Bedaquilin – eine neue Therapieoption bei der Tuberkulose mit multiresistenten Erregern

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 2014

Angesichts der weltweit besorgniserregenden Ausbreitung von Mycobacterium tuberculosis mit Mehrfachresistenz sind neue Wirkstoffe zur Behandlung der Tuberkulose dringend erforderlich. Als „multidrug-resistant“ (MDR) werden die Erreger bezeichnet, wenn sie mindestens gegen Isoniazid (ISOZID u.a.) und Rifampicin (EREMFAT u.a.) resistent sind. Seit etwa 40 Jahren ist kein Arzneimittel mit neuartigem Wirkungsmechanismus zur Behandlung der Tuberkulose zugelassen worden. Mit Bedaquilin (SIRTURO) steht nun eine innovative Substanz zur Verfügung.1,2

 

 

 

Strukturformel Bedaquilin (MW 555,5 Da).

Es handelt sich um ein Diarylchinolinderivat. Ein wirksamer Metabolit (M2) entsteht durch Abspaltung einer Methylgruppe von der Dimethylaminogruppe.

 

 

Antimykobakterielle Aktivität

 

Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von den klassischen Antituberkulotika, wie Isoniazid, Ethambutol (MYAMBUTOL u.a.), Pyrazinamid (PYRAFAT u.a.) oder Rifampicin, die die Zellwandsynthese, Proteinsynthese oder RNA-Synthese inhibieren. Bedaquilin hemmt spezifisch die bakterielle Adenosintriphosphat-Synthase (s. Abb.: Angriffspunkte der Antituberkulotika, Vergrößerung durch Anklicken) .

 

Angriffspunkte der Antituberkulotika (PDF zum download)
Antituberkulotika Abb.pdf
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Da dieses Enzym für die Energiegewinnung der Tuberkuloseerreger essentiell ist, resultieren bakterizide Effekte sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht-proliferierenden Erregern. Das Enzym setzt sich aus mehreren Untereinheiten zusammen; Bedaquilin blockiert die zentral gelegene c-Untereinheit. In diesem Bereich kann es zu Punktmutationen kommen, die mit einer Resistenz der Bakterien verbunden sind (z. B. Austausch von Prolin und Alanin, A63P). Empfindliche Stämme von M. tuberculosis werden bereits durch Konzentrationen von 0,002 bis 0,12 mg/l gehemmt. Bei 41 bzw. 44 untersuchten Stämmen wurde ein MHK90-Wert von 0,06 mg/l ermittelt. Dabei zeigte sich kein Unterschied, ob diese Erreger gegenüber den anderen Wirkstoffen empfindlich oder resistent waren.2,3

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

 

Nach oraler Gabe wird Bedaquilin gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit ist nach Gabe mit Nahrung im Vergleich zur Nüchterneinnahme etwa verdoppelt. Spitzenkonzen-trationen im Plasma werden nach etwa vier Stunden erreicht. Einige pharmakokinetische Daten sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Für Bedaquilin wurde ein Verteilungsvolumen von 164 L errechnet. Die Plasma-proteinbindung liegt bei >99,9%, der Metabolit M2 wird ebenfalls in hohem Ausmaß an Proteine gebunden (>99,8%). Die Freisetzung aus den Geweben erfolgt nur langsam. Die terminale Halbwertzeit wird mit ca. sieben Monaten (7,2 ± 4,4 Monate) angegeben.4,5

 

Bedaquilin wird über CYP3A4 zu einem Metaboliten umgewandelt, der eine vier- bis sechsfach niedrigere Potenz als die Ausgangssubstanz hat. Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz ist zu vernachlässigen (< 0,001%).

 

Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten von Bedaquilin

 

Parameter

 

Mittelwert ± SD

 

Nach 1 Woche

(400 mg / Tag)*

 

Cmax

5,5 ± 3,0 mg/l

Cmin

1,4 ± 0,4 mg/l

AUC24h

64,8 ± 20,7 mg/l x h

Nach 2 Wochen

(400 mg / Tag)**

 

Cmax

2,8 ± 1,2 mg/l

Cmin

0,7 ± 0,3 mg/l

AUC24h

33,0 ± 12,7 mg/l x h

Nach 24 Wochen

(3 x 200 mg/Woche)**

 

Cmax

1,3 ± 0,4 mg/l

Cmin

0,4 ± 0,2 mg/l

AUC48h

28,0 ± 9,4 mg/l x h

 

* Monotherapie bei Patienten mit empfindlichen Erregern

** Zusammen mit anderen Antituberkulotika bei Patienten mit MDR-Tb. Die AUC-Werte wurden über einen Zeitraum von 24 oder 48 Stunden ermittelt.

mod. nach Chahine et al., 2014 [2]; Diacon et al., 2014 [6]; van Heeswijk et al., 2014 [5]

 

Therapeutische Wirksamkeit

 

Bedaquilin wird bei erwachsenen Patienten als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose angewendet. Das Arzneimittel wird in den ersten beiden Wochen der Therapie in einer Dosierung von 400 mg täglich eingenommen. Anschließend beträgt die Dosierung 200 mg (2 Tabletten zu 100 mg) dreimal pro Woche.4

 

Die bisher größte randomisierte Studie in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bedaquilin geprüft wurde, umfasste insgesamt 160 Patienten mit MDR-Tuberkulose.6 Die Patienten stammten aus Brasilien, Peru, Indien, Russland und anderen Ländern, in denen diese Form der Tuberkulose relativ häufig vorkommt. Alle Patienten bekamen die Standardtherapie, die in solchen Fällen vorgesehen ist. Meist handelte es sich um eine Fünffachkombination aus Pyrazinamid, Ethionamid, Ofloxacin, Kanamycin und Cycloserin. Mit Ausnahme von Pyrazinamid und Ofloxacin sind all diese Arzneimittel in Deutschland zur systemischen Therapie nicht im Handel. Schließlich konnten jeweils 66 Patienten ausgewertet werden, die zusätzlich entweder Bedaquilin oder Plazebo eingenommen hatten. Bei der Auswertung nach 24 Wochen zeigte sich eine raschere Konversion der Sputumkultur bei den Patienten, die Bedaquilin erhalten hatten (79% vs. 58%). Die Zeitdauer bis zur Konversion war deutlich verkürzt (83 Tage vs. 125 Tage) und auch bei einer späteren Kontrolle nach 120 Wochen – also etwa zwei Jahre nach Absetzen des Antituberkulotikums – waren in der Bedaquilin-Gruppe signifikant mehr Patienten nach WHO-Kriterien geheilt als in der Plazebogruppe (58% vs. 32%).

 

Zehn von 79 Patienten (13%) mit Bedaquilin-Therapie verstarben im Vergleich zu zwei von 81 in der Plazebogruppe (2%). Die Todesfälle traten ganz überwiegend erst nach Abschluss der Behandlung auf. Das beobachtete Ungleichgewicht der Todesfälle zwischen den Behandlungsgruppen ist wahrscheinlich nicht durch den neuen Wirkstoff verursacht, sondern eher zufällig aufgetreten. Die Rate von 2% Todesfällen in der Plazebogruppe ist ungewöhnlich niedrig und liegt deutlich unter den Resultaten früherer Untersuchungen bei Patienten mit pulmonaler multiresistenter Tuberkulose. In einer Metaanalyse mit mehr als 9.000 Patienten betrug sie bei 15% während der Behandlung.7 Bei den Bedaquilin-behandelten Patienten traten fünf Tuberkulose-assoziierte Todesfälle auf bei Patienten ohne Sputumkonversion. Die Todesursachen bei den verbliebenen Patienten dieser Gruppe waren Alkoholintoxikation, Leberzirrhose, Peritonitis, ein zerebrovaskuläres Ereignis und ein Kraftfahrzeugunfall. Während der Studie gab es bei keinem der verstorbenen Patienten einen Hinweis auf eine zugrundeliegende signifikante QT-Verlängerung oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.

 

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

 

Die Anzahl der bisher in klinischen Studien behandelten Patienten ist begrenzt. Über selten auftretende unerwünschte Wirkungen lassen sich daher keine Aussagen machen. Übelkeit und Erbrechen traten sowohl bei Behandlung mit Bedaquilin als auch nach Gabe von Plazebo jeweils zusammen mit fünf anderen Wirkstoffen am häufigsten auf. Ein Anstieg der Leberfunktionswerte war tendenziell häufiger in der Verumgruppe. Ein signifikanter Unterschied bestand nicht. Bedaquilin verlängert das QTc-Intervall. In der oben zitierten Studie wurden Verlängerungen der QTcF-Strecke im Vergleich zum Ausgangswert um 15,4 ms bei den mit Bedaquilin behandelten Patienten und um 3,3 ms unter Plazebo beobachtet.5 Vor Behandlungsbeginn mit Bedaquilin und danach mindestens einmal monatlich sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) gemacht werden. Serum-Kalium-, -Calcium- und –Magnesiumwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt und bei Abweichungen von den Normwerten korrigiert werden.

 

Da Bedaquilin über die Cytochrom P450-abhängige Monooxygenase CYP3A4 metabolisiert wird, sollte das Arzneimittel nicht mit Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibitoren dieses Enzyms (z. B. Azol-Antimykotika) kombiniert werden. Bedaquilin oder sein Hauptmetabolit sind keine Substrate oder Inhibitoren des Effluxproteins P-GP.

 

ZUSAMMENFASSUNG:

 

Bedaquilin (SIRTURO) ist ein neues Antituberkulotikum, das in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose zugelassen ist. Es wirkt in niedrigen Konzentrationen bakterizid durch Hemmung der ATP-Synthase der Mykobakterien. Es wird 24 Wochen lang oral dreimal pro Woche verabreicht, wobei in den ersten zwei Wochen höhere Dosierungen notwendig sind. Der Arzneistoff wird über CYP3A4 metabolisiert. In Plazebo-kontrollierten Studien beschleunigt Bedaquilin als Teil einer Kombinations-therapie die Sputumkonversion. Bei insgesamt guter Verträglichkeit kommt es gelegentlich zu einem Anstieg der Transaminasen. Bedaquilin verursacht eine Verlängerung der QT-Strecke. Eine Kontrolle der Leberfunktion und des EKG sind daher während der Therapie angezeigt. Insgesamt ist es sehr begrüßenswert, dass erstmals nach langer Zeit wieder eine neue Option zur Behandlung der Tuberkulose zur Verfügung steht.

 

 

  1. ANDRIES, K et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 2005; 307:223-227
     
  2. CHAHINE, E.B. et al. Bedaquiline: a novel diarylquinoline for multidrug-resistant tuberculosis. Ann Pharmacother 2014; 48:107-115
     
  3. WORLEY, M. V., ESTRADA, S.J. Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Pharmacother 2014; 34:1187-1197
     
  4. JANSSEN-CILAG Fachinfo SIRTURO März 2014 (www.fachinfo.de); Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (EMA)
     
  5. VAN HEESWIJK, R.P.G et al. Bedaquiline: a review of human pharmacokinetics and drug-drug interactions. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2310-2318
     
  6. DIACON, A.H. et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371: 723-732
     
  7. AHUJA, S.D. et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Med. 2012; 9:e1001300

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