Amphotericin B Lipidkomplex

(Unveränderter Text aus Heft 6, 2005)


Amphotericin B ist ein Polyenantimykotikum, das von Streptomyces nodosum produziert wird und bereits 1948 erstmals beschrieben wurde. Trotz Jahrzehnte langen Gebrauchs ist die Resistenzlage auch heute noch günstig. Amphotericin B - haltige Arzneimittel werden daher nach wie vor zur Therapie lebensbedrohlicher, systemischer Pilzinfektionen eingesetzt. Problematisch ist das ausgeprägte nephrotoxische Potenzial der Substanz. Durch die Entwicklung von speziellen Lipidformulierungen gelingt es, die nephrotoxischen Effekte zu verringern.1

 

 

Strukturformel Amphotericin B

Konventionelles Amphotericin B (AMPHOTERICIN B) enthält den Hilfsstoff Natriumdesoxycholat, der als Tensid wirkt. Im AMBISOME liegt der Wirkstoff in unilamellaren Liposomen verpackt vor (Liposomales Amphotericin B). Die nephrotoxischen Effekte sind deutlich geringer, das höhere Preisniveau hat allerdings eine weite Verbreitung von AMBISOME verhindert. Mit ABELCET steht in Deutschland seit kurzem eine weitere Lipidformulierung zur intravenösen Therapie zur Verfügung. Das Präparat enthält Amphotericin B in einem Komplex mit zwei Phospholipiden, die sich in einer bandartigen Struktur mit dem Wirkstoff verbinden. Das Präparat wurde in den 1990er Jahren entwickelt und ist in den USA bereits seit mehreren Jahren auf dem Markt.2,3 Die nordamerikanischen Erfahrungen mit diesem Medikament im Zeitraum 1996 bis 2000 wurden im Rahmen eines Projektes systematisch erfasst (CLEAR = collaborative exchange of antifungal research). Eine umfangreiche Auswertung dieser retrospektiven Daten von 3514 Patienten wurde unlängst in einem Sonderheft der Zeitschrift Clinical Infectious Diseases [2005; 40: (Suppl 6)] in mehreren Beiträgen publiziert.


Antimykotische Wirkung

 

Die Wirkung von Amphotericin B beruht wahrscheinlich auf einer Bindung an Ergosterol in der Pilzzellmembran, als Folge davon treten Zellbestandteile aus der Pilzzelle aus, bis schließlich der Zelltod eintritt. In vitro ist Amphotericin B gegen viele pathogene Pilze wirksam, einschließlich Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp., Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis und Histoplasma capsulatum. Die meisten Stämme werden durch Konzentrationen von 0,03 –1 mg/l gehemmt.

 

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die verschiedenen Amphotericin B-Zubereitungen unterscheiden sich in ihrem pharmakokinetischen Verhalten. Die Lipidkomplex-Formulierung wird rasch vom retikuloendothelialen System aufgenommen, was zu relativ geringen Konzentrationen im Plasma und im Nierengewebe führt und zu deutlich höheren Konzentrationen in anderen Geweben, wie Leber oder Lunge. Bei einem Patienten, der mit ABELCET behandelt worden war, lagen die Gewebekonzentrationen postmortal in der Lunge etwa 30 mal höher als in der Niere. Es läßt sich ein Verteilungsvolumen von mehr als 40 l/kg errechnen, das um ein Vielfaches höher ist, als das Verteilungsvolumen nach Gabe der konventionellen Zubereitung. Aufgrund der ungewöhnlichen physiko-chemischen Eigenschaften des Polyens und den damit verbundenen Unsicherheiten bei der Interpretation von mikrobiologischen und pharmakokinetischen Basisdaten kommt gerade bei diesem Antimykotikum den Ergebnissen aus klinischen Studien eine besonders hohe Bedeutung zu.

Klinische Studien, Indikationen

 

In einer offenen Studie an mehr als 500 Patienten mit systemischen Mykosen, bei denen konventionelles Amphotericin B nicht wirksam oder schlecht verträglich war, wurde ABELCET in den 1990er Jahren erstmals bei einer größeren Gruppe von Patienten untersucht.4 Die klinische Wirksamkeit entsprach den Erwartungen, die nephrotoxischen Reaktionen waren im Vergleich mit den Daten aus anderen Studien, in denen konventionelles Amphotericin B angewandt wurde, relativ gering. In einer randomisierten Vergleichsstudie erwies sich Amphotericin B in beiden Zubereitungsformen als etwa gleich wirksam. Unter den Bedingungen dieser Studie wurden 71% (konventionelle Form) bzw. 80% (Lipidkomplex-Form) der Patienten mit Candidämie bzw. systemischer Candida-Infektion erfolgreich behandelt.5 In einer Doppelblindstudie mit etwa 80 Patienten pro Gruppe wurde ABELCET im direkten Vergleich zu AMBISOME bei neutropenischen Patienten mit Fieber empirisch angewandt. Dabei zeigte sich an diesem relativ kleinen Kollektiv kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Präparaten hinsichtlich der Ansprechrate.6
Aufgrund der vorliegenden klinischen Studien ist ABELCET angezeigt zur Behandlung invasiver Mykosen, hervorgerufen durch Candida- oder Aspergillus-Spezies bei Patienten, die auf eine Therapie mit konventionellem Amphotericin B nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, oder bei denen eine Therapie mit konventionellem Amphotericin B kontraindiziert ist. Bei invasiven Mykosen wird im Allgemeinen eine Behandlung mit 5 mg/kg KG pro Tag empfohlen. Bei der Erstbehandlung mit ABELCET sollte unmittelbar vor der ersten Infusion eine Testdosis verabreicht werden.

 

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

 

In einer prospektiven Vergleichsstudie war die Lipidkomplexformulierung weniger nephrotoxisch als das konventionelle Amphotericin B. Deutlich häufiger trat nach konventionellem Amphotericin B eine Verdoppelung des Kreatininwertes während der Behandlung auf (49% vs. 28%). Diese Ergebnisse werden durch die Auswertung der CLEAR-Daten bestätigt.5,7 Neben dem Vergleich dieser beiden Zubereitungen, ist ein Vergleich mit dem liposomalen Präparat von Interesse. Die einzige Doppelblindstudie, die einen direkten Vergleich gestattet, wurde bereits vor fünf Jahren publiziert.6 Bei gleicher Dosierung kam es nur bei 14,8% der Patienten, die liposomales Amphotericin B erhielten

zu einer Verdoppelung des Serumkreatinins, jedoch bei 42,3% der Patienten, die mit dem Lipidkomplex behandelt wurden. Deutliche Verträglichkeitsunterschiede gab es auch hinsichtlich der akuten Symptomatik, wie zum Beispiel Schüttelfrost und Fieber, im Zusammenhang mit der Infusion (23,5% vs. 79,5%).
Bei allen Amphotericin B-Zubereitungen kann es bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen, wie z.B. Aminoglykosiden, zu einer Verstärkung der nephrotoxischen Reaktionen kommen.

ZUSAMMENFASSUNG

 

Amphotericin B wird in einer weiteren Zubereitungsform als Lipidkomplex unter dem Handelsnamen ABELCET zur intravenösen Therapie angeboten. Im Vergleich zu konventionellen Amphotericin B - Zubereitungen mit Desoxycholat (AMPHOTERICIN B) besitzt das Lipidkomplex-Präparat ein geringeres nephrotoxisches Potenzial; bei einem direkten Vergleich mit der liposomalen Zubereitung (AMBISOME) verursachte es allerdings häufiger nephrotoxische Reaktionen als das Vergleichspräparat. Aufgrund der derzeit vorliegenden klinischen Studien ist ABELCET als eine mögliche Alternative zu Desoxycholat-haltigen Amphotericin B- Zubereitungen anzusehen, zum Beispiel bei Verträglichkeitsproblemen.

1. DUPONT, B. Overview of the lipid formulations of amphotericin B.
    J Antimicrob Chemother 2002; 49 (Suppl S1): 31-36


2. Fachinfo ABELCET, Zeneus Pharma GmbH, München, Sep. 05

3. PAPPAS, P.G.  Amphotericin B lipid complex in the treatment of invasive fungal infections: results of the
    Collaborative Exchange of Antifungal Research (CLEAR), an industry-supported patient registry.
    Clin Infcet Dis 2005; 40 (Suppl 6): 379–383

4. WALSH T. J. et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and
    efficacy in 556 cases. Clin Inf Dis 1998; 26:1383-1396

5. WINGARD, J. R. et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal
    amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia.
    LAmph/ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis 2000; 31:1155-1163

6. ANAISSIE E.J. et al. 35th ICAAC, 1995 (Abstr. LM21)

7. ALEXANDER, B. D. und EWINGARD, J.R. Study of renal safety in amphotericin B lipid complex-treated
    patients. Clin Infect Dis 2005; 40 (Suppl 6): 414-421

 

 

 

 

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