;126:257-63.

Reviews:

PLOSKER GL, NOBLE S. Cidofovir: a review of its use in cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. Drugs. 1999 ;58:325-45.

 

BIRON KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases.
Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63

 

Ergänzungen (September 2007)


Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 6, 1997) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Cidofovir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:

1.
BIRON KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases.
    Antiviral Res. 2006 Sep;71(2-3):154-63. Epub 2006 May 23.

 

 

 

 

 

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