Ceftarolin-Fosamil: ein ß-Laktamantibiotikum mit Aktivität gegen MRSA

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 2012

 

Methicillin war als Therapeutikum nie bedeutsam – bereits rasch nach der Einführung des ß-Laktamase-festen Penicillins erwiesen sich die Erreger als zunehmend resistent. Die Substanz ist daher in der Folge als Referenz benutzt worden, um Staphylokokken zu charakterisieren, die gegen Methicillin und andere ß-Laktamantibiotika resistent sind (MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus). Ursächlich für die Multiresistenz gegen alle Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme ist in diesen Bakterien eine Änderung am Angriffspunkt der Antibiotika, den Penicillin-bindenden Proteinen. Resistente Erreger produzieren ein modifiziertes Penicillin-bindendes Protein, das PBP2a, mit dem die üblichen ß-Laktamantibiotika nicht interagieren. Erstmals steht nun mit Ceftarolin-Fosamil (ZINFORO) ein ß-Laktamantibiotikum zur Verfügung, das auch bei diesen Erregern therapeutisch einsetzbar ist.1,2

 

Das halbsynthetische Antibiotikum mit der Prüfbezeichnung TAK-599 ist das Resultat einer gezielten Suche nach einem Cephalosporin mit hoher Affinität für das PBP2a. Einige Vorläufersubstanzen waren bereits durch diese Eigenschaft charakterisiert, konnten aber nicht weiterentwickelt werden, da sie entweder nicht ausreichend wasserlöslich waren oder eine mangelnde physiko-chemische Stabilität in wässrigen Lösungen aufwiesen. Erst durch Modifizierung der Prüfsubstanz T-91825 mit einer Phosphonogruppe ließ sich ein Prodrug herstellen, das nach intravenöser Gabe durch Phosphatasen rasch zu dem Wirkstoff Ceftarolin umgewandelt wird.3

Strukturformel Ceftarolin-Fosamil. Nach intravenöser Gabe wird die Phosphonogruppe (Pfeil) rasch abgespalten und das antibakteriell wirksame Ceftarolin wird freigesetzt.

 

Antibakterielle Eigenschaften

 

Ceftarolin wirkt gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien. Gegen Staphylococcus aureus wurden MHK90-Werte von 0,5 mg/l ermittelt, wenn die Erreger Methicillin-empfindlich waren. Bei fast 4.000 Methicillin-resistenten Stämmen lagen die minimalen Hemmkonzentrationen zwischen 0,12 und 4,0 mg/l, mehr als 90% der Isolate wurden durch 2 mg/l gehemmt (MHK90). Für Penicillin-empfindliche Streptococcus pneumoniae-Stämme lag der MHK90-Wert bei 0,03 mg/l oder niedriger, bei Penicillin-resistenten Pneumokokken erbrachten die in vitro-Untersuchungen einen Wert von 0,25 mg/l.2,4,5

 

Auch bei gramnegativen Bakterien, wie Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oder Neisseria meningitidis besteht eine hohe Aktivität mit MHK90-Werten unter 0,5 mg/l. Ausreichende Aktivität besteht jedoch nicht gegen Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia oder Acinetobacter baumannii.4

 

Ceftarolin wird durch einige ß-Laktamasen, wie zum Beispiel die ESBL (extended spectrum ß-lactamases) und AmpC-Enzyme, aber auch durch die TEM- und SHV-Penicillinasen zerstört. Durch eine Kombination mit Clavulansäure konnte in vitro eine dadurch verursachte Resistenz aufgehoben werden.4 Da das Cephalosporin ß-Laktamasen von gramnegativen Erregern wie Serratia, Enterobacter, Proteus und anderen induzieren kann, ist eine Anwendung bei entsprechenden Infektionen nicht sinnvoll. Die ß-Laktamaselabilität ist sehr ungewöhnlich für ein Cephalosporin mit Oxyimino-Struktur.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Das Antibiotikum wird zweimal täglich in einer Dosierung von 600 mg intravenös über eine Stunde verabreicht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftarolin unter diesen Bedingungen wurden bei sechs gesunden Freiwilligen ermittelt und in der Tabelle zusammenfassend dargestellt.

 

 

Parameter

Mittelwert (± SD)

Cmax  (mg/l)

21,3 ± 4,1

AUC0-12 (mg/l x h)

56 ± 9

t½ (h)

2,6 ± 0,4

CLss (l/h)

9,6 ± 1,4

 

Ceftarolin wird nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden (<20%), das Verteilungsvolumen entspricht mit ca. 20 Litern etwa dem Extrazellulärraum. Das Cephalosporin wird überwiegend unverändert renal eliminiert, in geringem Ausmaß entsteht durch Hydrolyse des ß-Laktamringes ein antibakteriell nicht wirksamer Metabolit. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (ClCrea zwischen 30 und 50 ml/Min) wird empfohlen, eine reduzierte Dosis von zweimal täglich 400 mg zu infundieren. Dosierungsempfehlungen für Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz liegen derzeit noch nicht vor.

 

Klinische Studien

 

Ceftarolin-Fosamil wurde in mehreren klinischen Studien bei Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie untersucht. Bei fast 80% der Patienten mit Wundinfektionen, Abszessen oder anderen Weichgewebsinfektionen waren Staphylokokken die ursächlichen Erreger. Zum Vergleich wurden Patienten in den CANVAS-Studien mit Vancomycin (VANCOMYCIN u.a.) plus Aztreonam (in Deutschland nicht im Handel) behandelt. Die Heilungsrate lag in beiden Gruppen bei 92% der Patienten. Auch bei MRSA-bedingten Infektionen konnten keine Unterschiede im Therapieergebnis ermittelt werden. Ausgeschlossen waren bei diesen Studien Patienten mit Dekubitusulzera, schweren Verbrennungen, Bissverletzungen, bereits länger als einer Woche bestehenden diabetischen Fußulzera und anderen komplizierenden Faktoren.

 

In den beiden FOCUS-Studien wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceftarolin (2 x tgl. 600 mg i.v.) im Vergleich zu Ceftriaxon (ROCEPHIN u.a.) in einer Dosierung von einmal täglich 1,0 g i.v. untersucht.2,6 Nach dem Schweregrad der Pneumonie gehörten alle Patienten zu den Gruppen PORT III und IV. Patienten mit Verdacht oder Nachweis einer Infektion durch MRSA, atypischen oder nosokomial erworbenen Erregern waren in diesen klinischen Studien ausgeschlossen. Ein Erreger konnte bei 333 der 1240 Patienten isoliert werden (26,9%), dominierend war S. pneumoniae. Bei einer gemeinsamen Auswertung der beiden Doppelblindstudien lagen die Heilungsraten nach klinischen Kriterien bei 84,3% (Ceftarolin) und bei 77,7% (Ceftriaxon). Die Differenz wurde mit 6,7% berechnet, mit einem Konfidenzintervall von 1,6% bis 11,8% (CI 95%). Die beiden Studien unterschieden sich im Design nur geringfügig. Allerdings wurden in der FOCUS-1-Studie, in der auch Patienten aus Nordamerika behandelt wurden, bei Beginn der Therapie zusätzlich in beiden Gruppen zwei Dosen von 500 mg Clarithromycin (KLACID u.a.) oral verabreicht. Dies hatte aber offensichtlich keinen Einfluss auf das Studienergebnis.

 

 

Verträglichkeit

 

 

In den Zulassungsstudien wurden insgesamt 1305 Patienten mit der empfohlenen Dosierung von zweimal täglich 600 mg Ceftarolin behandelt. Zu den häufigsten unerwünschten Symptomen, die während der Behandlung auftraten, zählten Diarrhö, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz. Wesentliche Unterschiede bei den Nebenwirkungen wurden in den Pneumonie-Studien nicht beobachtet, Kopfschmerzen waren etwas häufiger bei Ceftarolin-Behandlung als in der Ceftriaxon-Gruppe (3,4% vs. 1,5%), ein entsprechendes Ergebnis zeigte sich bei Patienten mit Hautinfektionen jedoch nicht. In der Vancomycin / Aztreonam-Gruppe klagten die Patienten häufiger über Juckreiz als in der Ceftarolin-Gruppe (8,2 vs. 3,5%). Bei 3,0 bzw. 4,4% der Patienten wurde die Behandlung mit Ceftarolin vorzeitig wegen unerwünschter gastrointestinaler oder anderer Symptome abgebrochen. In den Vergleichsgruppen waren es 4,8 und 4,1%. Insgesamt ergab sich also eine sehr gute Verträglichkeit, wie es für fast alle ß-Laktamantibiotika zutrifft.

 

FOLGERUNG DER AUTOREN:

 

Ceftarolin-Fosamil (ZINFORO) ist ein neues ß-Laktamantibiotikum, welches erstmals auch das PBP2a inaktiviert und daher eine gute antibakterielle Aktivität gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) besitzt. Es wird intravenös in einer Dosierung von zweimal täglich 600 mg verabreicht. Die Ausscheidung erfolgt ganz überwiegend über die Niere mit einer Halbwertzeit von etwa zwei Stunden. Es ist zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen zugelassen, sowie zur Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie. In umfangreichen Zulassungsstudien erwies es sich als gleichwertig oder tendenziell besser wirksam als die Standardantibiotika. Der Vergleich erfolgte bei Pneumonien mit Ceftriaxon (ROCEPHIN u.a.) und bei Hautinfektionen mit der Kombination aus Vancomycin (VANCOMYCIN u.a.) plus Aztreonam (in Deutschland nicht im Handel). Die Verträglichkeit des neuen Antibiotikums war gut. Klinisch relevante Unterschiede zu der Vergleichsmedikation wurden nicht beobachtet.

 

1. Zinforo, Summary of Product Characteristics; www.ema.europa.eu/docs/

 

2. POON, H. et al.

Clin Ther 2012; 34: 743-765

 

3. ISHIKAWA, T.

Bioorg Medic Chem 2003; 11: 2427-2437

 

4. MUSHTAQ, S. et al.

J Antimicrob Chemother 2007; 60: 300-311

 

5. FARREL, D.J. et al.

Clin Inf Dis 2012; 55 (Suppl 3): S206-S214

 

6. FILE, T.M. et al.

Clin Inf Dis 2010; 51: 1395-1405

 

 

 

Informationen für Ärzte und Apotheker zur rationalen Infektionstherapie

Die Zeitschrift für Infektionstherapie (bis 2015: "Zeitschrift für Chemo-therapie") erscheint im Jahr 2017 im 38. Jahrgang. Herausgeber und Redaktion sind bemüht, Sie kontinu-ierlich und aktuell über wichtige Entwicklungen im Bereich der Infektionstherapie zu informieren.

 

Die vollständigen, aktuellen Ausgaben der Zeitschrift sind nur im Abonnement erhältlich.

 

Nach 24 Monaten stehen die Hefte als PDF-Dateien  frei zur Verfügung (Frühere Ausgaben und Register).

 

Wir bieten Ihnen auf diesem Wege ebenfalls alle Artikel der Rubrik "Neueinführungen" und einige andere regelmäßige Beiträge aus der ZCT an.

 

Letzte Aktualisierung dieser Seiten:
15. April 2017

Druckversion Druckversion | Sitemap
© Zeitschrift für Infektionstherapie