Bictegravir - die Gruppe der Integraseinhibitoren gewinnt weiter an Bedeutung

Unveränderter Text aus Heft 5, 2018

Die Integrase ist ein Schlüsselenzym im Replikationszyklus des HI-Virus. Sie wird vom HIV-pol-Gen kodiert, besteht aus 288 Aminosäuren und katalysiert den Einbau viraler DNA in die Wirts-DNA. Ihre Funktion kann in vier Schritte unterteilt werden - als Angriffspunkt von Arzneistoffen ist bisher nur einer dieser Schritte, der Strangtransfer, bedeutsam. Seit gut zehn Jahren steht mit Raltegravir (ISENTRESS) der erste Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) zur Verfügung, später kamen Elvitegravir (in: STRIBILD, GENVOYA) und Dolutegravir (in: TIVICAY, TRIUMEQ) hinzu. Die Strangtransfer-Inhibitoren haben als Kombinationspartner bei der antiretroviralen Therapie im vergangenen Jahrzehnt zunehmend an Bedeutung gewonnen. Mit Bictegravir steht seit kurzem ein weiterer Wirkstoff aus dieser Gruppe zur Verfügung, der strukturelle Ähnlichkeit mit Dolutegravir aufweist.

Strukturformel Bictegravir (GS-9883; MM 449,4 g/mol). Es besteht eine strukturelle Ähnlichkeit mit Dolutegravir.

 

Er ist in Form eines Kombinationspräparates zur einmal täglichen Einnahme zusammen mit den Nukleosid-Derivaten Emtricitabin (200 mg) und Tenofoviralafenamid (25 mg) unter dem Namen BIKTARVY im Handel, das pro Tablette 50 mg Bictegravir enthält. Es ist damit ähnlich zusammengesetzt wie GENVOYA, das allerdings neben den beiden Hemmstoffen der reversen Transkriptase und dem Integraseinhibitor Elvitegravir noch den CYP-Inhibitor Cobicistat zur „pharmakokinetischen Verstärkung“ benötigt. Es muss als Vorteil angesehen werden, dass die neueren Integraseinhibitoren Dolutegravir und Bictegravir ohne den Zusatz von Cobicistat auskommen.1,2

 

Eine Übersichtstabelle (PDF-Datei) mit den heute verfügbaren Kombinationspräparaten zur einmal täglichen Therapie finden Sie hier.

 

Antivirale Aktivität

 

Bictegravir zeigt in vitro bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen im piko- bis nanomolaren Bereich antivirale Aktivität. Die Wirkung gegen HIV-1-Isolate wurde an diversen Zelltypen untersucht. Die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) lagen bei < 0,05 bis 6,6 nM. Die Protein-adjustierte EC95 von Bictegravir lag bei 361 nM (0,16 mg/l) für das Wildtyp-HIV-1-Virus. Ähnlich wie bei Dolutegravir ist die genetische Barriere für eine Resistenzentwicklung hoch. HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurden in Zellkulturen selektiert (Aminosäure-Substitutionen M50I und R263K), die Empfindlichkeit wurde bis zum 2,9-fachen reduziert.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Das Kombinationspräparat wird einmal täglich nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen. Die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften können der Tabelle 1 entnommen werden. Eine Dosisanpassung des Kombinationspräparates bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) >30 ml/min ist nicht notwendig. Dies ist auch bei einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Die Anwendung bei Patienten mit stärker eingeschränkten Funktionen der Eliminationsorgane wird nicht empfohlen.

 

Tabelle 1

Pharmakokinetische Eigenschaften von Bictegravir

(aus: SmPC Biktarvy, EMA)2

 

 

Parameter

 

 

Cmax (mg/l)

 

6,1

Cmin (mg/l)

 

2,6

AUC (mg x h / l)

 

102

Tmax (h)

 

2 - 4

t½ (h)

 

17

Proteinbindung (%)

 

> 99

Metabolismus

CYP3A4

UGT1A1

Elimination

 

ca. 35% als Glukuronide im Urin,

ca. 60% unverändert mit den Fäzes

 

 

Klinische Studien

 

Das neue Kombinationspräparat wurde in mehreren umfangreichen Doppelblindstudien untersucht. Zunächst wurden mehr als 600 HIV-1-infizierte, nicht-vorbehandelte Patienten randomisiert, um entweder BIKTARVY oder die Kombination TRIUMEQ (Abacavir / Dolutegravir / Lamivudin) zu erhalten. In einer ähnlich angelegten Studie erhielten die Patienten entweder die neue Dreierkombination oder die analoge Kombination mit Dolutegravir anstelle von Bictegravir, die als Fixkombination nicht im Handel ist. Nach 48 Wochen war die Konzentration der viralen RNA bei 91% der Bictegravir-behandelten Patienten niedriger als 50 Kopien/ml, in den beiden Dolutegravir-Gruppen wurde ein Wert von 93% ermittelt.2,3,4

 

In zwei weiteren Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des Präparates bei HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit weniger als 50 RNA-Kopien/ml untersucht.5,6 Die Umstellung erfolgte entweder von einem Abacavir / Dolutegravir / Lamivudin-Regime oder von einer Proteaseinhibitor-basierten Therapie [Atazanavir (REYATAZ) oder Darunavir (PREZISTA)]. Die Patienten mussten auf ihrem Ausgangsregime für mindestens sechs Monate stabil supprimiert sein und durften keine vorherige Behandlung mit einem Integraseinhibitor erhalten haben. Die Patienten wurden entweder auf das Untersuchungspräparat umgestellt oder sie verblieben auf ihrem antiretroviralen Ausgangsregime. Nach 48 Wochen wurde der Therapieerfolg anhand der gemessenen Anzahl der viralen RNA-Kopien im Blut bestimmt. Die Konzentration lag unter 50 Kopien / ml Blut bei 89% (Proteaseinhibitor) und bei 95% (Dolutegravir) der Patienten, die mit ihrem Regime weiterbehandelt worden waren. In den beiden Gruppen, die das Bictegravir-basierte Regime erhalten hatten, war dies bei 92% bzw. 94% der Patienten der Fall.

 

Die Studien zeigen insgesamt, dass sowohl eine Therapie von nicht-vorbehandelten, als auch vorbehandelten, stabil supprimierten Patienten mit Bictegravir in Kombination mit zwei Hemmstoffen der reversen Transkriptase möglich und im Vergleich zu anderen nicht unterlegen ist. In aktuellen US-amerikanischen Empfehlungen werden zur initialen antiretroviralen Therapie entweder Dolutegravir- oder Bictegravir-haltige Kombinationen als primäre Wahl empfohlen.7

 

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

 

In klinischen Studien, in denen nicht-vorbehandelte Patienten das Bictegravir-basierte Regime über einen Zeitraum von 48 Wochen erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Diarrhö und Übelkeit.2,3,4 Betrachtet man die Ergebnisse einer einzelnen Studie wird deutlich, dass in beiden Gruppen von jeweils gut 300 Patienten (Bictegravir- bzw. Dolutegravir-basiert) diese Ereignisse in sehr ähnlicher Inzidenz registriert wurden (Kopfschmerzen: 13% vs. 12%), Diarrhö (12% vs. 12%) und Übelkeit (8% vs. 9%).3 Die gute Verträglichkeit dieser Arzneimittel wird auch durch die niedrigen Raten der Studienabbrüche dokumentiert.

 

Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A und UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir und Arzneimitteln, die eine potente CYP3A- und UGT1A1-Induktion bewirken, wie z. B. Rifampicin (EREMFAT u.a.) oder Johanniskraut-haltige Präparate, kann die Plasmakonzentration von Bictegravir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert. Bictegravir ist kein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-abhängigen Enzymen. Die Substanz ist jedoch auch ein Substrat der Transportproteine P-gp und BCRP; mögliche relevante Interaktionen aufgrund dieser Eigenschaften sind bisher nicht bekannt.2

 

BIKTARVY darf im Nüchternzustand nicht gleichzeitig mit magnesium-/aluminiumhaltigen Antazida oder eisenhaltigen Ergänzungsmitteln eingenommen werden. Dies gilt für alle Integraseinhibitoren, da sie aufgrund ihrer chemischen Struktur mit di- und trivalenten Kationen Chelatkomplexe bilden.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Bictegravir ist ein neu entwickelter Integraseinhibitor, der in fixer Kombination mit den Hemmstoffen der reversen Transkriptase Emtricitabin und Tenofoviralafenamid unter dem Handelsnamen BIKTARVY zur antiretroviralen Therapie im Handel ist. Das Arzneimittel wird einmal täglich oral eingenommen. Bictegravir hemmt die virale Vermehrung in Zellkulturen bereits in sehr niedrigen Konzentrationen. In mehreren Doppelblindstudien konnte die Nichtunterlegenheit der Dreifachkombination gegenüber anderen gängigen Kombinationen demonstriert werden. Die Verträglichkeit war gut, einige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Im Unterschied zu Elvitegravir (in: STRIBILD) ist eine Kombination mit einem CYP-Inhibitor nicht erforderlich. Daher sind relativ wenige Interaktionen zu beachten. Derzeit lässt sich noch nicht abschätzen, welchen Stellenwert dieser Integraseinhibitor im Vergleich zu dem bereits seit einigen Jahren etablierten Dolutegravir (in: TRIUMEQ u.a.) erhalten wird. In aktuellen US-amerikanischen Empfehlungen werden diese beiden Integraseinhibitoren als primäre Wahl zur initialen antiretroviralen Behandlung genannt.

 

Literatur

 

1. Markham A. Bictegravir: First Global Approval. Drugs. 2018 Apr;78(5):601-606

 

2. Biktarvy, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC), Gilead, 21. Juni 2018 (EMA Product Information)

 

3. Sax PE et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Nov 4;390:2073-2082

 

4. Gallant J et al. Bictegravir, emtricitabine and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet. 2017 Nov 4;390:2063-2072

 

5. Daar ES et al. Efficacy and safety of switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from boosted protease inhibitor-based regimens in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018 Jul;5(7):e347-e356

 

6. Molina JM et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from dolutegravir plus abacavir and lamivudine in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018 Jul;5(7):e357-e365

 

7. Saag MS et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2018 Jul 24;320(4):379-396

 

 

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